癫痫最新临床诊疗指南机遇与挑战并存

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1、癫痫最新临床诊疗指南：机遇与挑战并存肖波;周罗 【摘 要】癫痫是常见的中枢神经系统慢性疾病,因其致残率高、病程长,是当前世界 范围的医疗难题及社会公共卫生问题.在此背景下,癫痫临床诊疗指南的制定及推广 有助于疾病的规范化诊治,达到控制癫痫发作并改善患者预后的目的.当前不同国家 或地区对疾病的认识程度差距较大,医疗资源分配不均的现像普遍存在,因而癫痫临 床诊疗指南仍存在较大改进空间.本文就目前最新的癫痫临床诊疗指南作一解读和 展望.Epilepsy is a common chronic disease of central nervous system with high disability

2、 rate and long duration,which is a medical and social public health problem urgently to be solved globally.In this context,the promotion of the clinical guidelines of epilepsy can help standardize the diagnosis and treatment of epilepsy,and to achieve the goal of controlling seizures and improving t

3、he prognosis of patients.At present,there is a large gap in the recognition of this disease in different countries and regions,and the uneven distribution of health resources is still quite common.There is still a lot of room for improvement of clinical guidelines of epilepsy.In this paper,we summar

4、ize the latest clinical guidelines of epilepsy and provide an outlook of its future.期刊名称】协和医学杂志年(卷),期】2017(008)002总页关键词】癫痫;耐药性癫痫;癫痫持续状态;猝死;临床指南 【作 者】肖波;周罗【作者单位】中南大学湘雅医院神经内科,长沙 410008;中南大学湘雅医院神经内 科,长沙 410008【正文语种】中文【中图分类】R742.1癫痫是常见的中枢神经系统慢性疾病，患病率仅次于卒中，因其致残率高、病程长， 成为世界卫生组织(World Health Organization ,

5、 WHO)重点防治的神经精神疾 病。癫痫反复发作会给患者个人、家庭和社会带来沉重负担，亟需开展有效的诊疗 策略以改善当前现状。在此背景之下，目前许多国家和地区的权威机构包括国际抗 癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILEA)、美国神经病学会 (American Academy of Neurology，AAN)、美国癫痫协会(American Epilepsy Society，AES)、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)以及中国抗癫痫协会

6、(ChinaAssociation Against Epilepsy，CAAE)等均制定和推广了诸多与癫痫相关的临床 指南，并随着医疗水平的进步逐年更新。基于权威指南的诊疗策略使癫痫的临床诊 断和治疗更加规范化，对改善患者预后具有重大意义。本文就目前最新的权威癫痫 临床诊疗指南作一归纳解读和展望。癫痫具有持久的致痫倾向，且有发作突发突止，短暂一过性的特征，回顾ILAE较 早的癫痫临床指南，大都建议至少需要2次癫痫发作临床才考虑诊断为癫痫。经 过长时间的临床实践及分析，2014年ILAE推出了新的癫痫临床实用定义指南， 明确提出癫痫临床诊断除了包括已被临床医师熟悉的至少2次间隔24 h的非诱发

7、或非反射性发作和符合某种癫痫综合征之外，对于只有1次癫痫发作但满足：(1) 为非诱发性或非反射性发作；(2)未来10年再发风险与两次非诱发性发作后再发风 险相当(至少60%)两个条件，临床也可诊断为癫痫1。我国的癫痫领域权威机构 CAAE也在2005年首次发布中国癫痫临床诊疗指南，并于2015年进行了修订和 更新。2015年CAAE新版癫痫临床诊疗指南将癫痫定义为不是单一的疾病实体， 而是一种有着不同病因基础、临床表现各异但以反复癫痫发作为共同特征的慢性脑 部疾病状态2。另外，目前CAAE的癫痫诊疗指南仍推荐将临床上出现两次(间隔 至少24 h)非诱发性癫痫发作诊断为癫痫，并提出ILAE最新定

8、义存在尚未可知的 影响因素，有待于临床进一步实践验证。在目前的临床研究或病例报道中，大部分 国家或地区对癫痫的临床诊断基于ILAE以往指南所提出的2次非诱发性癫痫发作 作为依据，2014年ILAE最新版的癫痫定义被临床医师普遍接受尚待时日。癫痫病因众多，临床发作表现亦复杂多样，具有多种分类方式。 2017年3月，ILAE发布了最新的癫痫发作及癫痫分类修订指南，这是继ILAE提出的1981年癫 痫发作分类体系、1989年癫痫综合征分类体系以及Engel等于2001年提出的癫 痫发作分类修订建议之后，ILAE基于临床实践的又一革新之作。该版指南将意识 状态存在与否作为局灶性癫痫发作的分类要点，将癫

9、痫发作(seizure)分为局灶性 起源(focal onset)、全面性起源(generalized onset)、未知起源(unknown onset) 三大类(表1)3。依据新版指南建议，既往的“简单部分性发作”现被推荐称为 “意识清楚的局灶发作”、“复杂部分性发作”则被称为“伴意识障碍的局灶发 作”、“部分继发全面发作”更新为“局灶性进展为双侧强直-阵挛”并在局灶性 起源分类中单独列出。依据I LAE新版癫痫发作及癫痫分类指南，新的局灶性起源 的癫痫包括：自动症、行为终止发作、过度运动发作、自主神经发作及情绪发作， 新的全面性起源的癫痫包括：眼睑肌阵挛伴失神、肌阵挛发作、肌阵挛-失张力

10、、 肌阵挛-强直-阵挛发作。另外值得注意的是，失张力发作、阵挛发作、癫痫性痉挛 肌阵挛及强直性发作既可能为局灶起源也可能为全面性起源，临床医师应依据患者 发作时表现、脑电图及头部影像学等资料进行合理判断（表 1）。对于癫痫的病因分 类,2017年I LAE推荐的“癫痫发作及癫痫分类指南”则将病因分类为遗传性、 结构性、感染性、免疫性、代谢性以及未知病因六大类，替换既往的特发性、症状 性及隐源性癫痫病因分类，对于多种病因共存且病因明确的癫痫患者，除常规的抗 癫痫治疗外，更应积极控制病因3。对于成人首次非诱发性癫痫发作，是立即对其进行抗癫痫药物（antiepileptic drug, AED）治疗

11、，还是待第二次发作后再开始AED治疗，临床医师如何在治与不治之间 找到平衡点是诊疗过程中最常面临的困扰。2015年4月美国AAN/AES共同于神 经病学权威杂志Neurology上发布了成人首次非诱发性癫痫发作诊疗指南，纳入 了多个国家地区的47篇文献并基于循证医学方法分析，提出对于首次非诱发性癫 痫发作的患者而言，临床医师不能仅有既往“非此即彼（即治疗或不治疗）”的简单 观念，除了 AED 副反应，更应综合各方面因素如能否开车、是否影响当前工作、 导致另一种癫痫发作的风险、导致全身或神经系统损伤甚至是死亡风险等与患者共 同讨论、制定最佳的个体化治疗方案4。该指南推荐的诊疗意见包括：（1）对于

12、原 因不明的癫痫首次发作患者，医师应告知在首次发作后两年内复发风险最大，约为 21%45%（A级），既往有脑损伤（A级）、脑电图显示癫痫样放电（A级）、头部影像 学异常（B级）和夜间发作的癫痫（B级）则可能导致风险增加；（2）与第二次癫痫发作 后再治疗相比，首次发作即予AED有可能减少患者2年内复发风险（B级），但不 能改善生活质量（C级），且从在超过3年的长期预后方面，首次发作后立即开始 AED治疗并不会显著改善癫痫持续性发作缓解情况（B级）;（3）临床医师应告知患 者AED不良事件，且大都为轻度可逆（B级）;（4）对于首次发作后是否立即启动 AED治疗，临床医师应个性化权衡、评估患者在癫痫

13、发作复发与AED治疗的风险 /收益比，考虑患者受教育程度及依从性，并悉知即刻治疗并不改善长期预后但可 减少随后2年再发风险后给出最合理建议4- 5。目前癫痫治疗仍然以选用AED为主，尽管目前可供临床医师选择的AED众多， 但仍有约30%左右的患者在经过合理、足量的AED治疗之后不能有效控制癫痫发 作，发展为耐药性癫痫。以往对于耐药性癫痫存在诸多不同的阐述，并没有统一一 致的定义，临床医师则通常根据患者治疗失败的AED数量、癫痫发作频率、癫痫 患病的持续时间和缓解时间进行综合评估来判断患者预后6-刀。2010年ILAE治 疗策略委员会专项工作组发布了耐药性癫痫定义的推荐共识，提出耐药性癫痫为应

14、用两种或以上AED，经过合理、足量的单药或联合治疗后，仍不能完全控制发作 的癫痫8。该定义目前已得到世界范围绝大部分临床医师及研究者的认可，并在 临床实践和研究中予以验证。在此基础上，2015年中国医师协会神经内科分会癫 痫专委会也发布了有关耐药性癫痫的专家共识，其核心内容提到“根据患者发作情 况选择两种或两种以上恰当的抗癫痫治疗方案，且每种方案均为患者所能耐受，最 终方案失败(无论是单药治疗或多药组合)，则被认为是耐药性癫痫”，基本与ILAE 定义吻合。统一耐药性癫痫定义有利于对不合理治疗进行筛选，对指导临床医师评 估治疗方案，进一步选择规范治疗措施有积极意义9。迷走神经刺激(vagus n

15、erve stimulation，VNS)是通过刺激一侧颈部迷走神经治 疗癫痫的一种方法，其相继在1994年和1997年获得欧洲统一认证和美国食品与 药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，足以说明其对癫痫 良好的临床治疗效果和安全性10。2009年美国AAN首次发表了有关VNS治疗 癫痫的指南，推荐VNS治疗用于无外科手术指征的局灶起源的耐药性癫痫患者。 2013年该指南进行了大幅度更新，对其适应范围、有效治疗时间、应用最佳条件 以及相关不良反应等进行了新的循证级别推荐，推荐意见主要包括：(1)VNS可作 为成人或儿童局灶性或全面性耐药癫痫发作的

16、辅助治疗方法，并可能改善成人患者 抑郁情绪(C级)；(2)VNS可用于儿童Lennox-Gastaut综合征治疗(C级)；(3) VNS治疗后的数年之内，均持续有效(C级);(4)添加磁刺激可于先兆发生时终 止癫痫发作(C级)；(5)应警惕儿童患者VNS置入部位伤口感染的发生11。结合 我国现有医疗水平，2015年中国医师协会神经内科分会癫痫专委会发布了迷走神 经刺激治疗癫痫的中国专家共识，进一步明确VNS的适应证为：按照国际标准 联合用药治疗1 2年仍不能控制的耐药性癫痫；(2)外科治疗失败；(3)不适合手 术切除颅内病灶的耐药性癫痫。VNS的不良反应大都为电流刺激引起的一过性反 应，而罕见

17、并发症包括呼吸性窦性心律不齐、严重的睡眠呼吸紊乱、呼吸暂停和表 浅呼吸的增加等，应引起临床医师足够重视12。癫痫持续状态(epileptic status , SE)是临床医师常见的神经科急危重症，具有较 高的致死、致残风险，各发作类型的癫痫均可发生持续状态，但临床以强直-阵挛 发作持续状态最常见。传统的定义认为SE为一次癫痫发作持续30 min以上，或 频繁发作且间歇期意识未能恢复。 2015 年 ILAE 新版指南进行了新的定义及分类， 将SE定义为终止癫痫发作的机制失效或新的致痫机制导致了异常持久(t1)的痫性 发作，且可能造成长期损伤(t2)，引起包括神经元损害甚至死亡、神经网络结构改

18、 变等较严重的后果。该指南较符合当前的临床工作实践，且提出了全新的癫痫发作 t1及t2时间概念：强直-阵挛发作t1为5 min , t2为30 min ;伴意识障碍 的局灶性发作t1为10 min , t2为60 min ;(3)失神发作t1为10 -15 min , t2 未确定。而依据发作类型不同，又可分为惊厥性SE和非惊厥性SE,临床则以惊 厥性SE多见13。2016年美国AES基于循证医学证据，综合评估38个随机对 照试验后推出了新版的成人和儿童惊厥性SE临床治疗指南，对惊厥性SE的规范 化治疗提出推荐意见，建议按癫痫发作时间进行阶段处理，以成人惊厥性 SE 为例： 稳定阶段(S5 m

19、in),应启动有效的急救措施，如保持呼吸道通畅、呼吸循环监 测、心电监护、建立静脉通路等；(2)初步治疗阶段(520 min)推荐使用苯二氮 卓类作为初始治疗，包括肌注咪达唑仑(无静脉通路)、静脉注射地西泮或劳拉西泮 （A级）;（3）第二治疗阶段（2040 min），如癫痫持续发作，可选择静脉内滴注丙 戊酸（B级）、左乙拉西坦、磷苯妥英等（U级），若均不可选，则推荐静脉用苯巴比 妥（B级）；（4）第三治疗阶段（40 min）若仍有发作，重复第二阶段疗效，或使用麻 醉剂量的咪达唑仑、戊巴比妥、丙泊酚等，但需持续脑电监测14。目前国内尚无 劳拉西泮、磷苯妥英以及左乙拉西坦静脉剂型，2015年CAA

20、E癫痫诊疗指南中对 于惊厥性SE用药意见为：首选地西泮静注或咪达唑仑肌注，观察5 min可重复一 次，若仍有发作，推荐使用丙戊酸或苯巴比妥静脉滴注，若仍有发作可改为咪达唑 仑静脉滴注同时开始脑电监测，若脑电图示广泛暴发抑制后仍不能控制，患者可能 发展为难治性SE，可升级为丙泊酚或硫喷妥钠麻醉药静脉滴注并加用口服AED , 持续至最后一次临床发作或脑电图痫样放电后继续予麻醉治疗12-24 h后逐渐减 量停药。癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy , SUDEP）为癫痫患者突发的不 明原因意外死亡，目前尚缺乏有效的预防手段，并给患者及家庭带来巨大损失，其

21、 发病机制尚不明确，部分学者认为与癫痫发作引起呼吸、心律、自主神经功能失衡 有关15。2017年美国AAN/AES联合发布了关于SUDEP发病率及危险因素的 实践指南，对SUDEP的防范有一定意义。指南中指出：（1）儿童患者具有罕见的 SUDEP风险（约0.22%。），成人患者具有较小的SUDEP风险（约1.2%。），临床医 师应告知癫痫患者本人或患儿监护人风险存在（B级）；（2）强直-阵挛性发作患者， 临床医师继续给予有效的抗癫痫治疗同时，可衡量新方法的风险与获益，减少痫性 发作和SUDEP的风险（B级）;（3）频发的强直-阵挛和夜间癫痫发作的患者，情况允 许可使用夜间监护或其他夜间预防措施

22、，降低SUDEP风险（C级）;（4）发作控制与 SUDEP风险降低密切相关，特别是强直-阵挛控制良好患者，坚持使用有效的 AED治疗可降低风险（B级）。另外，指南中还列出了许多由于没有足够的证据而目 前阶段尚不能确定的风险因素，如女性使用拉莫三嗪、男性、使用的AED数量、未曾使用AED、外侧颞叶癫痫等，仍需更多的临床证据予以验证16。进入新世纪以来，世界整体医疗水平发展可谓日新月异，神经科疾病各种新的临床 诊断技术及治疗方法不断涌现，在此契机之下，癫痫临床指南的制定和推广一定程 度有助于提高医疗水准，促进癫痫的规范化诊疗，缩小不同医疗单位的诊疗差距， 最终目的为控制癫痫发作，提高患者生存质量，

23、这是遵循指南诊疗策略带给临床医 师的良好机遇。我们应当看到，在当前情况下，指南仍存在较多挑战，比如癫痫具有明显的人群异 质性，地域、文化教育、社会背景等差异均会对癫痫的诊断及治疗产生影响，纵观 不同学术机构所发布的癫痫临床相关指南，大都以病例研究结果为循证医学基础， 指南条文往往过于刻板、教条化，因而与复杂多变的临床实践工作存在一定差距， 是否真正具有临床可操作性仍有待商榷。另外，当前供临床医师参考的主流诊疗指 南仍以欧美发达国家学术机构所发布的为主，但不同国家或地区医疗水平、对疾病 的认识程度差距较大，医疗资源分配不均的现像普遍存在，且相关医疗技术尚不能 完全同步更新，在当前精准、个体化医疗

24、策略逐渐引人瞩目的形势下，更多与地区 医疗水平和时代特点匹配，并紧密结合临床实践的癫痫相关诊疗指南为目前广大临 床工作者迫切所需。【相关文献】1 Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official report: a practical clinicaldefinition of epilepsy.EpilepsiaJ. 2014,55:475- 482.2 中国抗癫痫协会临床诊疗指南癫痫病分册（2015修订版）M.北京：人民卫生出版社，2015:15-16.3 Fisher RS, Cross JH, French JA, e

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