新版GMP规范的有关说明和美国FDA的借鉴

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1、2013.8 杭州一、什么是一、什么是GMPGMP？二、我国医药工业推行二、我国医药工业推行GMPGMP的回顾的回顾三、新版三、新版GMPGMP的特点的特点四、四、实施新版实施新版GMP的关键内容的关键内容五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴的借鉴介绍的主要内容介绍的主要内容1 1、GMPGMP来源来源 GMP GMP：Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice 都英文缩写，字面都英文缩写，字面意思：优良制造实践。意思：优良制造实践。来源于来源于1919世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发世纪美国海军

2、工程部设计指导手册。它的发展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事件而产生了美国食品、药品法案（件而产生了美国食品、药品法案（FoodFood，Drug&Cosmetic Drug&Cosmetic ActAct），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称为为GMPGMP。一、什么是一、什么是GMPGMP？lGMPGMP的理念是的理念是:质量是来源于设计质量是来源于设计(QbDQbD)lGMPGMP的标准是动态的，一直在发展和变化的，所以连续不断的标准是动态的，一直在发展和变化的，所

3、以连续不断地改进是地改进是GMPGMP的常态。的常态。TQCTQC质量控制质量控制被动性控制被动性控制ISO9000ISO9000质量保证质量保证建立质量体系建立质量体系GMPGMP过程控制过程控制 设计质量设计质量主动性控制主动性控制2 2、GMPGMP的特点是什么的特点是什么?l 用通俗话来描述用通俗话来描述GMPGMP的话：的话：“把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来”l GMPGMP和和ISO9000ISO9000质量体系认证及全面质量控制的不同质量体系认证及全面质量控制的不同:一、什么是一、什么是GMPGMP

4、？二、我国医药工业推行二、我国医药工业推行GMPGMP的回顾的回顾1 1、9898版版GMPGMP 我国医药工业在上世纪我国医药工业在上世纪9090年代引进年代引进GMPGMP理念的，首先出版了理念的，首先出版了”医医药工业生产质量管理规范指南药工业生产质量管理规范指南”，随着药品法的实施，在，随着药品法的实施，在19981998年年,第一第一部部”药品质量管理规范药品质量管理规范”(98”(98版版GMP)GMP)的推出，符合了当时我国实际医药的推出，符合了当时我国实际医药工业的水平，为提高我国医药工业生产和质量管理水平起了很大的作工业的水平，为提高我国医药工业生产和质量管理水平起了很大的作

5、用。用。2 2、20112011版版GMPGMP 通过通过1010多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原有多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原有9898版的版的GMPGMP，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难度高，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难度高的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要,产生了一系列的质量事产生了一系列的质量事故，导致危害人民的健康。故，导致危害人民的健康。另一方面另一方面,98,98版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注射剂方面与欧

6、美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需射剂方面与欧美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需求。这就是新版求。这就是新版GMPGMP发布的背景。发布的背景。1 1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨主要是参照欧盟、主要是参照欧盟、WHO-GMPWHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引规范范本修订，在无菌附录里，直接引用欧盟和用欧盟和WHOWHO的洁净标准。其结构与美国的洁净标准。其结构与美国FDAFDA的的GMPGMP规范不同。规范不同。2 2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；、注重科学性、强调

7、指导性、可操作性和可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。三、新版三、新版GMPGMP的特点的特点3 3、新旧、新旧GMPGMP的法规的框架区别的法规的框架区别 （1 1）9898版版GMPGMP的基本框架是的基本框架是 （2 2）新版）新版GMPGMP采用了基本要求加附录的结构框架采用了基本要求加附录的结构框架 GMPGMP通则通则附录总则附录总则非无菌药品非无菌药品无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体GMPGMP基本要求基本要求无菌药

8、品无菌药品生物制品生物制品血液制品血液制品原料药原料药中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体三、新版三、新版GMPGMP的特点的特点三、新版三、新版GMPGMP的特点的特点4 4、药品、药品GMPGMP基本要求基本要求 新版新版GMPGMP基本要求共有基本要求共有1414章、章、315315条，条，3.53.5万多字，详细描述了药万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了9898版版GMPGMP的的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产

9、。新版新版GMPGMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。5 5、无菌药品附录、无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHOWHO标准进行了修标准进行了修改。改。三、新版三、新版GMPGMP的特点的特点5 5、生物制品附录、生物制品附录 对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要求求6 6、血液制品附录（新增）、血液制品附录（新增）参照欧盟相关的参照欧盟相关的GMPGMP附录、我国相关的法规、药典标准和附录、我国相关的法规、药

10、典标准和20072007年年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。7 7、中药制剂附录、中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。取中的回收溶媒的控制提出了要求。三、新版三、新版GMPGMP的特点的特点7 7、原料药附录、原料药附录 主要依据主要依据ICHICH（人用药品注册技术要求国际协调会

11、）的（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7Q7进行修订进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。8 8、增加了术语一章，去掉了附则一章、增加了术语一章，去掉了附则一章1 1、硬件改造（无菌药品的附录）、硬件改造（无菌药品的附录）四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容1 1、硬件改造（无菌药品的附录）、硬件改造（无菌药品的附录）（1 1）空调系统的一些重要参数的变化）空调系统的一些

12、重要参数的变化 A A级的断面风速的提高。级的断面风速的提高。新标准中新标准中A A级的断面风速提高了约级的断面风速提高了约80%80%，净化风量要增加，净化风量要增加80%80%。各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。10Pa/5Pa10Pa/5Pa。(压力平衡和能耗压力平衡和能耗)。取消净化车间温湿度设计参数的规定。取消净化车间温湿度设计参数的规定。四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容1 1、硬件改造（无菌药品的附录）、硬件改造（无菌药品的附录）其他新增其他新增a.a.增加了自净时间的指导值（增加了自净时间的指导值（152015

13、20分钟）分钟）b.Bb.B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。级区的设计应能从外部观察到内部的操作。c.c.烟雾试验的录像。烟雾试验的录像。d.d.应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。e.e.设置单独的扎盖区域加抽风装置。设置单独的扎盖区域加抽风装置。f.f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。g.g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。措施，避免对生产

14、区造成污染。h.h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统用，各区域应有独立的空气净化系统。四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容2 2、新版、新版GMPGMP实施的验证要求：实施的验证要求：（1 1）厂房、辅助设施和设备确认与验证厂房、辅助设施和设备确认与验证 设计确认（设计确认（DQDQ）应证明设计符合）应证明设计符合GMP GMP 要求；要求；安装确认（安装确认（IQIQ）应证明建造和安装符合设计标准；）应证明建造和安装符合设计标准；运行确认（运行确认（

15、OQOQ）应证明运行符合设计标准；）应证明运行符合设计标准；性能确认（性能确认（PQPQ）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求合标准要求.四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容 4Q4Q（DQ/IQ/OQ/PQDQ/IQ/OQ/PQ）确认的特点）确认的特点l DQDQ的时效性：是安装和采购前准备和完成的的时效性：是安装和采购前准备和完成的l DQDQ和和IQ/OQ/PQIQ/OQ/PQ的关系：的关系：DQDQ是设置了是设置了IQ/OQ/POIQ/OQ/PO要完成的目标和内容，要完成的目标和内容，IQ/OQ/P

16、QIQ/OQ/PQ是验证是验证DQDQ的目标和内容正确性，可行性和可操作性。的目标和内容正确性，可行性和可操作性。l IQIQ是证明安装的厂房、设备和设施达到是证明安装的厂房、设备和设施达到DQDQ要求；要求；l OQOQ是证明其功能达到是证明其功能达到DQDQ要求；要求；l PQPQ是证明其操作性能达到是证明其操作性能达到DQDQ的要求。的要求。l DQ/IQ/OQ/PQDQ/IQ/OQ/PQ的文件构成一个完整的的文件构成一个完整的CGMPCGMP要求的确认。要求的确认。四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容2 2、新版、新版GMPGMP实施的软件要求：实施的软件要求：四、

17、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容 范例范例1 1 :固体制剂车间的哪些内容需要设计确认固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (1)(1)厂房设施厂房设施(环评、能评、安评和初步设计或方案设计）环评、能评、安评和初步设计或方案设计）内容包括而不限于以下：内容包括而不限于以下：l车间平面布置设计l设备平面布置设计l生产工艺流程设计l车间主要人物流布置设计l空调系统原理设计l洁净水系统原理设计l压缩空气原理设计l环评、能评和安评四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容 范例范例1 1 :固体制剂车间的哪些内容需要设计确认固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (2)(2

18、)设备选型（设备选型（URSURS用户需求说明书用户需求说明书/技术响应书技术响应书/设备确认书）设备确认书）固体制剂车间的主要生产设备 制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机 包装设备 塑瓶包装机/铝塑包装机 清洗设备 清洗站 主要实验室设备 溶出仪（Dissolution）/液相色谱（HPLC）/气相色谱（GC）/原子吸收光谱AA/粒度仪/X衍射等.四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容 范例范例1 1 :固体制剂车间的哪些内容需要设计确认固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (3)(3)重要辅助设施（重要辅助设施（URSURS系统用户需求说明书系统用户需求说明书/技术响应

19、书技术响应书/系统完成确认书）系统完成确认书）洁净空调系统洁净空调系统 纯净水系统纯净水系统 压缩空气系统压缩空气系统 温湿度控制的仓储系统温湿度控制的仓储系统 自动化高架仓库储存系统自动化高架仓库储存系统 2 2、新版、新版GMPGMP实施的质量保证要求：实施的质量保证要求：（2 2）质量保证系统（二部分）质量保证系统（二部分）（A A）在产品的异常情况下应对措施。）在产品的异常情况下应对措施。客户投诉；客户投诉；偏差偏差/OOS/OOS（实验室超标）（实验室超标）/偏差调查（处理）偏差调查（处理）风险评估风险评估CAPA(CAPA(纠正和防范措施）纠正和防范措施）变更控制变更控制四、实施新

20、版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容客户投诉客户投诉企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有关的客户投诉。关的客户投诉。投诉可以分成投诉可以分成 a.a.与产品质量有关的投诉；与产品质量有关的投诉；b.b.与产品质量无关的投诉与产品质量无关的投诉也可分成：也可分成：a.a.严重投诉严重投诉:.严重不良反应（必要时报药监局）；严重不良反应（必要时报药监局）；.可能危及患者健康的；可能危及患者健康的；.可能需要从市场上召回的。可能需要从市场上召回的。b.b.一般投诉：一般投诉：其他。其他。l客户投诉是产品异常情况的一条反

21、馈渠道客户投诉是产品异常情况的一条反馈渠道2022-11-27四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容2022-11-27合格标准内控标准一般偏差OOS杂质含量生产批次 偏差偏差/OOS/OOS超标超标/偏差调查（处理）偏差调查（处理）实验室检测的偏离预定标准的结果实验室检测的偏离预定标准的结果 OOS OOS（实验室超标）是偏差的一种（实验室超标）是偏差的一种 偏差也可以不是偏差也可以不是OOSOOS四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容22l偏差的类型偏差的类型 与生产工艺有关的偏差：在生产或与生产工艺有关的偏差：在生产或QCQC检验过程中发生的检验过程中

22、发生的与下列文件或规定不相符的偏差与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准生产过程控制标准生产过程控制标准 与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差水、电、气（汽）的正常供应水、电、气（汽）的正常供应设备的正常运行设备的正常运行计量器具的校验计量器具的校验环境控制结果环境控制结果安全与环境方面条件安全与环境方面条件四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容23l偏差的严重等级偏差的严重等级严重：严重

23、：违反法规违反法规GMPGMP要求要求造成成品报废造成成品报废影响企业和产品形象影响企业和产品形象重大重大:影响最终成品质量，需要复验；影响最终成品质量，需要复验；违反违反GMPGMP行为行为轻微轻微:不影响最终成品质量不影响最终成品质量四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容24l偏差的调查偏差的调查调查的目的调查的目的查明偏差发生的原因查明偏差发生的原因为制定纠正与预防措施提供依据。为制定纠正与预防措施提供依据。调查的时效调查的时效 确认偏差时，确认偏差时，5 5天必须起动调查，天必须起动调查，3030天必须关闭。天必须关闭。四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的

24、关键内容25l偏差处理相关部门的职责偏差处理相关部门的职责质量部门：质量部门：负责组织偏差调查负责组织偏差调查分析和汇总分析和汇总提出纠正和预防措施提出纠正和预防措施跟踪纠正和预防措施执行情况跟踪纠正和预防措施执行情况相关部门：相关部门：积极协助有关部门调查偏差产生原因积极协助有关部门调查偏差产生原因 严格按偏差处理意见进行偏差处理严格按偏差处理意见进行偏差处理 对相关人员进行培训对相关人员进行培训 及时采取措施，避免类似的偏差发生及时采取措施，避免类似的偏差发生四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容26低风险：低风险：1 15 5 中等风险：中等风险：5 59 9 高风险：

25、高风险：10102525四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容质量风险评估质量风险评估(风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。)27l风险的分类风险的分类系统风险（设施与人）系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容28l主要的风险管理工具主要的风险管理工具基本的风

26、险管理的简明方法基本的风险管理的简明方法流程图流程图检查表检查表过程图过程图因果分析图因果分析图失效模式与影响分析（失效模式与影响分析（FMEAFMEA）失败模式，影响和关键点分析（失败模式，影响和关键点分析（FMECAFMECA）过失树枝分析（过失树枝分析（FTAFTA）危害源分析和关键控制点（危害源分析和关键控制点（HACCPHACCP）危害源可操作性分析（危害源可操作性分析（HAZOPHAZOP）初步危害源分析（初步危害源分析（PHAPHA）风险评级和过滤风险评级和过滤支持性统计学分析工具支持性统计学分析工具四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容29l质量风险管理工具的

27、选择质量风险管理工具的选择 使用的工具 普通 详细 系统风险（设施与人）系统风险 工艺风险 产品风险（安全/有效）风险排列与过滤 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 流程图 统计工具 检查表 四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容30l质量风险管理工具：过程图质量风险管理工具：过程图配料配料g未料未料 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 磁分离磁分离造粒造粒 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气ScaleF.Erni,Novartis PharmaEXAMPLE四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容31l片剂硬度因果关系图 Al

28、astair Coupe,Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉造粒造粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗eEXAMPLEl质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺

29、图）四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容32纠正和预防措施（纠正和预防措施（CAPACAPA）：）：l纠正是纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷，是针对某一缺陷事件进行的更正。事件进行的更正。l预防措施是针对产生的原因，预防措施是针对产生的原因，“消除确定潜在不合格及其原因消除确定潜在不合格及其原因”是防止不合格发生的措施的需求是防止不合格发生的措施的需求 。四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容33变更控制变更控制l什么是变更？什么是变更？对产品有潜在的变化活动对产品有潜在的变化活动 对制造可重复性有影响

30、变化的活动对制造可重复性有影响变化的活动l为什么要进行变更控制？为什么要进行变更控制？GMPGMP就是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变就是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变更。更。l变更的种类变更的种类 主动的主动的/企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。被动的被动的/CAPA/CAPA 纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求lRARA（注册部门）负责法律法规要求的变更（注册部门）负责法律法规要求的变更lQAQA（质量部门）负责与（质量部门）

31、负责与GMPGMP质量有关的变更质量有关的变更 四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容34l偏差偏差/OOS/OOS实验室超标的原则处理步骤：实验室超标的原则处理步骤：1.偏差发现2.现场控制3.实验室调查/全面调查4.产品质量风险评估变更控制5.CAPA6.CAPA跟踪四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容2022-11-27此处添加公司信息(B)(B)质量保证体系中的体系预防措施质量保证体系中的体系预防措施 产品的年度回顾产品的年度回顾 GMPGMP的内审的内审 供应商审计和批准供应商审计和批准 培训培训四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关

32、键内容36年度产品回顾年度产品回顾 GMPGMP规定对逐个产品做年度回顾规定对逐个产品做年度回顾l 年度产品回顾的内容：年度产品回顾的内容：产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果：关键中间控制点及成品的检验结果：所有不符内容合质量标准的批次及其调查；所有不符内容合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差所有重大偏差(包括不符合要求包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；防措施的有效性；生产工艺或检验方法的所有变更；生产工艺或检验方法的所有变

33、更；药品注册所有变更的申报、批准或退审；药品注册所有变更的申报、批准或退审；稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势；四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容37l年度产品回顾的内容年度产品回顾的内容所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确

34、认状态；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容38l实施年度产品回顾的目的实施年度产品回顾的目的确认现行生产工艺及控制方法的有效性；确认现行生产工艺及控制方法的有效性；质量标准质量标准生产工艺生产工艺再验证的评估再验证的评估寻找改进产品质量或降低成本的途径；（控制预防作用）寻找改进产品质量或降低成本的途径；（控制预防作用）评估变更控制系统的有效性；评估变更控制系统的有效性；与管理层沟通的信息与管理层沟通的信息四、实施新版四、实施新版GMPG

35、MP的关键内容的关键内容39GMPGMP内审内审企业必须对所有药品生产质量有关供应商进行审计和批准企业必须对所有药品生产质量有关供应商进行审计和批准 质量部门负责质量部门负责审计可以分为：问卷调查和现场审计并出审计报告审计可以分为：问卷调查和现场审计并出审计报告目的是确保原辅料、包装材料符合预定的标准目的是确保原辅料、包装材料符合预定的标准四、实施新版四、实施新版GMPGMP的关键内容的关键内容培训培训规定企业每年必须做自己内部规定企业每年必须做自己内部GMP审计审计质量部门负责，相关部门配合质量部门负责，相关部门配合制定年度制定年度/月度内审计划月度内审计划发现偏差发现偏差/实施偏差处理实施

36、偏差处理供应商审计和批准供应商审计和批准企业的企业的GMP培训由培训由3级组成：公司级组成：公司/车间（部门）车间（部门）/岗位岗位 质量部门和人事部门负责制定年度计划和公司级培训质量部门和人事部门负责制定年度计划和公司级培训车间（部门）负责车间（部门）和岗位培训。车间（部门）负责车间（部门）和岗位培训。SOP标准操作规程必须被标准操作规程必须被100%的贯彻执行的贯彻执行1 1、正确实施新版、正确实施新版GMPGMP所面临的问题：所面临的问题：（1）如何实现偏差调查和如何实现偏差调查和OOSOOS调查的充分性和完整性？调查的充分性和完整性？如何鉴别实验室错误，偏差和OOS?（2）如何才能做到

37、纠正和预防措施（如何才能做到纠正和预防措施（CAPACAPA）的充分性和完）的充分性和完整性？整性？五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMPGMP，FDAFDA的借鉴的借鉴2 2、FDA GMPFDA GMP规范的借鉴规范的借鉴（1）FDAFDA的的CGMPCGMP规范的特点：规范的特点：不同于我国的新版不同于我国的新版GMPGMP，它的体系基于，它的体系基于 科学性：科学性：QbDQbD、PATPAT；系统性：六大系统：系统性：六大系统：可靠性：以风险评估为基础的可靠性分析可靠性：以风险评估为基础的可靠性分析五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMPGMP，FDAFDA的借鉴的借鉴

38、五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMPGMP，FDAFDA的借鉴的借鉴2 2、FDAFDA的借鉴的借鉴（2）美国美国FDAFDA的的CGMPCGMP法规体系（法规体系（6 6大系统）：大系统）：质量、厂房和设施、物料、生产、包装标签和实验室质量、厂房和设施、物料、生产、包装标签和实验室五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMPGMP，FDAFDA的借鉴的借鉴3 3、借鉴、借鉴FDA CGMPFDA CGMP的系统方法来正确实施新版的系统方法来正确实施新版GMPGMP的质量系的质量系统统 FDA FDA 建议建议:一个偏差和一个偏差和OOSOOS的处理要包括的处理要包括4 4个要素个

39、要素 (1)(1)科学地找出发生的原因科学地找出发生的原因 (2)(2)评估对产品质量造成的影响评估对产品质量造成的影响 (3)(3)分析发生的原因是系统还是个体现象分析发生的原因是系统还是个体现象 (4)(4)给出系统或者个体纠正和预防措施给出系统或者个体纠正和预防措施 经典的偏差和经典的偏差和OOSOOS调查程序逻辑关系如下页所示：调查程序逻辑关系如下页所示：五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMPGMP，FDAFDA的借鉴的借鉴否是否否否是是是否否是否实验室数据产生结 果 是否 符 合标准是正常放行是 否 需做 正 式调查否确定试验错误。按正常程序测定样品进入正式调查通知程序，展开

40、第一阶段调查。实验室预调查-原检验员与其上级共同调查是否有确定的实验室过错实验室假设测试-使用原配制的溶液是否有确定的实验室过错实验室提出假设测试申请-使用新配制的溶液QA审核并批准进行假设复验实验室假设测试-使用新配制的溶液是否有确定的实验室过错产品，批次，检测历史回顾是是否有确定的实验室过错复验方案QA批准复验方案以及第一阶段调查报告复验方案QA批准复验方案以及第一阶段调查报告展开第二阶段调查-全面调查实验室复验(2个检验员)进入生产偏差调查程序复验结果报告QA实验室复验复验结果报告QA是否需要启动CAPA?进入CAPA程序产品评估，确定是否放行?建议拒绝OOS 关闭是建议放行CAPA跟踪偏差调查报告QA4 4、范例、范例（1）实验室标准品的范例（2）过滤袋破损的范例（3）实验仪器标定（PH计）范例（4）稳定性研究的范例（漏水、漏冷却液）（5）产品变晶形(客户抱怨)的处理范例（6）制剂清洗错误的处理范例五、如何正确实施新版五、如何正确实施新版GMPGMP，FDAFDA的借鉴的借鉴PPT模板下载：