医学免疫学：第14章 固有免疫应答

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1、固有免疫应答固有免疫应答INNATE IMMUNE RESPONSE内容内容固有免疫系统固有免疫系统固有免疫应答固有免疫应答第一节第一节 固有免疫系统固有免疫系统生物在长期进化过程中逐渐形成，是机体抵御病生物在长期进化过程中逐渐形成，是机体抵御病原体侵袭的原体侵袭的第一道第一道防线。防线。固有免疫系统在个体出生时即具备，发挥非特异固有免疫系统在个体出生时即具备，发挥非特异性免疫应答：性免疫应答：迅速清除病原体、清除体内损伤衰老迅速清除病原体、清除体内损伤衰老或畸变的细胞、参与适应性免疫应答或畸变的细胞、参与适应性免疫应答。组织屏障组织屏障固有免疫细胞固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫分子一、组织

2、屏障一、组织屏障（一）皮肤黏膜屏障（一）皮肤黏膜屏障物理屏障物理屏障皮肤黏膜的物理屏障皮肤黏膜的物理屏障上皮细胞纤毛的摆动及分泌液的冲洗作用上皮细胞纤毛的摆动及分泌液的冲洗作用化学屏障化学屏障皮肤黏膜分泌的抗菌抑菌物质皮肤黏膜分泌的抗菌抑菌物质皮脂腺汗腺分泌物、各种体液皮脂腺汗腺分泌物、各种体液微生物屏障微生物屏障皮肤黏膜表面的正常菌群皮肤黏膜表面的正常菌群大量使用抗生素会大量使用抗生素会“杀敌一千自损八百杀敌一千自损八百”一、组织屏障一、组织屏障（二）体内屏障（二）体内屏障血血-脑屏障脑屏障阻挡病原体进入脑组织阻挡病原体进入脑组织血血-胎屏障胎屏障不防止母胎之间的物质交换不防止母胎之间的物质

3、交换防止胎儿被感染防止胎儿被感染二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞吞噬细胞吞噬细胞NK细胞细胞树突状细胞树突状细胞NKT细胞细胞T细胞细胞B1细胞（细胞（CD5+）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞有限多样性抗原识别受体有限多样性抗原识别受体模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）病原体相关的分病原体相关的分子模式（子模式（PAMP）LPS双链双链RNA非甲基化非甲基化CpG甘露糖残基甘露糖残基磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸HMGB1热休克蛋白热休克蛋白机体损伤产物机体损伤产物损伤相关的分子损伤相关的分子模式（模式（DMAP）外部危险信号外部危险信号内部危险信号内部危险

4、信号7单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞 巨噬细胞（巨噬细胞（MM）中性粒细胞中性粒细胞 肥大细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞Celllular and Molecular Immunology,7th Edition（一）（一）PRR与与PAMP 识别外源性危险信号和内源性危险信号识别外源性危险信号和内源性危险信号外源性危险信号外源性危险信号病原体相关分子模式病原体相关分子模式PAMP内源性危险信号内源性危险信号损伤相关分子模式损伤相关分子模式DAMP 识别分子识别分子模式识别受体模式识别受体PRR分泌型分泌型膜型膜型模式识别受体（模式识别受体（PRR）病原相关

5、分子模式（病原相关分子模式（PAMP）固有免疫的识别受体固有免疫的识别受体 MR、SR、TLR等，胚系基因编等，胚系基因编码码,较少多样性，识别病原体或宿主损伤细胞表面的共有特较少多样性，识别病原体或宿主损伤细胞表面的共有特定分子结构（定分子结构（PAMP）。）。PRR的配体的配体,广泛分布于病原微生物，是病原体或宿主凋亡广泛分布于病原微生物，是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子结构，如细胞共有的保守的分子结构，如LPS、甘露糖残基、双链、甘露糖残基、双链RNA、磷脂酰丝氨酸等，、磷脂酰丝氨酸等，不存在于正常宿主细胞表面，固不存在于正常宿主细胞表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己。有免疫细胞

6、籍此区别自身与异己。损伤相关分子模式（损伤相关分子模式（DAMP）组织细胞受到损伤、缺氧、应激等刺激后释放到胞外的一类组织细胞受到损伤、缺氧、应激等刺激后释放到胞外的一类物质。物质。PRR膜型膜型分泌型分泌型Toll样受体样受体甘露糖受体（甘露糖受体（MR）清道夫受体（清道夫受体（SR）甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素C-反应蛋白反应蛋白脂多糖结合蛋白脂多糖结合蛋白肽聚糖肽聚糖磷壁酸磷壁酸LPS双链双链RNA非甲基化非甲基化CpG甘露糖残基甘露糖残基磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸HMGB1热休克蛋白热休克蛋白尿酸结晶尿酸结晶机体损伤产物机体损伤产物PAMPDAMP1.Toll样受体（样受体（Toll

7、-like receptor,TLR）膜外区与果蝇膜外区与果蝇Toll蛋白同源，故名蛋白同源，故名目前人目前人11种，小鼠种，小鼠13种。种。细胞膜表面表达，细胞内内含体内表达细胞膜表面表达，细胞内内含体内表达巨噬细胞表面高表达巨噬细胞表面高表达TLR-2（配体（配体:肽聚糖、磷壁酸）肽聚糖、磷壁酸）和和TLR-4（内毒素）（内毒素）功能：功能：促进吞噬促进吞噬诱发炎性反应诱发炎性反应启动启动T细胞应答细胞应答 2011年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖Bruce A.BeutlerRalph M.SteinmanJules A.HoffmannTOLL样受体（样受体（TOLL-LI

8、KE RECEPTOR,TLR）2.RIG-I样受体样受体（RIG-I-like receptor,RLR）主要识别胞内的病毒主要识别胞内的病毒dsRNA，诱导抗病毒反应，诱导抗病毒反应成员：成员：RIG-I,retinoic acid-inducible gene IMDA5,melanoma differentiation-associated gene 5LGP2,laboratory of genetics and physiology 23.NOD样受体样受体（NOD-like receptor,NLR）主要识别胞内的病原体主要识别胞内的病原体PAMP和和DAMP，产生炎性反，产生炎

9、性反应应人类中发现人类中发现23种，小鼠中发现种，小鼠中发现34种种（二）吞噬细胞（二）吞噬细胞（PHAGOCYTE）吞噬细胞吞噬细胞是固有免疫的主要效应细胞是固有免疫的主要效应细胞单核巨噬细胞（单核巨噬细胞（monocyte-macrophage）中性粒细胞（中性粒细胞（neutrophils）单核细胞（血液）单核细胞（血液）巨噬细胞（组织）巨噬细胞（组织）定居的巨噬细胞定居的巨噬细胞游走巨噬细胞游走巨噬细胞种类种类 1.1.单核巨噬细胞单核巨噬细胞(1)单核巨噬细胞的发育单核巨噬细胞的发育骨髓骨髓 Stem cell 增殖增殖 吞噬吞噬 粘附粘附 骨髓骨髓 Pre-monocyte +-+

10、外周血外周血 Monocyte +组织组织 Macrophage -+单核细胞与巨噬细胞的区别单核细胞与巨噬细胞的区别分布：单核细胞在外周血中，巨噬细胞分布在各种分布：单核细胞在外周血中，巨噬细胞分布在各种组织组织细胞大小：巨噬细胞体积为单核细胞的细胞大小：巨噬细胞体积为单核细胞的5-105-10倍。倍。功能：巨噬细胞胞内细胞器数量增加，吞噬能力增功能：巨噬细胞胞内细胞器数量增加，吞噬能力增强强模式识别受体模式识别受体PRRs：识别病原体相关的分子模式识别病原体相关的分子模式PAMP甘露糖受体甘露糖受体(MR)，清道夫受体，清道夫受体(SR)，Toll样蛋白受体样蛋白受体(TLRs)和磷脂酰丝

11、氨酸受体和磷脂酰丝氨酸受体(PSRs)调理性受体调理性受体 增强细胞的吞噬能力增强细胞的吞噬能力Fc受体受体(FcRI-CD64，FcRII-CD32，FcRIII-CD16)补体受体补体受体其他分子其他分子粘附分子、细胞因子受体粘附分子、细胞因子受体MHC-I类，类，MHC-II类分子类分子(2)单核巨噬细胞的特征性表面标志单核巨噬细胞的特征性表面标志(3)巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能 杀伤清除病原体杀伤清除病原体 加工提呈抗原，启动适应性免疫应答加工提呈抗原，启动适应性免疫应答 杀伤胞内寄生菌及肿瘤细胞杀伤胞内寄生菌及肿瘤细胞 促进炎症反应促进炎症反应 免疫调节作用免疫调节作用

12、 分泌酶参与组织修复分泌酶参与组织修复吞噬细胞对病原体应答包括：吞噬细胞对病原体应答包括：识别、吞噬和消化识别、吞噬和消化三三个阶段个阶段通过通过表面模式识别受体表面模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）和）和调理性受体调理性受体识别并摄取病原体识别并摄取病原体在吞噬溶酶体（在吞噬溶酶体（phagolososome）内消化降解）内消化降解大部分产物通过胞吐（大部分产物通过胞吐（exocytosis）排出胞外，其余加工）排出胞外，其余加工处理为免疫原性肽段，与处理为免疫原性肽段，与MHC分子结合展示到膜表面分子结合展示到膜表面细菌细菌黄素蛋白黄素蛋白

13、NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2细胞色素细胞色素b558 氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统呼吸爆发：呼吸爆发：吞噬细胞在吞噬异物吞噬细胞在吞噬异物后出现有氧代谢活跃、氧耗激增后出现有氧代谢活跃、氧耗激增的现象。的现象。呼吸爆发过程中产生大量过氧化呼吸爆发过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。主要武器。ROI(reactive oxygen intermediates)系统：超氧阴离子系统：超氧阴离子（O2-）,游离羟基（游离羟基（OH-）,过氧化过氧化氢（氢（H2O2）和单态氧（

14、）和单态氧（1O2）。）。RNI(reactive nitrogen intermediates)系统：胍氨酸和一系统：胍氨酸和一氧化氮（氧化氮（NO）。）。氧非依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统a.乳酸乳酸积累，酸性积累，酸性pH3.5-4.0b.溶菌酶溶菌酶（lysozyme）是不耐热的碱性蛋白质，破坏是不耐热的碱性蛋白质，破坏G+菌细胞壁菌细胞壁c.防御素防御素（defensin）通过静电作用，与细菌真菌病毒结合，直接杀灭病原体。通过静电作用，与细菌真菌病毒结合，直接杀灭病原体。诱导病原体产生自溶酶，感染诱导病原体产生自溶酶，感染DNA和蛋白质合成。和蛋白质合成。促炎和趋化，增强吞噬细胞的

15、吞噬能力。促炎和趋化，增强吞噬细胞的吞噬能力。病原体等抗原性异物的消化和清除病原体等抗原性异物的消化和清除吞噬溶酶体内多种水解酶的作用：吞噬溶酶体内多种水解酶的作用：蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶大部分被降解大部分被降解小部分被加工处理为小分子肽段，与小部分被加工处理为小分子肽段，与MHCMHC结合后表达于结合后表达于巨噬细胞表面，启动特异性免疫应答巨噬细胞表面，启动特异性免疫应答2.中性粒细胞（中性粒细胞（neutrophil）分布：分布：外周血中含量最多的白细胞，外周血中含量最多的白细胞，50-70%特点：特点：寿命短，更新快，发挥作用迅速寿命短，更新快，发挥作用

16、迅速细胞核细胞核:腊肠状腊肠状胞质中均匀分布中性细颗粒胞质中均匀分布中性细颗粒 功能：功能：专职吞噬细胞，具有很强的吞噬能专职吞噬细胞，具有很强的吞噬能力，负责急性炎性反应力，负责急性炎性反应 胞质中含有大量均匀分布的胞质中含有大量均匀分布的中性细颗粒中性细颗粒，多是溶酶体，内含各种酶类，与吞噬消化多是溶酶体，内含各种酶类，与吞噬消化功能相关。功能相关。（三）树突状细胞（三）树突状细胞 Dendritic cell,DC 功能：功能：专职的抗原递呈细胞，摄取、加工处理和专职的抗原递呈细胞，摄取、加工处理和递呈抗原递呈抗原 是唯一能诱导初始是唯一能诱导初始T细胞活化的抗原递呈细胞细胞活化的抗原递

17、呈细胞 未成熟和成熟未成熟和成熟DC细胞在摄取加工处理抗原、递呈细胞在摄取加工处理抗原、递呈抗原能力方面存在差异抗原能力方面存在差异分类及特点分类及特点1 根据根据来源来源分类分类 髓系来源的髓系来源的DC（myeloid DC）现在常称现在常称conventional DC 主要参与免疫应答的诱导和启动主要参与免疫应答的诱导和启动 淋巴系来源的淋巴系来源的DC（lymphoid DC）,主要主要指指plasmacytoid DC 参与抗病毒免疫应答参与抗病毒免疫应答根据分化成熟状态分类根据分化成熟状态分类非成熟非成熟DC（immature DC）成熟成熟DC（mature DC）未成熟未成熟

18、DC成熟成熟DC摄取抗原能力摄取抗原能力+加工抗原能力加工抗原能力+MHC-II表达水平表达水平+协同刺激分子表达协同刺激分子表达+粘附分子表达水平粘附分子表达水平+递呈抗原能力递呈抗原能力+存在部位存在部位外周外周次级淋巴器官次级淋巴器官（四）（四）自然杀伤细胞自然杀伤细胞Natural killer cells,NK cells人 NK 细 胞分布分布：外周血，：外周血，5-10%来源于髓系淋巴样干细胞，与来源于髓系淋巴样干细胞，与T、B淋巴细胞相比，细胞体积较大，淋巴细胞相比，细胞体积较大，胞浆中富含苯胺蓝颗粒，又被胞浆中富含苯胺蓝颗粒，又被称作大颗粒淋巴细胞（称作大颗粒淋巴细胞（lar

19、ge granularlymphocytes,LGL）。）。特点：特点：无需抗原预先致敏，就无需抗原预先致敏，就可直接杀伤肿瘤及病毒感染的可直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞靶细胞鉴定标志：鉴定标志：TCR-、CD3-、BCR-、CD56+、CD16+1.NK细胞的功能细胞的功能（1）直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞）直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞（3）免疫调节作用）免疫调节作用 分泌分泌 IFN-、IL-2、TNF-等细胞因子等细胞因子（2）介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应）介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应ADCC 通过通过FcRIII介导介导2.NK细胞杀伤靶细胞的作用机制细胞杀伤靶细胞的作

20、用机制穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径Fas，FasL途径途径TNF-，TNFR-I作用途径作用途径分泌穿孔素（分泌穿孔素（perforin）和）和颗粒酶（颗粒酶（granzyme）穿孔素穿孔素“穿孔穿孔”、颗粒酶介导凋亡、颗粒酶介导凋亡表达表达FasL与与Fas结合，介导凋亡结合，介导凋亡分泌分泌TNF-与与TNFR-I结合，介导凋亡结合，介导凋亡NK细胞杀伤靶细胞电镜图细胞杀伤靶细胞电镜图3、NK细胞表面的与杀伤相关的受体细胞表面的与杀伤相关的受体活化性杀伤受体活化性杀伤受体（activatory killer receptors,AKRs）识别识别MHC-I类分子的类分子的AKR：KI

21、R和和KLR识别非识别非MHC-I类分子的类分子的AKR：NKG2D,自然胞毒受体自然胞毒受体（NCR）AKR胞质区短，与接头蛋白结合传递激活信号胞质区短，与接头蛋白结合传递激活信号接头蛋白胞质区含接头蛋白胞质区含ITAM基序基序抑制性杀伤受体抑制性杀伤受体（inhibitory killer receptors,IKRs）NKG2A,KIR2DL2,KIR2DL3。IKR胞质区较长，含有胞质区较长，含有ITIM基序，传递抑制信号基序，传递抑制信号IKR的配体一般是正常细胞表达的的配体一般是正常细胞表达的MHC-I类分子类分子正常细胞中正常细胞中IKR的抑制作用占主导地位的抑制作用占主导地位病

22、毒感染或肿瘤细胞中病毒感染或肿瘤细胞中MHC-I类分子表达下调，抑制类分子表达下调，抑制信号丧失，信号丧失，AKR信号增强，信号增强，NK细胞活化细胞活化IKR，AKR也均可以识别非经典的也均可以识别非经典的MHC-I类分子类分子KIR2DLKIR3DL1KIR3DL2KIR2DS杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体KILLER CELL IMMUNOGLUBULIN-LIKE RECEPTOR,KIRKIR2DL、KIR3DL胞浆区胞浆区具有具有ITIM结构，介导抑制结构，介导抑制信号的产生，信号的产生，KIR2DS或或KIR3DS与与DAP12（含（含ITAM）非共）非共价结合

23、，介导活化信号价结合，介导活化信号杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体KILLER CELL LECTIN-LIKE RECEPTOR,KLRnCD94与与NKG2A（胞（胞浆区浆区具有具有ITIM结构）以结构）以-s-s共共价结合形成的异二聚体，价结合形成的异二聚体，为抑制性受体为抑制性受体nCD94/NKG2C与与DAP12（含（含ITAM）非共价结合，）非共价结合，介导活化信号介导活化信号（四）固有类淋巴细胞（四）固有类淋巴细胞 NKT细胞细胞 T细胞细胞 B1细胞细胞表达有限多样性抗原结合受体表达有限多样性抗原结合受体1.NKT细胞细胞 既有既有TCR又有又有NK细胞表面标记细胞表

24、面标记CD161 分布分布肝（占肝（占T细胞约细胞约50%）和胸腺，为经典）和胸腺，为经典NKT细细胞：胞：CD4+或或CD4-CD8-脾和骨髓，为非经典脾和骨髓，为非经典NKT细胞，细胞，CD8+1.NKT细胞细胞 发育：在胸腺发育后到达脾、肝脏；其他发育：在胸腺发育后到达脾、肝脏；其他 功能：功能：识别识别CD1d（非经典（非经典MHC-I类分子）递呈的脂类类分子）递呈的脂类抗原抗原免疫调节。可分泌免疫调节。可分泌IL-4，IFN-，GM-CSF,IL-13等等细胞毒作用。直接杀伤，诱导凋亡细胞毒作用。直接杀伤，诱导凋亡2.T细胞细胞 TCR由由链和链和链链组成异源二聚体组成异源二聚体 分

25、布：皮下组织和黏膜分布：皮下组织和黏膜皮肤表皮内淋巴细胞和黏膜组织上皮内淋巴细胞皮肤表皮内淋巴细胞和黏膜组织上皮内淋巴细胞（intraepidermal lymphocytes,IEL）的主要成分）的主要成分之一之一 发育：在胸腺发育后定位于表皮黏膜发育：在胸腺发育后定位于表皮黏膜2.T细胞细胞 表面标记：表面标记：CD4-CD8-(50%),部分为部分为CD8+TCR/CD3复合物，复合物，LFA-1，CD25，CD45等等 功能：功能：抗原识别（多肽、磷脂、抗原识别（多肽、磷脂、CD1递呈的抗原）递呈的抗原）维持上皮组织完整性维持上皮组织完整性细胞毒作用。直接杀伤，诱导凋亡细胞毒作用。直接

26、杀伤，诱导凋亡分泌细胞因子，免疫调节分泌细胞因子，免疫调节维持免疫耐受维持免疫耐受3.B1细胞细胞 分布：体膜和肠固有层分布：体膜和肠固有层 发育：在胎肝和网膜中发育，可自我更新发育：在胎肝和网膜中发育，可自我更新 表面标记：表面标记：CD5+CD45loIgMhiCD23-CD43-IgDlo 功能：功能：产生天然抗体产生天然抗体IgM，具有多反应性，具有多反应性黏膜免疫，分泌黏膜免疫，分泌IgA识别识别TI-2抗原产生抗原产生IgM自身免疫性疾病自身免疫性疾病一、嗜酸性粒细胞一、嗜酸性粒细胞 抗寄生虫免疫抗寄生虫免疫 拮抗调节拮抗调节I I型超敏反应型超敏反应二、嗜碱性粒细胞和肥大细胞二、

27、嗜碱性粒细胞和肥大细胞 介导介导I I型超敏反应型超敏反应（五）其他固有免疫细胞（五）其他固有免疫细胞1.肥大细胞（肥大细胞（mast cell）来源：骨髓干细胞，迁移到组织发育成熟来源：骨髓干细胞，迁移到组织发育成熟分布：皮肤、呼吸道黏膜组织分布：皮肤、呼吸道黏膜组织表面分子：表面分子：IgE Fc受体，模式识别受体受体，模式识别受体PRR，过敏毒，过敏毒素（素（C3a，C5a）受体）受体功能：功能：无吞噬杀伤功能，介导炎性反应无吞噬杀伤功能，介导炎性反应 活化后脱颗粒，释放炎性介质（组胺，白三烯）和促炎因子活化后脱颗粒，释放炎性介质（组胺，白三烯）和促炎因子I型超敏反应型超敏反应表达表达M

28、HC，协同刺激分子，具有，协同刺激分子，具有APC细胞功能细胞功能激活激活T、B细胞细胞免疫调节免疫调节 2.嗜碱性粒细胞（嗜碱性粒细胞（basophils）分布：骨髓中发育成熟，存在于血液中分布：骨髓中发育成熟，存在于血液中是含量最少的白细胞是含量最少的白细胞，胞质含大量嗜碱性颗粒，胞质含大量嗜碱性颗粒表面分子：表面分子：FcRI过敏毒素（过敏毒素（C3a，C5a）受体）受体功能：功能：I型超敏反应型超敏反应其他其他 3.嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞(eosinophils)分布：源自骨髓，分布于呼吸道消化道泌尿生殖道分布：源自骨髓，分布于呼吸道消化道泌尿生殖道黏膜组织黏膜组织胞质含大量嗜酸性颗

29、粒胞质含大量嗜酸性颗粒表面分子：趋化因子受体，（表面分子：趋化因子受体，（C3a，C5a）受体）受体功能：功能：抗寄生虫感染抗寄生虫感染拮抗调节拮抗调节I型超敏反应型超敏反应慢性炎性反应中促进纤维生成和表皮增生慢性炎性反应中促进纤维生成和表皮增生 吞噬细胞吞噬细胞 吞噬病原体或抗原抗体复合物吞噬病原体或抗原抗体复合物NK细胞细胞 直接杀伤，诱导凋亡，直接杀伤，诱导凋亡，ADCC树突状细胞树突状细胞 摄取加工处理递呈抗原摄取加工处理递呈抗原NKT细胞细胞 识别脂类抗原，细胞毒作用识别脂类抗原，细胞毒作用T细胞细胞 黏膜免疫，细胞毒作用黏膜免疫，细胞毒作用B1细胞细胞 天然抗体，多反应性天然抗体，

30、多反应性嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 抗寄生虫感染，拮抗调节抗寄生虫感染，拮抗调节I型超敏反应型超敏反应嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 介导介导I型超敏反应型超敏反应肥大细胞肥大细胞 介导介导I型超敏反应型超敏反应三、固有免疫分子三、固有免疫分子 补体补体细胞因子细胞因子防御素防御素溶菌酶溶菌酶乙型溶素乙型溶素细胞因子细胞因子诱导产生抗病毒作用的诱导产生抗病毒作用的CK：IFN诱导和促进炎症反应的诱导和促进炎症反应的CK促炎细胞因子促炎细胞因子:活化的活化的Mo/M产生的产生的IL-1、IL-6、TNF-和趋化性细胞因子和趋化性细胞因子IL-8、MCP-1等等 炎症效应炎症效应诱导和增强抗肿瘤作用的诱导

31、和增强抗肿瘤作用的CKIFN-、GM-CSF激活激活 M I型型IFN、IL-12和和IL-1活化活化NK细胞细胞防御素（防御素（DEFENSIN）一组耐蛋白酶的富含精氨酸的小分子多肽一组耐蛋白酶的富含精氨酸的小分子多肽对细菌、真菌和包膜病毒有杀伤作用对细菌、真菌和包膜病毒有杀伤作用机制：机制：静电作用静电作用：与病原体的负电荷成分作用，使病原：与病原体的负电荷成分作用，使病原体的膜屏障破坏体的膜屏障破坏诱导病原体产生诱导病原体产生自溶酶自溶酶，干扰，干扰DNA和蛋白质的合和蛋白质的合成成致炎和趋化作用致炎和趋化作用溶菌酶溶菌酶（lysozyme）裂解裂解G+菌的细胞壁菌的细胞壁 肽肽聚糖的聚

32、糖的-1，4糖苷键，从而裂解糖苷键，从而裂解G+菌菌 乙型溶素乙型溶素（-Lysin）裂解裂解G+菌的细胞膜菌的细胞膜第二节固有免疫应答第二节固有免疫应答 固有免疫应答的特点固有免疫应答的特点 固有免疫应答的时相固有免疫应答的时相 固有免疫应答与适应性免疫应答的关系固有免疫应答与适应性免疫应答的关系一、固有免疫应答的特点一、固有免疫应答的特点1.识别特点识别特点 不表达特异性抗原识别受体不表达特异性抗原识别受体巨噬细胞、巨噬细胞、DC细胞通过细胞通过PRR识别识别PAMP和和DAMP，通过调理受体识别抗体或补体结合的病原体通过调理受体识别抗体或补体结合的病原体NK细胞通过杀伤活化受体识别相应配

33、体，介导细胞通过杀伤活化受体识别相应配体，介导活化活化NKT细胞，细胞，T细胞，细胞，B1细胞通过泛特异性受体细胞通过泛特异性受体识别配体识别配体2.应答特点应答特点趋化募集，效应迅速趋化募集，效应迅速无克隆性扩增无克隆性扩增无免疫耐受及免疫记忆无免疫耐受及免疫记忆二、固有免疫应答过程二、固有免疫应答过程一一瞬时瞬时固有免疫应答阶段固有免疫应答阶段二二早期早期固有免疫应答阶段固有免疫应答阶段三三适应性适应性免疫应答免疫应答诱导诱导阶段阶段0 04h4h4 4 96h96h96h96h以后以后（一）瞬时固有免疫应答阶段（一）瞬时固有免疫应答阶段物理、化学和微生物物理、化学和微生物屏障屏障，即刻免

34、疫防御作用，即刻免疫防御作用中性粒细胞中性粒细胞：抗细菌、真菌感染的主要效应细胞，：抗细菌、真菌感染的主要效应细胞，迅速吞噬清除迅速吞噬清除补体补体：补体旁路、：补体旁路、MBL激活途径，溶菌；补体活激活途径，溶菌；补体活化产物化产物C3b/C4b 介导免疫调理作用；介导免疫调理作用；C3a/C5a使使肥大细胞脱颗粒。肥大细胞脱颗粒。促炎细胞因子促炎细胞因子（IL-8、IL-1和和TNF等）使中性粒等）使中性粒细胞活化。细胞活化。（二）早期固有免疫应答阶段（二）早期固有免疫应答阶段巨噬细胞巨噬细胞被募集、活化（被募集、活化（LPS，IFN-，IL-8）活化的活化的巨噬细胞产生促炎细胞因子巨噬细

35、胞产生促炎细胞因子和其他低分子和其他低分子量炎性介质如白三烯、前列腺素和血小板活化因量炎性介质如白三烯、前列腺素和血小板活化因子等导致炎症加强（血管、细胞）、血凝、发热、子等导致炎症加强（血管、细胞）、血凝、发热、急性期反应急性期反应B1细胞活化细胞活化产生产生IgM，经典途径激活补体经典途径激活补体 NK、T、NKT对病毒感染和肿瘤细胞杀伤和破对病毒感染和肿瘤细胞杀伤和破坏坏（三）适应性免疫应答诱导阶段（三）适应性免疫应答诱导阶段活化的活化的M、DC摄取、加工处理和提呈抗原摄取、加工处理和提呈抗原协同刺激分子表达上调协同刺激分子表达上调迁入外周免疫器官迁入外周免疫器官三、固有免疫应答与适应性

36、免疫应答的关系三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系1.启动了特异性免疫应答启动了特异性免疫应答启动了抗原提呈和加工；启动了抗原提呈和加工；使使B7、ICAM等共刺激分子表达增高等共刺激分子表达增高2.影响特异性免疫应答的类型和强度影响特异性免疫应答的类型和强度3.协助效应协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位细胞进入感染或肿瘤发生部位4.协同特异性免疫应答发挥效应协同特异性免疫应答发挥效应2、影响特异性免疫应答的类型和强度、影响特异性免疫应答的类型和强度PRR接受不同的接受不同的PAMP刺激，产生不同的刺激，产生不同的CK，调节免疫应答的类型调节免疫应答的类型胞内细菌病毒感染胞内细菌病毒感染

37、M产生产生IL-12、INF-Th1活化活化细胞免疫应答细胞免疫应答胞外寄生虫感染胞外寄生虫感染 NKT、肥大细胞产生、肥大细胞产生IL-4 Th2活化活化体液免疫应答体液免疫应答INF-促进促进APC表达表达MHC分子和抗原递呈分子和抗原递呈4、协助特异性免疫效应的发挥、协助特异性免疫效应的发挥体液免疫产生抗体体液免疫产生抗体 M、NK细胞及固有免疫分子（补体和细胞及固有免疫分子（补体和CK）参与，通过）参与，通过调理吞噬、调理吞噬、ADCC、补体溶菌等机制杀伤清除病原体、补体溶菌等机制杀伤清除病原体细胞免疫，产生的细胞免疫，产生的CD4+Th1效应细胞分泌效应细胞分泌IL-2、IFN-等等

38、细胞因子细胞因子和表达和表达FasLTNF、FasL直接产生效应直接产生效应活化活化M、NK细胞，杀伤和吞噬病原体细胞，杀伤和吞噬病原体固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点固有免疫应答固有免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答主要参与主要参与细胞细胞黏膜上皮，吞噬细胞，黏膜上皮，吞噬细胞，NK细胞，树细胞，树突状细胞，突状细胞，NKT细胞，细胞，T细胞，细胞，B1细胞，肥大细胞，嗜碱细胞，肥大细胞，嗜碱/酸性粒细酸性粒细胞胞T细胞，细胞，B2细胞细胞主要参与主要参与分子分子补体，细胞因子，抗菌肽等酶类物补体，细胞因子，抗菌肽等酶类物质，穿孔素，颗粒酶，质，穿孔素，颗粒酶，FasL特异性抗体、细

39、胞因子，穿孔特异性抗体、细胞因子，穿孔素，颗粒酶，素，颗粒酶，FasL作用时相作用时相即刻至即刻至96hr96hr以后以后识别受体识别受体PRR，胚系基因编码，多样性少，胚系基因编码，多样性少特异性抗原识别受体，胚系基特异性抗原识别受体，胚系基因重排，高度多样性因重排，高度多样性识别特点识别特点直接识别直接识别DAMP或或PAMP共有的保共有的保守序列，具有泛特异性守序列，具有泛特异性识别识别APC递呈的抗原肽递呈的抗原肽-MHC复复合物或合物或B细胞抗原表位，高度特细胞抗原表位，高度特异性异性作用特点作用特点募集活化迅速产生免疫效应，无免募集活化迅速产生免疫效应，无免疫记忆，不发生再次应答疫

40、记忆，不发生再次应答经克隆扩增和分化，成为效应经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥作用，有免疫记忆细胞后发挥作用，有免疫记忆维持时间维持时间较短较短较长较长小结小结固有免疫系统主要由固有免疫系统主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子分子组成。组成。组织屏障包括组织屏障包括皮肤黏膜屏障及体内屏障皮肤黏膜屏障及体内屏障（如血脑屏障，血（如血脑屏障，血胎屏障等）。胎屏障等）。固有免疫细胞主要包括固有免疫细胞主要包括吞噬细胞（单核吞噬细胞（单核-巨噬细胞，中性粒巨噬细胞，中性粒细胞）、树突状细胞、细胞）、树突状细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、细胞、肥大细胞、

41、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NKT细胞、细胞、T细胞、细胞、B1细胞细胞等。等。固有免疫分子包括固有免疫分子包括补体、细胞因子、抗菌肽及酶类物质补体、细胞因子、抗菌肽及酶类物质等。等。固有免疫系统识别固有免疫系统识别外源性危险信号外源性危险信号-病原体相关分子模式病原体相关分子模式PAMP以及以及内源性危险信号内源性危险信号-损伤相关分子模式损伤相关分子模式DAMP，由，由固有免疫细胞表达的固有免疫细胞表达的模式识别受体模式识别受体PRR识别危险信号分子。识别危险信号分子。瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段发生于感染后发生于感染后0-4hr；早期固有免疫早期固有免疫应答阶段应答阶段发生于感染后发生于感染后4-96hr；适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段发发生于感染生于感染96hr后。后。The End