从分子到临床阐述抗栓药物的差异课件

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1、新型P2Y12受体抑制剂从分子到临床从分子到临床复旦大学药学院药理学系 主任 程能能 教授CilostazoleFranchi F,et al.Nature Reviews|Cardiology,2014;doi:10.1038/nrcardio.2014.156 抗血小板药物作用靶点替罗非班替罗非班阿昔单抗阿昔单抗依替巴肽依替巴肽氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛坎格雷洛坎格雷洛血小板血小板凝血酶凝血酶阿司匹林阿司匹林阴离子磷阴离子磷脂表面脂表面目前已上市抗血小板药物 COX-1抑制剂：阿司匹林(基础抗血小板药）GPIIbIIIa受体抑制剂（B/R低，推荐级别下降）ADP受体拮

2、抗剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）凝血酶PAR-1受体拮抗剂（Vorapaxar)P2Y12受体：抗血小板药物重要靶点COX(环氧酶环氧酶)ADP(二磷酸腺苷二磷酸腺苷)TXA2(血栓素血栓素A2)P2Y12阻断剂阻断剂ASACOXADPADPP2Y12GPllb/llla(Fibrinogen receptor)Collagen and thrombin TXA2ActivationTXA2Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.TXB2 70%Gurbel 2009:E最大的平均IPA 58%Gurbel 2009:F血小板功能恢复710 天Plav

3、ix PI 2010:A;Plavix Smpc 2010:ASNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3氯吡格雷应答的变异性111001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况Hochholzer W.Circulation 2005;111:5mol/L ADP诱导的最大血小板聚集（%）20 mol/L ADP诱导的P选择素表达抑制（%）从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）探寻更理想的P2Y12 阻断剂120102030405060708090100IPA(%)增加IPA水平?减少变异性?加速起效时间?图例说明，无真实数据需要时作用及时中止？13ATP(内源性P

4、2Y12竞争性阻断剂)咪唑+嘧啶=嘌呤Cangrelor(ATP analogue)14ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂)替格瑞洛 环戊三唑嘧啶类延长t1/2咪唑+嘧啶=嘌呤三唑嘧啶(增强亲和力）环戊烷基P2Y12受体阻断剂分类 噻吩并吡啶类：氯吡格雷 前药、不可逆、非竞争性 ATP类似物:坎格瑞洛 直接活性药、可逆、竞争性 环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛 直接活性药、可逆、非竞争性15替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合16van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受体ADP 与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替

5、格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP 可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损分离后受体完好无损竞争性抑制ADP(M)替格瑞洛非竞争性抑制ADP诱聚活性0 nM10 nM30 nM100 nMJ Thromb Haemost 2009;7:1556替格瑞洛可逆性抑制ADP诱聚活性0 nM10 nM30 nM100 nM300 nM替格瑞洛快速且可逆地与P2Y12受体结合20Becker RC,et al.Thromb Haemost 2010;103:535544.与P2Y12受体结合，替格瑞洛达到的50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min

6、12510075502500102030405060t1/212510075502500102030405060t1/2时间(分钟)时间(分钟)特异性结合(%)特异性结合(%)K 结合K 解离替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间2141%8%88%38%ONSET/OFFSET*研究:多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确*替格瑞洛 vs 氯吡格雷：P0.0001替格瑞洛 180mg(n=54)

7、氯吡格雷 600mg(n=50)安慰剂(n=12)100806040200 血小板聚集抑制率(%)*负荷剂量时间(小时)*0 0.512345678替格瑞洛碾碎服用可以更快起效22Parodi G,et al.JACC 2015;65(5):511-512.MOJITO研究一项全球、4中心、前瞻性、随机对照研究入组82例行PCI的STEMI患者，随机接受碾碎的替格瑞洛 180mg负荷剂量或同等剂量完整片剂。主要终点是负荷剂量后1h的P2Y12反应单位(PRU)350300250200150100500基线1h2h4h8hP2Y12反应单位碾碎片剂完整片剂*P=0.0062015年3月30日，对

8、于吞咽困难的ACS病人，FDA批准可以将倍林达药片碾碎服用，这是目前为止FDA唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体抑制剂P2Y12受体拮抗剂代谢途径23结合P2Y12血小板无需体内生物转化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依赖性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依赖性氧化作用CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物Schmig A.N Engl J Med 2009;361:11081111.替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷无论何种CYP2C19基因型，替格瑞洛

9、均能提供一致获益124CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)随机后时间(天)随机后时间(天)氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,388)氯吡格雷组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,516)替格瑞洛组，功能缺失等位基因携带者(n=1,384)替格瑞洛组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,554)1.Wallentin L,et a

10、l.Lancet.2010;376(9749):1320-1328.2.李彦等.中国临床药理学杂志 2012;28(9):694-697.替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）均有效抑制血小板活性25Teng R,et al.Drug Metab Dispos.2010 Sep;38(9):1514-21.替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）具有相似的抑制血小板聚集效应26Husted SE,et al.Clin Pharmacokinet 2012;51(6):397-409数据来自稳定性CAD患者；*倍林达的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症Emax=

11、最大效应；EC50=产生50%最大效应的浓度替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）具有相似的半衰期27剂量（mg）Tmax（h）T1/2（h）替格瑞洛 30(n=7)1.57.8(1.0)100(n=9)1.57.3(1.4)200(n=8)1.58.1(1.1)300(n=8)1.57.6(1.1)400(n=7)1.57.9(1.0)AR-C124910XX 30(n=7)29.4(2.1)100(n=9)38.6(1.7)200(n=8)1.510.1(1.8)300(n=8)2.58.5(1.5)400(n=7)28.8(1.3)Teng R,et al.Eur J Clin

12、 Pharmacol 2010;66(5):487-9624小时全程抗血小板潜能 vs.极小的全程抗血小板潜能28与普拉格雷和氯吡格雷活性代谢产物缺乏的血浆暴露相比较，替格瑞洛作为直接活性化合物具有显著的24小时全身暴露1,2AM,活性代谢产物;IC,抑制浓度.1.Wallentin L,et al.Eur Heart J 2008;29:2130.2.Storey RF,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856.3.Data on file.AstraZeneca.0血浆暴露(log M)510152000.010.101.0替格瑞洛普拉格雷-AM氯吡

13、格雷-AM体外IC50替格瑞洛(0.4 M)3维持剂量后时间(小时)替格瑞洛：24小时全身效应 直接活性产物的24小时全身暴露水平能够提供强的P2Y12 抑制，原因如下:Storey 2007 血小板抑制能够在全身发生Storey 2007 全天形成的血小板都可以被抑制Kuijpers 2011;Storey 2007 可能以全身表达的ENT-1和非血小板P2Y12作为靶点Hgberg 2010;Grzesk 2012;van Giezen 2012;Armstrong In press29ENT,平衡型核苷转运载体.Armstrong D,et al.J Cardiovasc Pharmac

14、ol Ther;In press;Grzesk G,et al.Thromb Res 2012;130:6569;Hgberg C,et al.Int J Cardiol 2010;142:187192;Kuijpers MJE,et al.Thromb Haemost 2011;106:11791188;Storey RF,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856;van Giezen JJJ,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.除血小板外，其他组织也有P2Y12受体分布30Adamski

15、P,et al.Thromb Haemost 2014;112:224242 神经胶质细胞血小板血管平滑肌细胞巨噬细胞白细胞大脑某些功能区替格瑞洛抑制血管平滑肌细胞P2Y12 受体31作用于血管平滑肌细胞P2Y12受体替格瑞洛显著抑制ADP诱导的人内乳动脉和小动脉收缩对照组(DMSO 1:1000)替格瑞洛1uM151050收缩(%of K+)706010050403020收缩(%of K+)对照组(DMSO 1:1000)替格瑞洛1uM2-MeSADP 人内乳动脉收缩2-MeSADP 人小动脉收缩*p0.05;*p0.01.2-MeSADP,二甲基硫ADP（稳定性 ADP 类似物）;DMSO

16、,二甲基亚砜（对照组）Hgberg C,et al.Int J Cardiol 2010;142:187192.替格瑞洛通过抑制血管平滑肌细胞P2Y12受体介导血管收缩32作用于血管平滑肌细胞P2Y12受体替格瑞洛血管平滑肌细胞P2Y12受体ADP血管收缩通过抑制P2Y12介导的血管收缩血管平滑肌细胞上P2Y12A受体浓度高于其他ADP受体替格瑞洛通过P2Y12介导的血管收缩，可发挥以下作用 减少血栓形成血管痉挛 减少血栓形成后心肌灌注不足Husted S,et al.Cardiovascular Therapeutics 2009;27:259-274.替格瑞洛较普拉格雷一致并有效的抑制糖尿

17、病患者血小板P2Y12 受体活化33在糖尿病行PCI的ACS患者中，替格瑞洛180mg负荷剂量后的血小板反应性显著低于普拉格雷60mg负荷剂量*HTPR 定义为VASP指数 50%;LTPR定义为VASP指数 16%.HTPR,治疗中的血小板高反应性;LTPR,治疗中的血小板低反应性;VASP,血管舒张剂刺激磷蛋白.Laine M,et al.Thromb Haemost 2014;111(2):273-278.VASP 指数(%)替格瑞洛(n=50)普拉格雷(n=50)02060100 50%*408016%P=0.009高血糖降低氯吡格雷的疗效34de Mendonca Furtado R

18、H,et al.2015 ACC Abstracts 1122-362.对85例接受阿司匹林长期治疗的慢性CAD患者,研究氯吡格雷与雷尼替丁或奥美拉唑合用对血小板聚集的影响PRUHbA1c血糖(mg/dL)7%7%P值120120P值基线(n=85)219.04254.350.036219.76249.040.057氯吡格雷后(n=85)147190.830.032145.11189.170.019抑制率（%）32.8924.9733.9724.04输注血小板不能有效翻转替格瑞洛的作用35Godier A,et al.N Engl J Med 2015;372(2):196-197.12009

19、00600300002310100755025002310时间(小时)时间(小时)VASP 阈值血小板反应性指数(%)8个单位9个单位9个单位8个单位血小板反应单位 P2Y12阈值阿司匹林阈值P2Y12阿司匹林VASP 检测VerifyNow 检测替格瑞洛停药后，血小板活性恢复更快36ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究的结果，入选123例稳定性冠心病(CAD)患者，在服用阿司匹林75 100 mg qd的基础上，57例患者持续服用倍林达，180mg负荷量剂量，再予90 mg bid 维持；54例患者持续服用氯吡格雷，600mg负荷剂量，再予75mg qd维持；12例患者服

20、用安慰剂，用药时间6周，观察对各组患者血小板聚集的抑制作用Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛 vs 氯吡格雷：*P0.0001,P0.005,P0.05 0 8244872120160240*血小板聚集抑制率末次维持剂量时间（小时）数据来自稳定性CAD患者；*倍林达的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症替格瑞洛解药37 MEDI2452与替格瑞洛及其活性代谢物特异性高亲和力结合。在体外,呈浓度依赖性中和血浆中游离的替格瑞洛片段并逆转替格瑞洛及其活性代谢物介导的血小板聚集抑制作用MEDI2452快速有效地逆转替格瑞

21、洛介导的血小板聚集反应Cattaneo M,et al.J Am Coll Cardiol 2014;63:25039.3839替格瑞洛增加呼吸困难的发生40 PLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组(13.8%vs.7.8%,p0.001)Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:1045-57.P0.001呼吸困难发生率(%)替格瑞洛较氯吡格雷显著增加血浆中腺苷浓度41 60例ACS(中高危NSTACS)患者，前瞻性随机接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治疗 20例健康受试者作为对照组Bonello L,et al.J Am

22、 Coll Cardiol 2013 Nov 14.pii:S0735-1097(13)06079-8.APC：血浆腺苷浓度 替格瑞洛组患者APC浓度较氯吡格雷高2倍多(1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M;*p0.01)氯吡格雷组与对照组(0.6 0.5-0.8 M)间无显著差异2.52.01.51.00.50.0*APC(M)对照氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛通过抑制红细胞腺苷再摄取而放大内源性腺苷的效应42Ohman J,et al.Biochem Biophys Res Commun 2012;418:754-8.ATPEcto-ATP酶替格瑞洛腺苷IC50 10

23、0nmol/l细胞反应P2RARENT：平衡型核苷酸转运体 IC50：半抑制浓度 ATP：三磷酸腺苷 Ecto-ATP：细胞外ATP酶 AR：腺苷受体通过对替格瑞洛增加呼吸困难机制的探索，发现了腺苷途径EC50(14mol/L)替格瑞洛,而不是氯吡格雷,减少狗模型中的心梗面积43替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小在两个治疗组血小板聚集类似(约100%P2Y12 抑制)表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用tPA,组织纤溶酶原激活物.Wang K et al.Thromb Haemost 2010;104:609617.生理盐水(n=10)氯吡格雷(n=10)替格瑞

24、洛(n=10)危险中面积(cm2)64.19 7.8960.20 7.9060.91 6.92梗死面积(cm2)13.63 4.1914.63 4.296.31 2.86*梗死面积/危险中面积(%)28.00 9.2132.66 10.1411.70 5.55*数据采用均数 标准差.*与生理盐水和氯吡格雷组比较p0.05 生理盐水(n=10)氯吡格雷(n=10)替格瑞洛(n=10)基线36.1 25.746.8 25.031.1 21.1tPA输注结束时31.3 22.67.11 6.5*7.33 6.1*tPA后20分钟35.5 26.14.75 4.13*6.56 7.2*研究结束时26.

25、3 23.51.11 2.0*1.90 2.67*数据采用均数 标准差.*p0.001 与生理盐水组比较血小板聚集(%)危险中面积和梗死面积Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085替格瑞洛抗血小板外效应-缩小心梗面积Birnbaum Y,et al.2014 ACC Abstract 901-03.背景：PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷降低ACS患者的主要复合终点事件(MI,卒中或心血管死亡)发生率 替格瑞洛

26、，除了抑制P2Y12外，还可抑制细胞摄取腺苷，因而可增强腺苷作用；而腺苷可保护心脏缺血再灌注损伤 本研究比较了氯吡格雷和替格瑞洛对MI面积的影响方法：大鼠喂食替格瑞洛(0,75,150 或 300 mg/kg/d)或氯吡格雷(30mg或90mg/kg/d)7天，末次给药后16h对大鼠进行30min冠脉结扎和24h再灌注 通过蓝染评估心肌缺血面积(AR)，通过氯化三苯基四氮唑（TTC）染色评估梗死面积(IS)Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085研究结果：心肌梗死面积l 总体上，组间有显著差异(p0.001

27、)Birnbaum Y,et al.2014 ACC Abstract 901-03.0204060对照TIC75 mg/kgTIC150 mg/kgTIC300 mg/kgCLOP30 mg/kgCLOP90 mg/kg*,*,*梗死面积(占缺血面积的%)研究结论：替格瑞洛呈剂量依赖性保护大鼠心肌缺血-再灌注损伤，缩小心肌梗死面积氯吡格雷对梗死面积无影响*p0.002 vs.对照p0.001 vs.替格瑞洛 300mg/kg/d每组n=8-9TIC：替格瑞洛；CLOP：氯吡格雷 Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:20

28、78-2085替格瑞洛升高心肌腺苷水平47对照组TIC ASA TIC+ASA CGS TIC+CGS 腺苷（pg/l）TIC：替格瑞洛；ASA：阿司匹林；CGS：腺苷受体阻断剂Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085组间差异P0.001;*P0.005 vs 对照组腺苷受体阻断剂（CGS）对抗替格瑞洛的心肌保护作用48对照组TIC300mg/kg CLOP90mg/kg CGS10mg/kg TIC+CGS CLOP+CGS 心梗面积（占缺血危险区域%）TIC：替格瑞洛；CGS：腺苷受体阻断剂；CLOP：

29、氯吡格雷Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085组间差异P0.001;*P0.001 vs 对照组P0.004 vs TIC 300mg/kg 替格瑞洛的心肌保护是COX-2依赖的49对照组TIC 75mg/kg TIC 150mg/kg TIC 300mg/kg CLOP 30mg/kg CLOP 90mg/kg ADP诱导的血小板的聚集（%）对照组TIC 75mg/kg TIC 150mg/kg TIC 300mg/kg CLOP 30mg/kg CLOP 90mg/kg COX-2活性6-keto-P

30、GF1（pg/ml）COX-2：心肌环氧合酶2；TIC：替格瑞洛；CLOP：氯吡格雷Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085组间差异P0.001;*P0.004 vs 对照组P0.001 vs TIC 300mg/kg 组间差异P0.001;*P0.002 vs 对照组P0.004 vs TIC 300mg/kg 大剂量ASA 和COX-2抑制剂对抗替格瑞洛的心肌保护作用50对照组TIC 300mg/kg TIC+ASA 5mg/kg TIC+ASA 10mg/kg TIC+ASA 25mg/kg 对照组T

31、IC 300mg/kg 环氧合酶2抑制剂SC5815 5mg/kg TIC+SC5815TIC+SC560环氧合酶1抑制剂SC560 2.5mg/kg组间差异P0.001;*P0.001 vs 对照组组间差异P0.001;*P0.001 vs 对照组P0.001 vs TIC 300mg/kg ASA：阿司匹林；COX-2：心肌环氧合酶2；TIC：替格瑞洛Nanhwan MK,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085心梗面积（占缺血危险区域%）心梗面积（占缺血危险区域%）替格瑞洛显著改善ACS患者外周动脉内皮功能，提示可能与腺苷

32、途径相关51前瞻性研究，将60例初发ACS患者随机分为替格瑞洛组（180mg负荷剂量，之后维持剂量90mg bid）或氯吡格雷组（600mg负荷剂量，之后维持剂量75mg qd），所有患者均接受250mg 替格瑞洛和75mg阿司匹林 qd治疗，收集患者基线（负荷剂量前）和治疗30天后血样，测量反应性充血指数（RHI），评估患者外周动脉内皮功能的改善情况。基线第30天第30天基线替格瑞洛氯吡格雷腺苷血浆水平（M）反应性充血指数a，与基线状态相比P0.01b，与氯吡格雷相比P3030组织中苷腺水平的变化 生理状态下,细胞外液腺苷水平:20-300 nM 缺血、组织坏死时：20-30 uM 提示：替

33、格瑞洛的腺苷放大效应在不同个体、组织、不同时期具有不均一性55Sleep and Biological Rhytthms.2011;9(Suppl.1):24-28替格瑞洛具有P2Y12以外的抗血小板作用：阻断平衡型核苷转运蛋白1（ENT-1）56 替格瑞洛可阻断平衡转运蛋白（ENT1），阻止腺苷被红细胞摄取，因此较其他P2Y12受体拮抗剂更强效抑制血小板聚集Wijeyeratne YD,Heptinstall S.Br J Clin Pharmacol.2011 Oct;72(4):647-57.在1uM替格瑞洛浓度下，腺苷对IPA的贡献率约为15%570.010.1110-10100204

34、0305070608010090替格瑞洛(M)腺苷组成部分(最大%)Mlndal(n=8)Milano(n=5)腺苷组成部分定义为在替格瑞洛每个浓度时腺苷(7.1M)和ZM241385 14mol/L vs.无ZM241385的残余胶原诱导血小板聚集差异ZM241385,选择性 A2A 拮抗剂.Nylander S,et al.J Thromb Haemost 2013;11:18671876.茶碱(腺苷受体阻断剂)部分对抗替格瑞洛的人体冠脉效应58替格瑞洛+安慰剂替格瑞洛+茶碱TigPlcTig+PlcTig+TheoJACC 2013;61(7):723-727腺苷剂量（g/kg/min）

35、腺苷剂量（g/kg/min）替格瑞洛的获益可能与多效性有关,腺苷途径可能是多效性的机制之一改善外周动脉功能3缩小梗死面积1,4多效性扩张血管,增加冠脉血流1,2腺苷途径P2Y12途径无法完全解释替格瑞洛的死亡获益,替格瑞洛的死亡获益可能与多效性有关,而腺苷途径可能是多效性的机制之一1.Van de Werf F,et al.Eur Heart J 2015;36:342-6.4.Nanhwan MK.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;34:2078-2085.3.Torngren K,et al.Cardiology 2013;124:252-8

36、.2.Alexopoulos D,et al.Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283.替格瑞洛的脱靶效应：通过腺苷依赖和非腺苷依赖作用带来多效性60获益不良反应稳定斑块腺苷诱导的冠脉血流量改善内皮功能抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩呼吸困难尿酸肌酐心室停搏血管平滑肌上P2Y12受体冠状动脉粥样硬化斑块上P2Y12受体腺苷血药浓度导致多效性的腺苷依赖和非腺苷依赖机制红细胞释放ATP，随后降解为腺苷红细胞对腺苷的再摄取感觉神经元P2Y12受体替格瑞洛血小板上P2Y12受体血小板抑制Adamski P,et al.Thromb Haemost 2014;112:2

37、24242 出血风险：替格瑞洛不增加总体主要出血61Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361(11):1045-57两组均包含阿司匹林 Kaplan-Meier法估算至首次出现主要出血事件（PLATO研究定义）的时间，时间估算在安全性研究人群中从首次给药开始存在风险的患者数氯吡格雷替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545随机分组后时间（天）06012018024030036010501511.2011.58累积发生率(K-M%)HR：1.04(95%

38、CI，0.951.13)P=0.434氯吡格雷替格瑞洛PLATO研究（012 个月）替格瑞洛在降低ACS心血管死亡率的同时并未增加主要出血风险62ATT*CURECURRENT OASIS-7TRITION TIMI 38PLATOASA安慰剂氯吡格雷+ASAASA氯吡格雷双倍剂量氯吡格雷标准剂量普拉格雷氯吡格雷替格瑞洛氯吡格雷P5.2增加出血时间3.5倍的剂量恢复血流50%的剂量2.3来自狗模型的动物实验BL3.5/CFR50 来自狗模型的动物实验体内过程与临床用药l 食物对吸收无显著影响：饭前或餐后服药均可l 血浆蛋白结合率99%:透析几不影响血药浓度l 主要经CYP3A4代谢：注意药物间相互作用,影响方向与氯吡格雷相反l 大部经胆道排泄，尿中含量弊66