药液除菌过滤系统的设计理念

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1、药液除菌过滤系统的设计理念药液除菌过滤系统，广义上涵盖无菌药品即无菌制剂和无菌原料药的药液处理系 统。狭义上多指非最终灭菌小容量注射剂和冻干粉针剂的药液处理系统。它是确保产品 无菌的关键环节，设计合理否轻则事关操作维护是否方便，重则关系到产品质量是否合 格。一套好的药液除菌过滤系统，首先在车间设计之初理念就贯穿其中，因为药液除菌 过滤系统与生产剂型、品种、产能是密不可分的，其次才是选择合适的过滤器、过滤器 的定位布局、过滤介质完整性的检测及整个系统性能的确认和操作维护。把风险降低到 最低、操作最简单直接是其根本总则。一、除菌过滤器种类生产中常用的除菌过滤器。按形状外观不同分为园盘和筒式两种（见

2、图一、图二， 相应过滤介质是圆形的单片平板滤膜和滤芯图三），一般药液量较大的选用筒式的，较 小的根据使用习惯二者皆可。按用途常以过滤介质性质不同而区别，过滤介质按与水 的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的主要应 用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性的主要应用在溶剂、酸、碱 和化学品过滤，罐/设备呼吸器，工艺用气，发酵进气/排气过滤。图一图二图三过滤器常用的主要过滤介质材料比较混合纤维素酯用于液体和气体精过滤对温度酸碱不稳聚丙烯（PP）具有亲水性、用于液体粗过滤聚偏二氟乙烯（PVDF）亲水性、制剂用水及注射用水过滤精过滤流量及通量低聚醚砜（PES）亲水性、

3、耐温耐水解性能好精过滤；低溶出、咼通量尼龙亲水性、常用作液体精过滤洁净度、流量低聚四氟乙烯（PTFE）疏水性，用于水、无机溶剂及空气精过滤二、除菌过滤器的设置过滤器除菌是利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用液 体中微生物的方法。过滤过程中无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的 对数下降值LRV（LogReductionValue）有关。LRV系指规定条件下，被过滤液体过滤前的 微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。即：LRV=lgNO-LgN 式中:NO为 产品除菌前的微生物数量，N为产品除菌后的微生物数量。LRV用于表示过滤器的过滤 除菌效率，对孔径为

4、0.22“m的过滤器而言，要求每1cm2有效过滤面积的过滤除菌效 率 LRV 值应不小于 7。因此过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。 注新版 GMP 附录一第五十二条应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料 的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。 从配制到过滤除菌 的时间也应有规定（本司验证规定8小时）注新版GMP附录一第五十七条应当尽可能 缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条 件建立相应的间隔时间控制标准。 在小规模的密封状态下进行过滤操作时，可选择使用密封的无压容器和带硅胶管 的蠕动泵装置压滤药液，注新

5、版GMP第一百九十七条（七）采用密闭系统生产。药 液容器（见图五）和过滤组件都可以很方便的进行人工清洁和清洗，然后对其进行高压 灭菌和消毒，并在100级单向流洁净空气的保护下进行无菌组装。注新版GMP附录一 第五十四条应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 笔者所在单位便是这样设置 的，处理药液1000升/8小时。在大规模生产条件下进行过滤操作时，可将容器（见图 四）和相连接的管道系统进行在线清洁和灭菌（关键是要避免死角存在）。图四图五大多数冻干粉针制剂生产线的情况是量小品种多、属小规模类。工艺中会出现两种 情况：一种是配制工艺为满足生产线的连续即药液一边过滤，一边灌装（本司即是）； 另一种

6、为间隙式过滤灌装，即药液全部过滤完毕后再灌装。（1）药液边过滤，边灌装。在这种情况下，由于不可能对过滤过程中过滤器介质滤 膜，随时进行在线的完整性验证，以确认介质滤膜使用过程中没有被损坏。为确保滤液 的可靠性，此时需在系统中采用两个0.22卩m过滤器串联使用（如图六）注新版GMP 附录一第七十五条（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除 菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。 只要两个除菌过 滤器在灭菌以前均通过完整性测试合格，则在过滤灌装过程中，两个过滤器同时损坏的 可能性几乎没有。因此，可以极大地保证最终滤液的无菌性。我们按照这种工艺路线新 车间规

7、模生产近二百批次无一不合格。（2）药液全部过滤完毕后再灌装。由于可以在药液全部过滤完毕后，对使用后的 0.22m m除菌过滤器再次进行完整性确认，合格后药液才灌装。因此，系统可以只设置 一个0.22m m除菌过滤器。我们研发产品做小样多选择此路线。图六三、除菌过滤系统流程（某企业示意图）图七双联开关配料间（C级）灌装间 （A级）冻干粉针车间药液过滤除菌系统由上图八内容组成。分别安装在 C 级和 A 级房间 里，中间隔墙上有观察窗，墙两面有双联开关控制。连接管道为硅胶管（都为快装接口， 安装顺序是灭菌后由 A 级通过特别洞孔穿向 C 级见图七），注新版 GMP 第一百八十九 条在生产的每一阶段，

8、应当保护产品和物料免受微生物和其他污染 输送泵为蠕动泵， 滤器为两个316L不锈钢盘式过滤器（带压力、直径为300mm）,安装时过滤器为两个 串连，上层滤器内安装一张0.22pm微孔滤膜，下层滤器内安装两张0.22pm微孔滤膜； 药液出口接有三通，一端为药液接口、一端为回流口、一端为滤液收集口，滤液接受器 为20升血清瓶，瓶口和硅胶管连通处用洁净布包裹注新版GMP第一百九十七条（七） 采用密闭系统生产。注新版GMP附录一第五十四条应当采取各种措施减少最终产品 的微粒污染。 灌装机通过硅胶管直接在血清瓶里取药，液位通过双联开关控制。四、过滤介质滤膜（芯）的选择及使用维护过滤器路线设置好后,能否达

9、到过滤除菌效果就是过滤介质的选择了。一个良好的、 与产品相匹配的过滤器介质应满足以下几个条件：1.应与过滤药液具有良好的相容适应 性，过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。 2.能 够通过起泡点试验等方式证明其孔径的大小和完整性。3.应能够耐受121C的蒸汽灭菌。 4. 应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即微生物截留试验（注意应在实际药液而非注射 用水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌验证对微生物的截留性能）。除了以上基本条件外，还应考虑到不同产品的特性。以生产中常见的单片平板滤 膜为例，不同起泡点压力的滤膜价格会有很大不同。对药品生产企业来说，选择滤膜不 但要考虑价

10、格，更要考虑不同产品的要求，如冻干粉针的除菌过滤滤膜与最终灭菌的大 小容量注射剂的除菌过滤滤膜就可要求不一样；而对最终灭菌的大、小容量注射剂产品 来说， F0 值是否大于 8 又不一样。对于不同的产品，应充分评估其无菌风险，从而考虑 使用不同起泡点的滤膜。本公司生产的主打品种是注射用阿奇霉素，使用AMC（亚美）的 聚醚砜（PEC）滤膜（亚洲首家）。除菌过滤用的滤膜是否完整，应通过过滤器的完整性实验方法来证明。完整性试验 从法规来讲可在过滤前（灭菌后）进行（此种工艺路线一般属在线，完整性测试仪对第 二只滤器上端有污染隐患，两只滤器串联，若第二只失效则失去二只串联意义），也可 以在灭菌前进行（较易

11、做到，园盘在线灭菌后膜易破损），但过滤之后必须再次进行过 滤器的完整性试验，注新版GMP附录一第七十五条（三）除菌过滤器使用后，必须采 取适当的方法即对其完整性进行检查并记录。常用方法有气、扩、压 以确认本批药液 的过滤过程是否完整可靠，半成品是否准予放行。 一般情况下，除菌过滤器的使用时 间不应超过一个工作日（本企业验证确定为 20 小时）。对于使用滤芯的要做到每个品种有专用的滤芯，分开存放，并采用各种方法进行标 示，如在滤芯上刻上产品代称，或利用滤芯上的编号等区分不同产品注新版GMP第 一百九十一条生产期间使用的所有物料应当贴签标识或以其他方式标 明 生产操作结束后应对滤芯进行冲洗，因更换

12、品种暂时不用的滤芯，如果近 几天内使用，可以用一定浓度的乙醇浸泡等方式保存；若长时间不使用的滤芯，必须进 行干燥处理，如采用将滤芯在烘箱中烘干的方法。避免将自然晾干且尚未完全干燥的滤 芯套上塑料袋，以至于滤芯长时间不能干燥而滋长微生物。出于成本考虑（一个滤芯价 格相当于 10-15片滤膜价），国内的药品生产企业滤芯都不是一次性而是重复使用，虽 有相应的 SOP 规定除菌过滤器使用期限和保存要求，但对质量管理还是带来一定挑战。对于使用滤膜的要视过滤完后检测情况而定，本企业是将合格的滤膜作为下批次 同品种终端过滤器串联的上端介质来使用，存放要求同上。在滤膜（芯）的使用过程中，要关注过滤器两端的压差

13、（本司上0.07MPa、下0.05MPa） 和料液的流速。药液流动过滤时会因受到阻力产生压力降（进出口的压力差本司 0.02MPa 左右），注新版GMP附录一第七十五条（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应 当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离的情况应当有记录 并调查为了克服这种阻力，保证足够的流量，必须有足够的工作压力（调整蠕动泵转 速而实现本司 2 升/分钟左右。 注新版 GMP 第一百九十七条（十）液体制剂的配制、 过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。 为不使滤膜（芯）受到过大流量的 冲击，首先在开启阀门时一定要缓慢，在药液过滤时应使过滤压差控制在一定的

14、安全范 围内；另外还要关注药液流量，以免流速过快损坏过滤器，并对刚流出的药液进行回流。五、系统验证1、系统检查 检查过滤系统材质、安装位置、用途等是否与设计要求相符合。检查项目要求检查结果系 统 主 要 材 质滤器316L不锈钢连接管道316L不锈钢或硅胶管0.22“m微孔滤膜PES聚醚砜滤膜安装位置A级区各组装部件的连接符合技术规范和使用要求，安装连接准确、牢靠、无松动。用途药液除菌过滤检查人：年 月 日复核人：年 月 日结果评定：评定人：年 月日文件检查检查相关文件是否齐全、完整。文件名称编码存放处备注过滤系统生产企业证明资料仪器仪表的校验情况仪器仪表名称型号校验结果校验周期压力表转速表2

15、、过滤器验证 起泡点试验及压力保持实验 目的：确认生产使用的滤膜孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。验证方法：按Integtestv3系列完整性测试仪标准操作规程进行操作。判断标准：待测过滤器起泡点压力应大于或等于附表所示孔径所对应压力数值。做压力 保持试验时 10 分钟内压力下降应小于 5%。附表：滤膜孔径最低起泡点压力压力保持试验值0.22“m0.35MPa0.28MPa除菌过滤系统除菌效率 目的：通过除菌过滤系统除菌效率，证明药液微生物生长情况及一定时间内无菌的保证 情况。试验方法：过滤器具及连接管道用注射用水清洗后送入卫生级灭菌柜灭菌。将滤膜用注射用水浸泡 2 小时后，加待生产药液做起泡

16、点试验，合格后浸没入注射用 水中送入卫生级灭菌柜灭菌。将灭菌好的物品在 A 级区组装。按各品种工艺规程配制药液6000ml,过滤脱炭，分别于0、4、8、12、16和20小时 除菌过滤，分别取过滤前后药液，过滤前药液检测 pH 值、微生物限度（用薄膜过滤法）， 过滤后药液检测pH、无菌、内毒素及澄清度，过滤时记录过滤器上下压力。（记录附后） 试验结束后，滤膜做完整性试验，确认试验过程中滤膜没有损坏。各项检测指标均照各品种质量标准项下方法检测。结果评价：比较过滤前后及0-20小时各项检测指标是否符合质量标准要求。同以上方法重复三次，结果均应符合质量标准要求。药液适应性试验 目的：了解无菌过滤用滤膜

17、对药液的适用性，以最终确认该种药液除菌过滤所用滤膜材 质的适用性。验证方法：取除菌效率试验时 0 小时除菌过滤后的药液，按质量标准检测 pH 值、溶液的颜色 及澄清度、有关物质、不溶性微粒、含量，然后将灭菌后的滤膜浸泡在此药液中，并于 浸泡后4h、8h、取样，分别检测pH值、溶液的颜色及澄清度、不溶性微粒等，并对检 测结果作出评价。重复以上操作三次。判断标准：试验前后结果无明显差别为合格。 药液过滤器溶出物检查目的：检查液体除菌过滤器在注射用水中的溶出效应，检查过滤器在使用过程中是否向 注射用水中或被过滤液体中释放化学物质。试验方法： 先用合格的注射用水冲洗过滤器（含滤膜和连接用硅胶管）并将过

18、滤器浸泡在注射 用水中，在卫生级灭菌柜内灭菌（121C灭菌20min），然后取出过滤器中水样按中国药 典 2005 年版二部注射用水进行检验。判断标准：水样检验应符合中国药典 2005 年版二部规定的注射用水各项化检要求。 拟订日常监测程序及验证周期6.1、每张除菌滤膜使用前作起泡点试验。6.2、每张除菌滤膜使用完后作完整性试验。6.3、变更滤膜厂家应进行再验证。6.4、正常情况下每两年进行验证。6.5、异常情况随时进行验证。验证结果评定与结论评价人/日期：批准批准人/日期：附件 1：压力保持实验和起泡点实验记录压力保持实验和起泡点实验记录滤膜材质：压力保持实验序号实验标准保持压力10分钟后压

19、力备注110分钟后压力不得低于0.266MPa0.28MPa20.28MPa30.28MPa起泡点实验序号实验标准起泡点压力备注1起泡点压力不小于 0.35MPa23检查人/日期：复核人/日期：结果评价评价人/日期：附件 2：除菌过滤系统除菌效率滤膜起泡点测试记录除菌过滤系统除菌效率滤膜起泡点测试记录产品名称日期测试次数滤膜材质第一次PES膜PES膜PES膜第二次PES膜PES膜PES膜第三次PES膜PES膜PES膜检查人/日期：结果评价起泡点实验(0.35 MPa)结论过滤前MPa过滤后MPa评价人/日期：附件 6：药液配制过滤记录药液配制过滤记录六、结论一套好的药液除菌过滤系统源于最初设计

20、，设计成功的关键又取决于是否与行业 的发展和企业的实际相结合。药液除菌过滤系统主要用于非最终灭菌产品领域，笔者从 全国行业了解到使用的药液除菌过滤器绝大多数不外筒式和园盘式两种，盘式可实现滤 膜一次性更换、清洗简单彻底，但不能在线灭菌（滤膜蒸气灭菌时要用水浸泡），可能 因含水少容易干裂。筒式滤芯可往复使用，降低了成本，可在线清洗、灭菌（可能与褶 形吸水有关），但有清洗、存贮隐忧（国外或外资企业滤芯好多仅使用一批次）。我认为 在 GMP 未明确规定过滤除菌系统须在线清洗、灭菌时，两者都是合规的，因为它们都 能满足 GMP 规定的灭菌前、滤完后过滤介质完整性检测的要求。熟优熟劣，因人因企 而论，做冻干我更倾向园盘的。（辰龙狮座）