药理学第36章甲状腺激素及抗甲状腺药

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1、2022-11-2312022-11-232甲状腺激素甲状腺激素 维持机体正常代谢、促进生长发育所必需维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素的激素 1891年年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（液性水肿（myxedema,甲减）甲减）甲状腺激素包括甲状腺激素包括 甲状腺素甲状腺素 T4 Thyroxine 三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸 T3 triiodothyroxine2022-11-233 甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进(hyperthyroidism,甲亢甲亢)多种原因所致的以甲状腺激素分多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综

2、泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症合症 Graves病病 毒性弥漫性甲状腺毒性弥漫性甲状腺肿最常见肿最常见(T3 T4 过多症候群过多症候群,甲状甲状腺肿腺肿,突眼征突眼征)2022-11-234 抗甲状腺药抗甲状腺药 硫脲类硫脲类 碘化物碘化物 放射性碘放射性碘 -肾上腺肾上腺素素受体阻断剂受体阻断剂2022-11-235第一节第一节 甲状腺激素甲状腺激素2022-11-236一一.甲状腺激素类的化学结构甲状腺激素类的化学结构2022-11-237二二.甲状腺激素的合成、贮存、分甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节泌与调节 碘的摄取：碘的摄取：甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺腺泡细胞

3、主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺中碘化物浓度为血中甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的倍，甲亢时为血中的250倍倍 碘的活化和酪氨酸碘化：碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物经碘化物经过氧化酶过氧化酶的作用的作用 活性碘活性碘 与甲状腺球蛋白酪与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合氨酸残基结合 生成生成MIT，DIT 缩合（耦联）：缩合（耦联）：2 DIT T4；DIT+MIT T3 （过氧化酶）（过氧化酶）释放：释放：胞饮作用，将胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放 调节：调节：下丘脑分泌下丘脑分泌TRH 垂体前叶分泌垂体前叶分泌TSH T3、T4 合成

4、，合成，甲状腺增生甲状腺增生2022-11-238碘攝取碘攝取T3T4释放释放碘化及耦合碘化及耦合2022-11-239三三.作用机制作用机制 T3与与甲状腺激素受体甲状腺激素受体结合结合 调控该受体所介导的调控该受体所介导的基因效基因效应应，发挥作用。，发挥作用。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素受体为可结合甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白的非组蛋白,饥饿、营养不饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少良、肥胖、糖尿病时受体数目减少 核受

5、体核受体 对对T3的亲和力比的亲和力比T4大大10倍倍 与核受体结合，使与核受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加录，增加mRNA及蛋白质合成。及蛋白质合成。非基因效应非基因效应2022-11-2310四四.药理作用药理作用 维持生长发育维持生长发育,尤其是中枢神经与骨的发育 甲状腺激素分泌不足甲状腺激素分泌不足:呆小症呆小症(cretinism)粘液性水肿粘液性水肿 促进代谢和增加产热促进代谢和增加产热 促进物质代谢，增加促进物质代谢，增加BMR，产热增加；，产热增加；提高交感提高交感 肾上腺系统的感受性肾上腺系统的感受性 对对CA反应性增加反应性

6、增加 神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高2022-11-23112022-11-23122022-11-2313五五.体内过程体内过程 生物利用度：生物利用度：T3为为50%-75%，T4为为 90%-95%,血血浆蛋白结合率高达浆蛋白结合率高达99%以上以上 T3与蛋白质的亲和力低于与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为，其游离量为T4的的10倍倍 口服易吸收口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；吸收快，作用强而快，消除慢；T4作用慢而弱，维持时间长作用慢而弱，维持时间长,t1/2:T3为为2天，天，T4为为5天天 主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫

7、酸结合主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄而排泄 可通过胎盘、进入乳汁可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意，妊娠和哺乳期应注意2022-11-2314六六.临床应用临床应用 呆小病：呆小病：先天性发育不全、发生于胎儿期，重在先天性发育不全、发生于胎儿期，重在预防和及早治疗预防和及早治疗 粘液性水肿：粘液性水肿：I131I131过量、甲亢术后、甲状腺炎、过量、甲亢术后、甲状腺炎、下丘脑或垂体功能下丘脑或垂体功能、药物所引起的甲低、药物所引起的甲低 从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病 垂体功能低下时宜先用皮质激素垂体功能低下时

8、宜先用皮质激素,否则可导致急否则可导致急性肾上腺皮质功能不全性肾上腺皮质功能不全 急性昏迷者立即静脉大剂量注射急性昏迷者立即静脉大剂量注射T T3 32022-11-2315 单纯性甲状腺肿：单纯性甲状腺肿：取决于病因取决于病因(补碘或甲状腺补碘或甲状腺激素激素)T3T3抑制试验：抑制试验：用于诊断甲亢、大脖子病用于诊断甲亢、大脖子病不良反应不良反应过量过量甲亢表现，表现，诱发诱发心绞痛与与心肌梗塞2022-11-2316第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药2022-11-2317一、硫脲类一、硫脲类 硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类(thiouracils)甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 咪唑

9、类咪唑类(imidazoles)甲巯咪唑（他巴唑）甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）卡比马唑（甲亢平）2022-11-2318、抑制、抑制T T3 3、T T4 4合成合成与过氧化物酶结合，抑制其活性，结果：与过氧化物酶结合，抑制其活性，结果：（1 1）抑制）抑制I I 氧化氧化I2I2或或I+I+（2 2）抑制酪氨酸）抑制酪氨酸I I化成化成MITMIT及及DITDIT（3 3）抑制）抑制MITMIT及及DITDIT偶联成偶联成T3T3及及T4T4 对已经生成的对已经生成的T4无作用，疗效需无作用，疗效需2-3week起效起效 、丙基硫氧嘧啶及甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶及甲巯咪唑抑制外周组织内

10、抑制外周组织内T4转化为转化为T3,(重症甲亢，甲亢危象）重症甲亢，甲亢危象）（T T3 3活性是活性是T T4 4的的4 4倍）倍）(一一)、药理作用机制、药理作用机制2022-11-2319硫脲类药硫脲类药 自身抗体的生成自身抗体的生成抑制自身抑制自身免疫反应免疫反应、抑制免疫抑制免疫甲状腺增生、甲状腺增生、T T3 3及及T T4 4生成生成甲亢甲亢自身免疫异常自身免疫异常甲状腺刺激性免疫甲状腺刺激性免疫球蛋白（球蛋白（TSITSI）生成生成TSITSI与甲状腺细胞膜与甲状腺细胞膜TSH RTSH R结合结合 4.4.减弱由减弱由 受体介导的糖代谢活动受体介导的糖代谢活动 肾上腺素受体数

11、目减少，肾上腺素受体数目减少，cAMPcAMP活性下降活性下降 2022-11-2320(二二).).体内过程体内过程 口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度 约为约为80%；血浆蛋白结合率约为血浆蛋白结合率约为75%；t1/2:硫氧嘧啶类为硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为小时，甲硫咪唑为4.7小时；小时；主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄；主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄；可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。2022-11-2321(三三)、临床应用、临床应用 甲亢内科保守治疗甲亢内科保守治疗 轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及

12、中、重度病人等轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等 开始大剂量，抑制甲状腺素合成，开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量月后视病情减量 甲状腺术前准备甲状腺术前准备,防止手术后甲状腺危象 使甲状腺功能控制正常，以便手术；使甲状腺功能控制正常，以便手术；使甲状腺增生充血，术前使甲状腺增生充血，术前2周加服碘剂周加服碘剂 甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）（合用碘剂）诱因为诱因为T3、T4大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿及水、电解质紊乱及水、电解质紊乱2022-11-2322(四四).).不良反应不良反应 过敏反应过敏

13、反应:搔痒药疹搔痒药疹 消化道反应消化道反应 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 严重不良反应严重不良反应(监测监测)注意与甲亢本身注意与甲亢本身WBCWBC总数偏低相区别总数偏低相区别 甲状腺肿甲状腺肿 ,功能减退功能减退 长期用药后，甲长期用药后，甲状腺代偿增大状腺代偿增大2022-11-2323二二.碘和碘化物碘和碘化物(KI,NaI及复方碘溶液及复方碘溶液)2022-11-2324药理作用药理作用 小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿 大剂量大剂量 抑制抑制T3、T4释放释放 抑制甲状腺蛋白水解酶抑制甲状腺蛋白水解酶 影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成影响过氧化物酶，抑制

14、甲状腺素的合成(Wolff-Chaikoff 效应效应)特点：特点：1 1、强、强 2 2、快：、快：1 12 2天起效，天起效，10101515天达最大效应天达最大效应 3 3、不持久：、不持久：1515天，天，甲状腺摄甲状腺摄I I能力能力逐渐逐渐失效失效 拮抗拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻增生减轻2022-11-2325临床应用临床应用 大脖子病大脖子病 甲亢危象甲亢危象 合用硫脲类，危象消除即停药合用硫脲类，危象消除即停药 甲亢术前甲亢术前:术前二周加用复方碘溶液术前二周加用复方碘溶液2022-11-2326不良反应不良反应

15、急性反应急性反应,用药几小时内发生用药几小时内发生 过敏所致血管神经性水肿、上呼吸道水肿及过敏所致血管神经性水肿、上呼吸道水肿及喉头水肿喉头水肿 慢性碘中毒慢性碘中毒:口腔及喉烧灼感、唾液分口腔及喉烧灼感、唾液分泌泌、眼刺激症状等、眼刺激症状等 诱发甲状腺功能紊乱诱发甲状腺功能紊乱(甲亢和甲减甲亢和甲减)孕妇、哺乳妇忌用2022-11-2327三三.放射性碘放射性碘 药理作用机制药理作用机制 辐射（辐射（射线等）损伤甲状腺实质射线等）损伤甲状腺实质 临床应用临床应用 甲状腺摄碘功能测定：甲状腺摄碘功能测定：射线射线 甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移 甲减时摄碘率

16、低，摄碘高峰时间移后甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后 甲状腺功能亢进治疗甲状腺功能亢进治疗(不宜手术不宜手术,复发复发,药药物无效或过敏者物无效或过敏者)2022-11-2328四四.肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 临床应用临床应用 甲亢、甲亢危象辅助治疗甲亢、甲亢危象辅助治疗 药理作用机制药理作用机制 控制交感控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状肾上腺素系统兴奋所致症状 1 受体阻断受体阻断-心率下降心率下降 中枢中枢受体阻断受体阻断 减轻焦虑减轻焦虑 阻断外周阻断外周NA能神经末梢突触前膜能神经末梢突触前膜2 受体，减受体，减少少NA释放，对抗释放，对抗CA的作用的作用 适当减少适当减少T3、T4分泌分泌2022-11-2329课间休息课间休息