抗菌药物作用机制与细菌耐药性课件

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1、抗菌药物作用机制与细菌耐药性抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制与细菌耐药性与细菌耐药性n上海医药工业研究院上海医药工业研究院上海来益生物药物研究中心上海来益生物药物研究中心抗菌药物作用机制与细菌耐药性研究抗菌药物作用机制研究抗菌药物作用机制和细菌耐药性的目的和细菌耐药性的目的n指导临床和非临床的合理用药指导临床和非临床的合理用药n开发新的更为有效的药物开发新的更为有效的药物抗菌药物作用机制与细菌耐药性产生细菌耐药性的主要原因产生细菌耐药性的主要原因 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（择压力（selectivepressure），使那些原来），使那

2、些原来只占极小比例的耐药菌（只占极小比例的耐药菌（10-610-9，自发突，自发突变频率），迅速繁殖。变频率），迅速繁殖。动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库。传递耐药细菌的储蓄库。抗菌药物作用机制与细菌耐药性-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素作用机制及细菌耐药性作用机制及细菌耐药性抗菌药物作用机制与细菌耐药性-内酰内酰胺类胺类抗生抗生素的素的基本基本结构结构特征特征NSOCH3CH3COOHNHCRONOOCOOHCHCH2OHNSOCOOHSCH2RH3COHNOCOOHSRH3COHNSORCOOHHNCROXNOORCOOHHNC

3、ROXNORCOOHHNCRONOSO3HHNCROX抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构 所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，壁。细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。传统地可以把细菌分为的细胞溶解。传统地可以把细菌分为革兰阳革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。一、一、-内酰胺类抗生素作用机制内酰胺类抗生素作用机制抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构 在这三种细菌的细胞壁中

4、都具有肽聚在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其由糖组分，其由N-乙酰胞壁酸（乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，NAM）和）和N-葡萄葡萄糖胺（糖胺（N-acetylglucosamine，NAG）。）。NAM 和和NAG紧密连接成线状，线与紧密连接成线状，线与线之间通过连接在线之间通过连接在NAM 和和NAG上的内肽桥上的内肽桥的连接成片状（图），片与片的堆积成为的连接成片状（图），片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖（图）。细胞壁的肽聚糖（图）。抗菌药物作用机制与细菌耐药性 肽聚糖片的形成肽聚糖片的形成抗菌药物作用机制与细菌耐药性革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面革兰阴性菌

5、和革兰阳性菌的细胞表面结构结构 抗菌药物作用机制与细菌耐药性肽聚糖的生物合成过程肽聚糖的生物合成过程 抗菌药物作用机制与细菌耐药性革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成 抗菌药物作用机制与细菌耐药性革兰阴性菌的细胞表面结构革兰阴性菌的细胞表面结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性 脂多糖的构成脂多糖的构成 抗菌药物作用机制与细菌耐药性耐酸菌的表面结构耐酸菌的表面结构 耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜结构也菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜结构也与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸的蜡脂组成。的蜡脂组成

6、。这种这种分支酸与分支酸与aribanogalactan糖糖脂可以调节合阻止某些药物或化学物质脂可以调节合阻止某些药物或化学物质穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性。穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性。抗菌药物作用机制与细菌耐药性耐酸菌的表面结构耐酸菌的表面结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性三种不同细菌的细胞壁结构比较三种不同细菌的细胞壁结构比较 抗菌药物作用机制与细菌耐药性-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 第一阶段第一阶段 从从Fleming观察到青霉素抑杀革兰观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始，至效开始，至1945年观察

7、到青霉素对细菌年观察到青霉素对细菌的形态学的效应为止，人们得出的结论的形态学的效应为止，人们得出的结论是青霉素必定是青霉素必定干扰了细菌细胞的表面结干扰了细菌细胞的表面结构构。抗菌药物作用机制与细菌耐药性-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第二阶段第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识开始，人们观察到在青霉素的作用下，细识开始，人们观察到在青霉素的作用下，细菌细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而菌细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而产生的原生质体，由此认为青霉素必定产生的原生质体，由此认为青霉素必定影响影响了细胞壁的合成了细胞壁的合成

8、。Park及其同事则观察到受及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累积了尿核苷，推测这是由抑制的葡萄球菌累积了尿核苷，推测这是由于青霉素于青霉素阻断了细菌细胞壁合成的某一步阻断了细菌细胞壁合成的某一步。抗菌药物作用机制与细菌耐药性-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第三阶段第三阶段 开始于开始于1957年，人们阐明了粘肽的年，人们阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定青霉素是抑结构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了制了粘肽生物合成的最后一步粘肽生物合成的最后一步(转肽反转肽反应应)。抗菌药物作用机制与细菌耐药性-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类、头孢菌素类和

9、非典各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接使两条聚糖链不能连接成交链结构成交链结构。抗菌药物作用机制与细菌耐药性多种 如果肺炎的诊断成立，评价病情的严重程度、肺部炎症的播散和全身炎症反应程度。除此之外患者如有下列危险因素会增加肺炎的严重程度和死亡危险：（一）病史 年龄65岁；存在基础疾病或相关因素，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、慢性心、肾功能不全、慢性肝病、一年内住过院、疑有误吸、神志异常、脾切除术后状态、长期嗜酒或营养不良。（二）体佂 呼吸频率30次/分；脉搏120次/分；血压

10、20X109/L；呼吸空气时动脉血氧分压（PaCO2）50mmHg;血肌酐106umol/L或血尿素氮7.1mmol/L；血红蛋白90g/L或血红细胞比容1,0001,0004513/83SmrrpsL43-Lys Arg1,0001,0005141/83SmrrpsL43-Lys Arg1,0001,0003626/83SmrrpsL43-Lys Arg1,0001,00011966/89SmrrpsL88-Lys Arg2505002505003555/83SmrrpsL88-Lys Arg5001,000250500抗菌药物作用机制与细菌耐药性K8/94SmrrpsL88-Lys Arg

11、1,0001,000K11/94SmrrpsL88-Lys Arg1,0001,0004362/83Smrrrs523-A Cb5025025505127/85Smrrrs523-A Cb2505002550K4/94Smrrrs523-A Cb5025012.5253976/83Smrrrs522-A Tb5025012.5253601/84Smrrrs526-A Tb502502550K3/94Smrrrs526-A Tb25050025503564/83Smr野生型野生型野生型野生型25502.06.03660/83Smr野生型野生型野生型野生型25502.06.03694/83Smr野

12、生型野生型野生型野生型25502.06.04931/83Smr野生型野生型野生型野生型25502.06.04308/95Smr野生型野生型野生型野生型25502.06.0对链对链霉素霉素敏感敏感的和的和具有具有抗性抗性的结的结核分核分枝杆枝杆菌的菌的遗传遗传特性特性比较比较 抗菌药物作用机制与细菌耐药性细胞通透性改变的耐药机制细胞通透性改变的耐药机制第三种耐药菌的遗传特性还不甚了解，它第三种耐药菌的遗传特性还不甚了解，它们对链霉素的耐药程度增加了们对链霉素的耐药程度增加了2550倍。倍。另外，用细胞膜活性剂另外，用细胞膜活性剂Tween80来试验细来试验细菌对药物的细胞通透性发现：对敏感菌菌对

13、药物的细胞通透性发现：对敏感菌和和rpsL突变耐药菌基本无效；对突变耐药菌基本无效；对rrs突变突变耐药菌有一定的效果；但对上述第三种耐药菌有一定的效果；但对上述第三种耐药菌的效果最为明显，耐药菌的效果最为明显，说明这种耐药说明这种耐药菌的耐药机制可能与细胞膜的渗透性有菌的耐药机制可能与细胞膜的渗透性有关关。抗菌药物作用机制与细菌耐药性从不从不同国同国家和家和地区地区分离分离的对的对链霉链霉素敏素敏感的感的和耐和耐受的受的结核结核分枝分枝杆菌杆菌的遗的遗传特传特性性 来源来源菌株数菌株数耐受耐受菌株菌株数数 突变菌株数突变菌株数a 突变位点突变位点 rpsLb rrscrpsL位点位点rrs位

14、点位点亚洲亚洲 香港香港 菲律宾菲律宾 日本日本 越南越南 103101 1081 1041 NDd02ND 9,43 43,8888,93 876,904非洲（卢旺达）非洲（卢旺达）141100 欧洲（比利时）欧洲（比利时）1000 中东（也门）中东（也门）651143906北美北美 纽约纽约 得克萨斯得克萨斯 6127 436 340 32 43 491,512,798,513,516南美（秘鲁）南美（秘鲁）631ND43 总数总数13978428 抗菌药物作用机制与细菌耐药性三、三、具有抗耐药菌作用的新的氨基糖具有抗耐药菌作用的新的氨基糖苷类抗生素的研究开发苷类抗生素的研究开发应用化学修

15、饰的方法对那些易被各种钝化酶作用应用化学修饰的方法对那些易被各种钝化酶作用的位点进行结构改造，能够得到一系列非常有效的位点进行结构改造，能够得到一系列非常有效的新的氨基糖苷类抗生素。的新的氨基糖苷类抗生素。结构修饰的位点可以结构修饰的位点可以是专一性酶作用的位点，也可以是多酶作用的位是专一性酶作用的位点，也可以是多酶作用的位点。点。而根据氨基糖苷类抗生素钝化酶的特性，来设计而根据氨基糖苷类抗生素钝化酶的特性，来设计开发全新的氨基糖苷类抗生素尚未取得实质性的开发全新的氨基糖苷类抗生素尚未取得实质性的进展。进展。抗菌药物作用机制与细菌耐药性OOHH3CHNOONH2RHNHOONH2H2NOHH3

16、CR庆大霉素依替米星OOHH3CHNOONH2RHNHOONH2H2NOHH3CR西梭霉素乙基西梭霉素 依替依替米星、米星、奈替奈替米星米星及其及其母体母体庆大庆大霉素霉素C1a和西和西梭米梭米星星抗菌药物作用机制与细菌耐药性 阿米卡星阿米卡星阿贝卡星阿贝卡星 抗菌药物作用机制与细菌耐药性 地贝卡星地贝卡星 异帕米星异帕米星 抗菌药物作用机制与细菌耐药性O(H2N)HOOHOHNH226BCDAOOHOHNH226O2NOHOOOHNH226ADP-O|P=O-O-O-|HOOHNH226POO-O-BAPHOHOOOHNH226ADP-OPO-OOOHOOOHNH226OOHOHCH326P

17、OO-O-+ADPOOHNH226nz-Nu酶 失 活S=OOR用 异 喹 啉 磺 胺 作 为蛋 白 激 酶 抑 制 剂HO脱 氨 基 卡 那 霉 素结 构 类 似 物O2NO2N过 渡 态 中 间 体 结 构 类 似 物几种克服或免遭几种克服或免遭APH(3)酶钝化酶钝化氨基糖苷类抗生素的有效策略氨基糖苷类抗生素的有效策略 抗菌药物作用机制与细菌耐药性MLSMLS类抗生素的类抗生素的作用机制及细菌耐药性作用机制及细菌耐药性抗菌药物作用机制与细菌耐药性MLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)是一类包括十四、十

18、五和十是一类包括十四、十五和十六元大环内酯类抗生素、氯林可霉素类抗生素六元大环内酯类抗生素、氯林可霉素类抗生素和链阳性菌素类抗生素。和链阳性菌素类抗生素。抗菌药物作用机制与细菌耐药性MLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 尽管这类抗生素的化学结构差异甚尽管这类抗生素的化学结构差异甚大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似。常相似。它们的抗菌谱较窄，对革兰氏它们的抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰氏阴性球菌有肠球菌）和杆菌以及革兰氏阴性球菌有效。这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧效。这些

19、药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效。革兰氏阴性杆菌通常对这类菌也有效。革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。在体外对阿齐霉素敏感。抗菌药物作用机制与细菌耐药性OH3COHCH3OCH3OOOHCH3OH3COHH3CCH3OOHCH3OCH3OHOErythromycin ANH3CCH3CH3CH32抗菌药物作用机制与细菌耐药性OOHCH3OOHH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OOCH3CH3NH3CCH3Leucomycin A1HCOCH3OOHCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OCH

20、3ONCH3HCOOCH3Midecamycin A1H3CCH3抗菌药物作用机制与细菌耐药性OCH3ORH3COH3COCHOONCH3Spiramycin IR=HSpiramycin IICH3CH3R=COCH3Spiramycin IIIOOCH3NCH3H3COR=COCH2CH3HOOOHOHCH3CH3O抗菌药物作用机制与细菌耐药性OOH3COOHH3CCH3CH3HCOONH3CCH3HOCH3OOHCH3OHCH3OOOOOCH3OCH3HOH3C泰乐菌素泰乐菌素 抗菌药物作用机制与细菌耐药性H3COOH3COHOOCH3CH3ORCH3OHNH3CCH3OHOOR=OOC

21、H3OCH3CH3CH3OHCO交沙霉素交沙霉素 抗菌药物作用机制与细菌耐药性OH3COHOOH3CH3CH3COCH3CH3OOCH3OCH3OHONH3CCH3CH3OHO竹桃霉素竹桃霉素抗菌药物作用机制与细菌耐药性NOCH3H3CNHCHHOCH3OOHCHSCH3OHHO林可霉素类抗生素的化学结构林可霉素类抗生素的化学结构 抗菌药物作用机制与细菌耐药性一、一、MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：大环内酯类-林可类-链阳性药素类(macrolides-lincosamides-(macrolides-lincosamides-streptograminstrept

22、ogramin，MLS)MLS)和氯霉素等抗生素和氯霉素等抗生素为第为第类型的蛋白质合成抑制剂，即阻类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断断50S50S中肽酰转移酶中心的功能，中肽酰转移酶中心的功能，使使P P位位上的肽酰上的肽酰tRNAtRNA不能与不能与A A位上的氨基酰位上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键结合形成肽键(如图所示如图所示)。抗菌药物作用机制与细菌耐药性大环内酯类抗生素与大环内酯类抗生素与50S50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸 MLSB类抗生素对类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 抗菌药物作用

23、机制与细菌耐药性MLSMLS类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体上肽酰基转移酶核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点结构域的结合位点 MLSMLS类抗生素类抗生素肽酰基转移酶结构域肽酰基转移酶结构域III链阳性菌素链阳性菌素B B类类1414元大环内酯类元大环内酯类1616元大环内酯类元大环内酯类链阳性菌素链阳性菌素A A类类林可类林可类 VS ERY LEU/SPM VM LIN 抗菌药物作用机制与细菌耐药性MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 抗菌药物作用机制与细菌耐药性链阳性菌素的协同作用机制链阳性菌素的协同作用机制链阳菌

24、素链阳菌素A和和B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 组分组分MIC(ml/L)CFU蛋白质蛋白质合成合成抑制抑制模式模式A或或B100不变不变可逆可逆A+B1降低降低10-210-3不可逆不可逆抗菌药物作用机制与细菌耐药性链阳菌素链阳菌素A和和B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用抗菌药物作用机制与细菌耐药性链阳菌素链阳菌素A和和B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 链阳性菌素独特的作用机制表现为链阳性菌素独特的作用机制表现为:1)与核糖体非共价结合的强度异常大与核糖体非共价结合的强度异常大;2)当其当其A组分与组分与50S亚基结合后能够诱导亚基结合后能够诱导产生永久性即使产

25、生永久性即使A组分去除的构像变化，组分去除的构像变化，这种变化一直保持到核糖体解离至亚基这种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入第二次循环。准备进入第二次循环。抗菌药物作用机制与细菌耐药性链阳性菌素可能的分子作用模式链阳性菌素可能的分子作用模式抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌对细菌对MLS类抗生素产生类抗生素产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制 尽管尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括：的作用机制是不同的，它包括：内在性耐药（内在性耐药（intrin

26、sicresistance）；）；获得性耐药（获得性耐药（acquiredresistance）。）。所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对孢菌和不动杆菌对MLS类抗生素的耐药似乎是由类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。于细胞外膜的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于分子量大于500的的MLS类抗生素进入胞内。细菌类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的的这种内在性耐药影响了所

27、有的MLS类抗生素的类抗生素的抗菌活性。抗菌活性。抗菌药物作用机制与细菌耐药性葡萄球菌对葡萄球菌对MLS类抗生素产生耐药性类抗生素产生耐药性的三种作用机制的三种作用机制 耐药耐药机机制制基因基因对各种对各种MLS类类抗生素产生耐药性抗生素产生耐药性aEryOleMacLinCliSgBSgASg靶位靶位修修饰饰ermbermcRRS/RRSRSRSRSRSSSs药物药物钝钝化化linAlsasaa-sbhSSSSSSSSSRIS/IsIS/ISSRSRRSIR主动主动转转运运epAdmsrARRRRSSSSSSSReSSSND抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌对红霉素产生耐药性的作用机制细菌对红

28、霉素产生耐药性的作用机制影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；外排机制）；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。用位点。抗菌药物作用机制与细菌耐药性外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性产生的耐药性革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用。量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用。外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质外排泵是一种

29、运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外。（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外。当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。能在存在红霉素的环境中存活下来。抗菌药物作用机制与细菌耐药性外外排排机机制制抗菌药物作用机制与细菌耐药性外排机制外排机制抗菌药物作用机制与细

30、菌耐药性钝化钝化酶机酶机制介制介导的导的细菌细菌对大对大环内环内酯类酯类抗生抗生素产素产生的生的耐药耐药性性细菌名称细菌名称被钝化的被钝化的抗生抗生素素钝化酶名称钝化酶名称基因定位基因定位基因基因名名称称金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌SASBLLSAO-酰基转移酶酰基转移酶SB水解酶水解酶ND-LO-核苷酰转移酶核苷酰转移酶pIP524pIP524NDpIP856saasbhLinA人葡萄球菌人葡萄球菌MNDpIP860溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌L-LO-核苷酰转移酶核苷酰转移酶pIP855LinA乳房链球菌乳房链球菌L-LO-核苷酰转移酶核苷酰转移酶NDLinA屎链球菌屎链球菌SANDpIP81

31、5乳酸杆菌属乳酸杆菌属MSAMLMSMLSNDNDND产气荚膜梭状产气荚膜梭状芽孢杆菌芽孢杆菌SNDND链霉菌链霉菌MLLND3-LO-磷酸转移酶磷酸转移酶3-LO-核苷酰转移酶核苷酰转移酶NDNDND假单孢菌假单孢菌MNDND大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌MMM红霉素红霉素I型酯酶型酯酶红霉素红霉素II型酯酶型酯酶大环内酯大环内酯2-磷酸转移酶磷酸转移酶pIP1100pIP1527NDereAereB抗菌药物作用机制与细菌耐药性红霉素红霉素酯酶的酯酶的作用机作用机制制 ONCH3OHH3CCH312345OCH3OHCH3OCH312345R1desosamineOH3CHOOCH2OOCH3HO

32、CH3CH3OHOCH3R1CH3R2CH3H2OOHOHOH3COHCH3CH3HOCH3CH3OR1OR2CH3OHOC123456789101112131415123456789101112131415R2cladinose抗菌药物作用机制与细菌耐药性核糖体改变或修饰机制介导的细菌核糖体改变或修饰机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性对大环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉

33、素抗菌作用，红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成，也可以通过位点的碱基及蛋白来完成，也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。体的结合位点上替代下来。抗菌药物作用机制与细菌耐药性核糖体大亚基的核糖体大亚基的23SrRNA碱基突变产生的抗性碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的核糖体大亚基的23SrRNA碱基突变引碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域域和结构域和结构域V两个位置上发生突变；结构域两

34、个位置上发生突变；结构域V的碱基突变主要在的碱基突变主要在G2057、A2058、A2059、C2611位置上：位置上：由于由于G2057C2611碱基对既能稳定核糖体碱基对既能稳定核糖体23SrRNA的三的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。所以由所以由G2057、C2611碱基突变引起的碱基突变引起的20572611碱基对破坏能导致组成型核糖体碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性。产生红霉素抗性。抗菌药物作用机制与细菌耐药性肽酰转移酶环结构肽酰转移酶环结构 抗

35、菌药物作用机制与细菌耐药性肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响 碱基发生改变的位点及种类碱基发生改变的位点及种类微生物名称微生物名称对抗生素敏感性的影响对抗生素敏感性的影响C2611UC2611UC2611GC2611GC2611G大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌Chlamydomonas reinhardtiiChlamydomonas reinhardtii酿酒酵母酿酒酵母ChlamydomonasmoewuseiChlamydomonasreinhardtiiEryrLinrSgbrEryrClnrEryrSpirEryrEryrCln

36、rG2032AG2032AG2032UG2032CNicotiana pltonbaginafoliaNicotiana pltonbaginafolia大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌LinrEryhsClnrCamrEryhsClnsCamrEryhsClnsCamsG2057AG2057AChlamydomonas reinhardtiiChlamydomonas reinhardtii大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌EryrLinsClnsEryrCamrA2058GA2058GA2058GA2058GA2058GA2058CA2058UA2058UCh

37、lamydomonas reinhardtiiChlamydomonas reinhardtii大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌Nicotiana pltonbaginafoliaNicotiana pltonbaginafolia酿酒酵母酿酒酵母intracellulare分支杆菌分支杆菌intracellulare分支杆菌分支杆菌大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌intracellulare分支杆菌分支杆菌EryrLinrCamrEryrLinrEryrClarClarEryrClar抗菌药物作用机制与细菌耐药性A2059GNicotiana Nicotiana pltonbaginafpltonbagin

38、afoliaoliaLinrA2062Chalobiton嗜盐菌嗜盐菌CamrG2447CG2447AHonia sapiensHonia sapiens酿酒酵母酿酒酵母AnirCamrA2451UMusmucseulusMusmucseulusCamrC2452AC2452AC2452UC2452UC2452UHoniasapiensHoniasapiensMusmucseulusSulfolobusacidoculdariusTetrahymenathermophilaCamrCamrCamrCamrCarrCelrAnirA2453CHalobiton嗜盐菌嗜盐菌AnirA2503CA2

39、503C大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌酿酒酵母酿酒酵母CamrCamrU2504CU2504AU2503CHoniasapiensHoniasapiensMusmucseulusMusmucseulusCamrCamrCamr抗菌药物作用机制与细菌耐药性甲基转移酶甲基转移酶Erm家族催化的家族催化的A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在机制是通过在A2058的的N6上单甲基和双上单甲基和双甲基化甲基化来降低红霉素与来降低红霉素与RNA的亲和力而产的亲和力而产生抗性，这个修饰是由生抗性，这个修饰是由S-腺苷腺苷-L-甲硫氨酸

40、甲硫氨酸（AdoMet）依赖的甲基转移酶）依赖的甲基转移酶Erm家族家族催化的，催化的，Erm家族成员的序列具有家族成员的序列具有24.6%85%的同源性。的同源性。抗菌药物作用机制与细菌耐药性甲基转移酶甲基转移酶Erm家族催化的家族催化的A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及及ermF这四个基因的这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型

41、：这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：一类是组成型抗性菌株一类是组成型抗性菌株，其能在超过，其能在超过100g/mL的红霉素浓度下生长；的红霉素浓度下生长；另一类是诱导型抗性菌株另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单，能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。释。抗菌药物作用机制与细菌耐药性红霉素产生的诱导耐药性机制红霉素产生的诱导耐药性机制 抗菌药物作用机制与细菌耐药性基因基因微生物来源微生物来源ermA金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌emAM血链球菌血链球菌erm

42、B金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌ermBC大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌ermB类类粪链球菌粪链球菌ermC金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌ermCD白喉棒壮杆菌白喉棒壮杆菌ermD地衣型芽孢杆菌地衣型芽孢杆菌ermE红霉糖多孢菌红霉糖多孢菌ermF脆弱拟杆菌，脆弱拟杆菌，ermFS脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌ermFU脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌ermG芽孢杆菌芽孢杆菌ermGTreuteri乳酸杆菌乳酸杆菌ermIM枯草杆菌枯草杆菌ermJ炭疽杆菌炭疽杆菌ermK地衣型芽孢杆菌地衣型芽孢杆菌ermM表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌ermP产气荚膜梭状芽孢杆菌产气荚膜梭状芽孢杆菌ermQ产气荚膜梭状芽孢杆菌产气荚膜梭状芽孢杆菌

43、ermR(ermAAR)藤黄节杆菌藤黄节杆菌ermSF费氏链霉菌费氏链霉菌ermTR酿脓链球菌酿脓链球菌ermZ艰难梭菌艰难梭菌不不同同微微生生物物来来源源的的甲甲基基化化酶酶的的基基因因 抗菌药物作用机制与细菌耐药性核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质核糖体蛋白质L4和和L22突变能引起红霉素抗性，突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对现这一现象。对L4和和L22蛋白突变所引起的抗性蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：机制的解释是：一是一是结合在结合在23SrRNA结

44、构域结构域I上的上的L4和和L22突变会造成整个突变会造成整个23SrRNA的整体结构变化，的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；结合；二是二是L4和和L22突变降低了红霉素与核糖体的突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上道上L4和和L22形成的狭小门防位置，而促使肽链形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。无法进入才抑制蛋白合成的。抗菌药物作用机制与细菌耐药性抗性短肽所引起的抗性抗性短肽所引起的抗性 近来发现了一种新的红霉素抗性机近来

45、发现了一种新的红霉素抗性机制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些23SrRNA片段（均包含碱基片段（均包含碱基12331348）的过量表达能导致产生红霉素抗）的过量表达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片段称为性的现象，这些片段称为E-RNA。经缺失。经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基分析发现其实只需有小片段（碱基12351268）的表达就足以提供红霉素）的表达就足以提供红霉素的抗性了，这个片段称为的抗性了，这个片段称为E-RNA34。抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌对链阳性菌素产生耐药性的作

46、用机制细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素A组分产生耐组分产生耐药性。葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素药性。葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产产生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的vat(A)、vat(B)和和vat(C)；编码涉及到外泵系统的；编码涉及到外泵系统的ATP结结合蛋白的合蛋白的vga(A)和和vga(B)。在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌

47、对表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的。在对链阳性菌素其是敏感的。在对链阳性菌素A和和B产生耐药性的产生耐药性的粪肠球菌中分离到了粪肠球菌中分离到了satA和和satG两个编码酰基转两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)和和vat(E)。抗菌药物作用机制与细菌耐药性链阳性菌素链阳性菌素A衍生物达福霉素被钝化酶衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点（酰化酶）修饰的位点 抗菌药物作用机制与细菌耐药性链阳性菌素链阳性菌素B衍生物喹奴普丁被钝化酶衍生物喹奴普丁被钝化酶（裂合酶）修饰的作用位点（裂合酶）修饰的作用位点 抗菌药物作用

48、机制与细菌耐药性 Vgb裂合酶最小底物的结构裂合酶最小底物的结构 抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在这两种细菌中，通过钝化酶的在这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗生素分子中的位核苷酰化成作用使抗生素分子中的位核苷酰化成为为4（5-核糖核苷）核糖核苷）林可霉素或氯林可林可霉素或氯林可霉素（如图所示），这与在链霉菌中发霉素（如图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。现的钝化机制不同。抗菌药物作用机制与细菌耐药性细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制NNNNNCH2OHHOOO POOHOOSOHOH

49、NH2CH312345CONHCH2NH2CH2CCH3CHHCCH3RAMPR=OH林可霉素R=CL克林霉素抗菌药物作用机制与细菌耐药性三、三、新型大环内酯类抗生素新型大环内酯类抗生素的研究开发的研究开发OOOOOHOOHOH16891112EM-AOOHOMeONMe2HO423*8-F(氟红霉素)8-OH6-O-甲基(克拉红霉素)*3-C=O 4-OSO2-R 4=O,4=NOH,4-NH-R*4-H,*4-O-R,*4-OCO-NH24-OCO-R 9-氨基乙叉(地红霉素)9=NOH,9=N-NH2,9-NH2 9-NH-Ts,*9-NRR,*9=NO-R*9-SH,*9-deoxo*

50、9-deoxo-aza-homo (阿齐红霉素)9=NO-MEM(罗红霉素)*translactonization (产物)11,12-acetal11,12-carbonate (Davercin)*11-O-R,*11=O *11,12-carbamate*9,11-or 11,12-methylene *11-NH2-6,9-epopxy *12-O-R *12-carbamate *14-OH *21-OH *21-NMe2*6-OCONH2*6-OAc,*6-deoxy2-propionate 3-lauryl sulfate2-ethyl succinate *2-acetate

51、3-stearate (Acistrate)*2-O-TMS3-stearate 2-NMe2 3-R3-lactobionate*3-cysteine salt (Stinoprate)3-NMe-R,NMe2R-X(*Motilide,EM 523)4-OH后于克拉红霉素抗菌药物作用机制与细菌耐药性CH3OOH3CNCH3CH3H3COHCH3OHH3COHOOOCH3ONCH3H3CCH3HOOOCH3OOHCH3H3CONHH3CH3CCH3OOCH3OOHCH3OHH3CH3CONCH3H3CCH3OHOOOOCH3OHCH3CH3OH3CO 罗红霉素罗红霉素 地红霉素地红霉素OHH

52、3COH3COHOCH3CH3H3CCH3OCH3OOOH3COOCH3CH3OHCH3OHONCH3H3CCH3克拉红霉素克拉红霉素 氟红霉素氟红霉素抗菌药物作用机制与细菌耐药性NOH3COHOHH3COCH3CH3H3CCH3OHCH3H3COCH3NH3CCH3OHOOOCH3OCH3OHCH3阿齐红霉素阿齐红霉素OOH3COH3COHOHCH3HCOONCH3H3CCH3HOOOOOCH3CH3OCH3OOCH3罗他霉素罗他霉素 OOCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOCH3OCH3ONCH3HCOOCH3H3CCH3CH3OCH3O乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素抗菌药物作用机制与细

53、菌耐药性品名品名化学结构化学结构抗菌谱抗菌谱临床药理临床药理罗红霉素罗红霉素(RXM)(RXM)1414元环元环C-9C-9肟衍生物肟衍生物与与EMEM近似近似血峰浓度高，消除半衰期血峰浓度高，消除半衰期12 h12 h，组织渗透性好，组织渗透性好地红霉素地红霉素(DRM)(DRM)1414元环元环C-9C-9，1111恶嗪恶嗪衍生物衍生物与与EMEM近似近似组织浓度高且持久，血药组织浓度高且持久，血药浓度低但半衰期长浓度低但半衰期长克拉红霉素克拉红霉素(CAM)(CAM)1414元环元环6-O-6-O-甲基衍生甲基衍生物物抗革兰阴性菌及军团抗革兰阴性菌及军团菌菌血药浓度与组织浓度均高血药浓度

54、与组织浓度均高氟红霉素氟红霉素(FUM)(FUM)1414元环元环8-8-氟基衍生物氟基衍生物与与EMEM近似近似组织浓度较高，血中半衰组织浓度较高，血中半衰期期8h8h阿齐红霉素阿齐红霉素(AZM)(AZM)1515元环元环C-9”C-9”叔胺衍叔胺衍生物生物抗革兰阴性菌抗革兰阴性菌组织浓度明显高于血药浓组织浓度明显高于血药浓度且持久，胞内浓度度且持久，胞内浓度高高罗他霉素罗他霉素(RKM)(RKM)1616元环元环3”-3”-酯衍生物酯衍生物抗军团菌、支原体和抗军团菌、支原体和部分耐部分耐EMEM葡球菌葡球菌组织浓度高于血药浓度，组织浓度高于血药浓度，胞内浓度高胞内浓度高米欧卡霉素（米欧卡

55、霉素（MOMMOM，乙酰麦迪霉素）乙酰麦迪霉素）1616元环元环3”-3”-酯衍生物酯衍生物与与RKMRKM近似近似血药浓度及半衰期均优于血药浓度及半衰期均优于母体化合物麦迪霉素母体化合物麦迪霉素新大环内酯抗生素特征比较新大环内酯抗生素特征比较 抗菌药物作用机制与细菌耐药性抗菌药物名称抗菌药物名称试验浓度范围试验浓度范围（g/ml）MIC（g/ml）范围范围50%90%二甲胺四环素二甲胺四环素0.007880.0620.250.1250.25红霉素红霉素0.000240.250.00190.00780.00390.0078甲红霉素甲红霉素0.000240.250.000480.00390.00

56、190.0019罗红霉素罗红霉素0.000240.250.00190.00780.00390.0078阿齐霉素阿齐霉素0.000030.0310.000060.000480.000240.00048交沙霉素交沙霉素0.000240.250.00190.03130.00780.0156左氧氟沙星左氧氟沙星0.007880.1250.50.250.25泰莱霉素泰莱霉素0.000030.0310.000240.00190.000970.00097泰莱霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较泰莱霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较抗菌药物作用机制与细菌耐药性泰莱霉素的化学结构泰莱霉素的化学

57、结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性菌菌株株MIC（g/ml）泰莱霉素泰莱霉素红霉素红霉素康氏立克次氏体康氏立克次氏体(Richettsiaconorii)Moroccan(ATCVR14)0.58康氏立克次氏体康氏立克次氏体(Richettsiaconorii)serotypeIsraeli0.58立氏立克次氏体立氏立克次氏体(Richettsirickettsii)SheilaSmith(ATCCVR149)0.5-18Rickettsiaafricae0.58斑疹伤寒立克次氏体斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsiatyphi)Wilnmington(ATCCVR144)0.50.5-1普氏

58、立克次氏体普氏立克次氏体(Rickettsiaprowazekii)Breinl(ATCCVR142)0.50.125-0.25汉氏巴尔通氏体汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)Houston1(ATCC49882)和和UR.LL.E.90.0030.06-0.25五日热巴尔通氏体五日热巴尔通氏体(Bartonellaquinana)Oklahoma(ATCC49793)和和UR.P.IE.H20.0060.006-0.12杆状杆状巴尔通氏体巴尔通氏体(Bartonellabaciliiformis)KC583(ATCC35685)KC584(ATCC35686)0.0150

59、.06Acochaca812，和，和Moazon269伯氏考克氏体伯氏考克氏体NineMile18Q21218和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的MICs比较比较抗菌药物作用机制与细菌耐药性Cethromycin的化学结构的化学结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性抗菌药物抗菌药物MIC（g/ml）MBC（g/ml）90%范围范围50%90%范围范围Cethromycin0.008-0.0150.0150.0150.008-0.0150.015泰莱霉素泰莱霉素0.015-0.250.030.060.015-0.250.06阿齐霉素阿齐霉素0

60、.015-0.1250.060.1250.015-0.1250.125甲红霉素甲红霉素0.015-0.1250.030.060.015-0.1250.06红霉素红霉素0.015-0.060.030.060.015-0.060.06左氧氟沙左氧氟沙星星0.125-0.250.250.250.125-0.250.25Cethromycin与其它与其它5种抗菌药物对种抗菌药物对20株肺炎衣原体分离株的体外活性株肺炎衣原体分离株的体外活性抗菌药物作用机制与细菌耐药性EA-0769的化学结构的化学结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性四、大环内酯类抗生素的拓宽应用研究四、大环内酯类抗生素的拓宽应用研究 1、支

61、气管哮喘；、支气管哮喘；2、肺囊性纤维症、肺囊性纤维症(DPB)；3、肺炎衣原体感染、肺炎衣原体感染；4、促进胃排空、促进胃排空；5、恶性胸水、恶性胸水；6、铜绿假单孢菌感染、铜绿假单孢菌感染；7、其它、其它。抗菌药物作用机制与细菌耐药性化合物化合物R1R2R3EM574(1)i-PrHHEM523(2)EtHHEM574P1(3)i-PrHOHEM574P2(4)i-PrOHHEM523P1(5)EtHOH EM-574、EM523及其类似物的化学结构及其类似物的化学结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性化合物化合物收缩活力收缩活力EC50nmGMS活力活力ED200g/kg.ivg/kg.ivE

62、M574(1)1.60.96EM523(2)3.66.1EM574P1(3)2.60.38EM574P2(4)1.30.40EM523P1(5)2.74.0EM523P2(5)3.62.1EM-574、EM523及其类似物的药理学活性及其类似物的药理学活性 抗菌药物作用机制与细菌耐药性当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向(1)继续修饰红霉素化学结构；继续修饰红霉素化学结构；(2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯；寻找具有抗菌特点的新大环内酯；(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物质；物质；(4)开辟新用途。开辟新用途。抗

63、菌药物作用机制与细菌耐药性糖肽类抗生素的作用糖肽类抗生素的作用机制及细菌耐药性机制及细菌耐药性抗菌药物作用机制与细菌耐药性糖肽类抗生素的结构特征糖肽类抗生素的结构特征抗菌药物作用机制与细菌耐药性OONHOHNNHHNClClHHHHNHOOCOHHOOHHONHHOHOHONH2A2-1 (Z)-4-decenoic acidROOOOOHONHOH3CA2-2 8-methylnonanoic acidA2-3 n-decanoic acidA2-4 8-methyldecanoic acidTeicoplaninA2-5 9-methyldecanoic acidHOHOOOOHOHOHO

64、HONHROHOHOHO替考拉宁的化学结构替考拉宁的化学结构 抗菌药物作用机制与细菌耐药性其他一些糖肽类抗生素的化学结构其他一些糖肽类抗生素的化学结构抗菌药物作用机制与细菌耐药性一、一、糖肽类抗生素的作用机制糖肽类抗生素的作用机制n就细胞水平而言万古霉素通过干扰细菌细胞壁就细胞水平而言万古霉素通过干扰细菌细胞壁的合成最终使细菌细胞发生溶解。的合成最终使细菌细胞发生溶解。n从分子水平上讲，万古霉素抑制细胞壁合成从分子水平上讲，万古霉素抑制细胞壁合成第二阶段第二阶段(类脂结合类脂结合)中一个关键的转化反应，中一个关键的转化反应，即具有刚性交叉连接的即具有刚性交叉连接的7肽骨架识别未交叉连肽骨架识别

65、未交叉连接肽聚糖链中接肽聚糖链中N-酰基酰基D-Ala4-D-Ala5中末中末端端D,D-二肽二肽，并在脂，并在脂II分子中通过五个氢键形分子中通过五个氢键形成具有高度亲和力的复合物，这些氢键从糖肽成具有高度亲和力的复合物，这些氢键从糖肽类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基和羧基结合，如图所示。和羧基结合，如图所示。抗菌药物作用机制与细菌耐药性万古霉素的作用机制万古霉素的作用机制n同时，研究发现有两种作用机制加强万古霉素同时，研究发现有两种作用机制加强万古霉素中肽骨架与细菌细胞壁合成过程中的中肽骨架与细菌细胞壁合成过程中的D-Ala-D-Ala的结合

66、作用。的结合作用。n（1）两个万古霉素分子间糖苷结构通过氢键两个万古霉素分子间糖苷结构通过氢键的作用形成二聚体，万古霉素以这种聚合体形的作用形成二聚体，万古霉素以这种聚合体形式存在增强了结构的稳定性，式存在增强了结构的稳定性，同时锁定了万古同时锁定了万古霉素中与霉素中与D-Ala-D-Ala结合域（结合域（bindingpocket）呈正确的构象（图）呈正确的构象（图）；n（2）万古霉素结构中的亲脂部分使得抗生素万古霉素结构中的亲脂部分使得抗生素位于细菌的表面上从而接近细胞壁合成前体位于细菌的表面上从而接近细胞壁合成前体。抗菌药物作用机制与细菌耐药性万古霉素与万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala生交互作用时的氢键生交互作用时的氢键抗菌药物作用机制与细菌耐药性万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交互作用时的氢键互作用时的氢键 抗菌药物作用机制与细菌耐药性万古霉素与万古霉素与N2,6二（酰基）二（酰基）LLys-L-Ala-D-Ala结合的分子结构实体模型结合的分子结构实体模型 抗菌药物作用机制与细菌耐药性二、二、细菌对糖肽类