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1、抗体偶联药物 目录 定义 原理 对 Ag、 Ab、连接子和药物分子的要求 抗体的突变 几种 ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战 一、什么是 ADC 二、原理 药物分子 药物 分子 溶 解 度 三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求 药物分子 药物 分子 溶 解 度 因为 IgG有限的肿瘤穿透能力、 低抗原表达性、内化效率不足 和连接子代谢，均可能使细胞 内的毒素浓度降低。通常为 IC50： 0.01-0.1nmol/L 药物分子 药物 分子 溶 解 度 必须位于细胞内 ,若 ADC无法转 运至细胞内将严重影响药物的 有效性和毒性。在细胞外还可
2、 能影响，药物解离后可能对旁 边的正常细胞有害。 药物分子 药物 分子 溶 解 度 药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的 风险；抗体的分子量也要很小， IgG抗体的分 子量约为 150kD，毛细管内皮层和细胞外间隙 难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的 分子量太小，会影响其在体内的半衰期。 药物分子 药物 分子 溶 解 度 应在水性缓冲溶液中具有适 当的溶解度，以便于偶联抗 体 药物分子 药物 分子 溶 解 度 负载应在血浆中具有充 分的稳定性。 美登素类化合物 1 作用机制：通过抑制 微管组装来抑制细胞的 分裂 2 DM1临床研究发现： 稳定 、 非裂解的硫醚键 连接子 （ MCC)
3、具有高效 的疗效 毒素主要在细 胞增殖过程中 发挥作用 ， 对 其非分裂和静 息的细胞没有 作用 与分子的疏水性有 关 （ 连接子也是疏 水性的：在血液或 代谢器官 （ 肝脏 、 肾脏 ） 中意外释放 游离型毒素可穿透 细胞膜 ， 并可能引 起严重的副作用 耐药肿瘤细胞可 能会限制 ADC的 活性 （ 由药物转 运蛋白表达或活 性增加 ， 加快疏 水性化合物外排 造成 作用微管的 ADC药物的缺陷 目前开发带有负电荷 -磺酸基或极性短 PEG的 高度水溶性亲水性连接子，以增加溶解性 1 4 - Description of the sub contents 1.在血浆中稳定 ， 避免细胞毒素提
4、前释 放损伤正常的组织或细胞 ption of the sub contents 2.当 ADCs被内吞到靶细胞后，能够快 速释放药物（非必须） - Description of the sub contents - Description of the sub contents 3.抗体的连接位点和连接位点的数量 要明确且合适 - Description of the sub contents - Description of the sub contents 2 3 4.连接子的分子量和极性 escription of the sub contents - Description of t
5、he sub contents 连接子 5、亲和素和生物素能否作为连接臂？ 一定的内吞 速率 抗原大量特异性的表 达在靶细胞表面在正常 组织或细胞表面不表达 或少表达 抗原应尽量不分泌，因为 分泌型抗原可与血液循环中 抗体结合，从而导致与肿瘤 细胞结合的抗体减少 有合适的内吞转运 途径 要求 理想化的抗原 （四）理想化的抗体 靶向功能，能够有效地将 细 胞毒分子输送到靶细胞； 具有较低的免疫原性。 具有合适的连接位点，偶 联毒素后，不影响 ADC的 稳定性、亲和力、內吞及 药效 与靶细胞表面的抗原结合后，能够诱导细胞进行内 吞作用，进入胞内，最终进入溶酶体并导致细胞毒分 子在胞内的有效释放；（
6、内化 -流式细胞术检测；细 胞内化后定位检测 -共聚焦显微镜） 保持裸抗体全部或部分功能，如细胞介导的抗体依 赖性细胞毒作用（ ADCC)、补体依赖性细胞毒作用 (CDC)，即裸抗体也是有效的药物。 四、抗体的突变 缺点：偶联的药物分子数目不定、位置不定和 各种产 物在体内的药物代谢动力学、药效、安全性 等问题。 方法：抗体进行诱导突变，现有报道在抗体的特定部位 设计丙氨酸定点突变成半胱氨酸、引入非天然氨基酸、 酶法和二硫键改造法等，可以获得固定偶联比的 ADC。 五、几种 ADC定点偶联的方法比较 连接方式 机制 缺点 改进 应用 SGN-75(抗 CD70， Val-Cit-MMAF） 肽
7、链接 血液的 pH高于溶酶体内的 pH，溶 酶体内的蛋白水解酶在血液中的 活性很低， ADC在胞内被蛋白水解 酶水解，释放药物 药物直接连接到 肽连接子上，会 导致蛋白水解释 放出细胞毒素药 物的氨基酸加合 物，会降低细胞 毒活性 加入间隔基，常用是 双功能性对氨基苄醇 基团，他通过氨基与 肽连接，形成酰胺键 而含胺细胞毒性药物 侧通过氨基甲酸酯官 能团与连接子（ PABC) 的苄基羟基相连 。 七、 ADC药物偶联比的测定方法 1、 紫外可见分光光度法 抗体为蛋白质 , 其含有苯环的 氨基酸在 280 nm有其特征性的 吸收峰；若药物有紫外吸收其 在特定的波长产生消光系数 ， 产生特征性的吸
8、收峰 。 可以用 双波长发测定药物的偶联比 。 2.液质联用测定 ADC药物的偶联比 利用 Ab、 连接臂和药物极性 的不同 ， 选用合适的流动相 ， 使其彼此分开 ， 然后分别流 入质谱仪 ， 各样品被离子化 后 ， 经质谱的质量分析器将 离子碎片按质量数分开 ， 经 检测器得到质谱图 ， 读出其 相对分子质量 ， 进而测定其 偶联比 。 八、上市 ADC药品 九、前景与挑战 用于精确治疗疾 病 ， 减少药物在体 内的毒副作用 用于肿瘤的治疗 ， 特别是后期 ， 减少 对人体的伤害 挑战 ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药 物与抗体的偶联反应、 ADCs的制剂与质控等环节，任一环 节出现问题，都会影响其安全性和有效性。 ADCs中连接臂、抗 体和药物三者的连接 效率和稳定性 抗体与药物 的偶联比不确 定 ， 影响药物 的疗效 开发 不同作用机 制的新型细胞毒素 ADCs药物特殊 靶点的 寻找 挑战
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