生物主要组织相容性复合体

第八章第八章 主要组织相容性主要组织相容性复合体复合体（major histocompatibility complex,MHC)2001 免疫学信息网 http:/基本内容v概述概述vHLA复合体的基因结构复合体的基因结构vHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点vHLA分子结构及其分布分子结构及其分布vHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vMHC的生物学功能的生物学功能vHLA与医学与医学2001 免疫学信息网 http:/一、概述v20世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是受者与供者组织不相容的反映。v研究证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。v代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。v机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）。2001 免疫学信息网 http:/主要移植抗原主要移植抗原次要移植抗原次要移植抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原人类白细胞抗原人类白细胞抗原HLA主要组织相容性主要组织相容性复合体复合体MHC移植抗原移植抗原2001 免疫学信息网 http:/v在人类在人类MHCMHC称为称为HLAHLA基因或基因或HLAHLA复合体，其产物为复合体，其产物为HLAHLA分子或分子或HLAHLA抗原。目前已经证实抗原。目前已经证实MHCMHC不仅与移植有关，而且也与免疫应答不仅与移植有关，而且也与免疫应答和调节有关。和调节有关。MHCMHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHCMHC又称又称H-2H-2复合体，位于复合体，位于1717号染色体上，而人类的号染色体上，而人类的HLAHLA则位于第则位于第6 6号染号染色体上。色体上。v小鼠由于繁殖快，易于饲养等特点，成为研究小鼠由于繁殖快，易于饲养等特点，成为研究MHCMHC最重要的动最重要的动物模型，迄今对人类物模型，迄今对人类MHCMHC的研究大多借鉴小鼠的研究大多借鉴小鼠MHC H-2MHC H-2复合体的复合体的研究。研究。2001 免疫学信息网 http:/基本概念：vMHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群免疫应答的一组紧密连锁的基因群v小鼠的MHC：H-2v人的MHC：HLAv概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/小鼠的MHC：H-2复合体v位于小鼠的第17对染色体v由类、类、类基因组成v类和类基因参与免疫应答的遗传调控v类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子v通常所说为MHC类和MHC类基因2001 免疫学信息网 http:/人的MHC：HLA复合体vHLA（human leukocyte antigen):最初在人的白细胞上发现的vHLA：即人类白细胞抗原即人类白细胞抗原，是人的是人的MHC，位，位于第于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控 2001 免疫学信息网 http:/vHLAHLA复合体位于人第复合体位于人第6 6号染色体的短臂上，共号染色体的短臂上，共有有224224个基因座位，其中个基因座位，其中128128个为功能性基因，个为功能性基因，有表达的产物有表达的产物-HLA-HLA分子，分子，9696个为伪基因，没个为伪基因，没有产物表达。按其表达产物的的结构表达方有产物表达。按其表达产物的的结构表达方式、组织分布与功能可将这些基因座位分为式、组织分布与功能可将这些基因座位分为三类。三类。2001 免疫学信息网 http:/vHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 v由HLA 类、类、类基因组成vHLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）vHLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成vHLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因二、HLA复合体的基因结构2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/HLA第6号染色体 DP DQ DR C 4B A B A B B A B A Bf C2 B C AI类基因 II类基因 III类基因HLA结构简图第6号染色体HLA复合体着丝点2001 免疫学信息网 http:/H-2第17号染色体 K A Aa E Ea C D LHLA第6号染色体 DP DQ DR C 4B A B A B B A B A Bf C2 B C AI类基因 II类基因 III类基因H-2和HLA结构简图2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/（一）HLA 类基因v经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控v非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控vMHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因2001 免疫学信息网 http:/（二）HLA II类基因v经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控v抗原加工相关基因：HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因参与内源性抗原的加工参与内源性抗原的加工2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/vTAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运vLMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工2001 免疫学信息网 http:/（三）HLA 类基因v中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间v补体基因和炎症相关基因2001 免疫学信息网 http:/三、HLA复合体的遗传特征v从遗传水平上调控免疫应答功能v单元型遗传单元型遗传v共显性遗传共显性遗传v多态性多态性v连锁不平衡连锁不平衡2001 免疫学信息网 http:/（一）单元型（单倍体）遗传（一）单元型（单倍体）遗传HLA是一组紧密连锁的基因群，很少发生同源是一组紧密连锁的基因群，很少发生同源染色体之间的交换构成一个单元型染色体之间的交换构成一个单元型(hapltype)。所以单元型是指同一条染色体。所以单元型是指同一条染色体上上HLA不同基因座位等位基因特定的基因组不同基因座位等位基因特定的基因组合。在遗传过程中合。在遗传过程中HLA作为一个完整的单位作为一个完整的单位遗传给子代。遗传给子代。2001 免疫学信息网 http:/单元型遗传（单元型遗传（haplotypes)v单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。vHLA单元型作为一个单位遗传给下一代。v基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。vHLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志v表型：某一个个体的表型：某一个个体的HLA抗原特异性抗原特异性2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/粗略估计，人群中的单元型数目超过粗略估计，人群中的单元型数目超过5108，而由，而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母，故比较两个同胞间的两个同源染色体分别来自父母，故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可能性：两个单元型均相同，单元型型别，存在三种可能性：两个单元型均相同，几率为几率为25%；两个单元型均不同，几率为；两个单元型均不同，几率为25%；有；有一个单元型相同几率为一个单元型相同几率为50%。此遗传规律在器官移。此遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。2001 免疫学信息网 http:/（二）（二）共显性遗传共显性遗传vHLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子v位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。v每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上2001 免疫学信息网 http:/（三）（三）多态性现象（多态性现象（polymorphism）v多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。v一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。2001 免疫学信息网 http:/MHC（HLA）的多态性）的多态性 对同一个个体而言，染色体上任一基因对同一个个体而言，染色体上任一基因座位只能有两个等位基因，分别来自父、座位只能有两个等位基因，分别来自父、母同源染色体，但在随机婚配的群体中，母同源染色体，但在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基同一基因座位可能存在两个以上等位基因，此现象称为多态性。所以多态性是因，此现象称为多态性。所以多态性是指群体中各座位等位基因的变化。指群体中各座位等位基因的变化。2001 免疫学信息网 http:/家族II 类 HLA 复 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 0201-0205 0301复等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 0401DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 0401 -0501-0503 0601-DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLAHLA基因的多态性基因的多态性2001 免疫学信息网 http:/MHC（HLA）的多态性的产生机制）的多态性的产生机制1、复等位基因、复等位基因 2、共显性表达、共显性表达2001 免疫学信息网 http:/MHC（HLA）的多态性的产生机制）的多态性的产生机制1、复等位基因（复等位基因（multiple allele）：）：在不同群体中位于同一位点的不同在不同群体中位于同一位点的不同特异性基因系列即为复等位基因，特异性基因系列即为复等位基因，HLA复合体的多个基因座位均为复复合体的多个基因座位均为复等位基因，此是形成等位基因，此是形成HLA多态性的多态性的根本原因。根本原因。2001 免疫学信息网 http:/HLAHLA的复等位基因的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。2001 免疫学信息网 http:/I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G复等位基因基因座 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501,4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLAHLA基因的多态性基因的多态性2001 免疫学信息网 http:/ 表表 6 6-2 2 H HL LA A 基基因因的的分分类类、命命名名及及编编码码产产物物类类别别家家族族基基因因座座 复复等等位位基基因因 编编码码产产物物第第I I区区Ia 类Ib 类ABCEGA*0101-A*8001（已发现59 个复等位基因）B*0702-B*8201（已发现118 个复等位基因）C*0102-C*1702（已发现36 个复等位基因）E*0101-E*0104 （共4 个复等位基因）G*0101-G*0104 （共4 个复等位基因）HLA-A 链HLA-B 链HLA-C 链HLA-E 链HLA-G 链第第I II I区区DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1 （无多态性）B1*0101 B1*1605（已发现160 余个复等位基因）B3*0101 B1*0301（已发现7 个复等位基因）B4*0101 B1*01011（已发现5 个复等位基因）B5*0101 B1*0203（已发现5 个复等位基因）A1*0103 A1*0401（已发现6 个复等位基因）B1*0101 B1*6501（已发现73 个复等位基因）A1*0101 A1*0601（已发现19 个复等位基因）B1*0201 B1*0611（已发现30 个复等位基因）（无多态性）（无多态性）HLA DR 链HLA DR 链HLA DR 链HLA DR 链HLA DR 链HLA DP 链HLA DP 链HLADQ 链HLA DQ 链HLADM 链HLADM 链2001 免疫学信息网 http:/HLA基因的遗传规律端粒端粒 着丝粒着丝粒 端粒端粒 1 2 3 X 1 2 3 Y1 1 2 2 I III II复复 合合 体体 卵细胞卵细胞 精细胞精细胞体细胞体细胞 6 号对号对染色体染色体内含子外显子1内含子 内含子 外显子2 外显子3 初次翻译mRNA 多肽（编码产物）基因座 1 基因座 2基因座 3基因座 1上的复等位基因 复等位基因1*01 复等位基因1*02基因座基因座 1基因座基因座 2基因座基因座 3 复等位基因1*01 复等位基因1*01复等位基因2*01 复等位基因2*02 复等位基因3*02 复等位基因3*01 单倍体1 单倍体2 复 等 位 基 因 结 构 示 意 图 3 3 X Y 基因座 n 基因座 1 基因座 2基因座 3 基因座 n 外显子n 复等位基因1*n2001 免疫学信息网 http:/ I类基因 II类基因 基因类别 合计 A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DW等位基因数*248 486 113 3 385 22 53 20 99 117 1546抗原特异性#28 61 10 24 9 6 26 164HLA-I、HLA-II类基因的等位基因数及抗原特异性数*资料截止到2002、7、31，#资料截止到2001，42001 免疫学信息网 http:/MHC（HLA）的多态性的产生机制）的多态性的产生机制v2、共显性表达：共显性即两条染色体同一基因座位每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原，表达于细胞膜上。共显性表达极大的增加了MHC抗原系统的复杂性，此为MHC表型多态性的重要机制。2001 免疫学信息网 http:/MHC多态性意义多态性意义v1、赋予种群适应多变的环境条件；v2、实现对机体免疫应答的遗传控制；v3、使MHC成为个体的终身遗传标志；v4、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。2001 免疫学信息网 http:/1、赋予种群适应多变的环境条件、赋予种群适应多变的环境条件vMHC多态性是长期自然选择的结果，使种群具有极大的基因储备，造就了对特定抗原如病原体应答能力不同的个体，保证在群体水平能应付多变的环境条件及各种病原体的侵袭，从而有利于种群的生存和延续。2001 免疫学信息网 http:/2、实现对机体免疫应答的遗传控制、实现对机体免疫应答的遗传控制vMHC基因多态性使其编码产物分子结构（主要是抗原结合槽）各异，从而决定其与特定抗原结合的选择及亲和力。2001 免疫学信息网 http:/3、使、使MHC成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志v由于MHC的高度多态性，无亲缘关系的个体间出现MHC型别全相同者的几率极低，故MHC型别可视为个体的终身标志。这一特征被用于疾病研究和法医学的个体识别。2001 免疫学信息网 http:/4、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度v由于MHC基因型和表型均具有极为复杂的多态性，故在无血缘关系的人群中一般难以找到MHC型别完全相同的个体，从而极大的增加了临床上寻找合适器官供者的难度。为此，目前国内外均着手建立造血干细胞捐献者资料库，以有助于在人群中筛选出MHC全相同的无关供者。2001 免疫学信息网 http:/（四）（四）连锁不平衡（连锁不平衡（linkage disequilibrium)v由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。v某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。2001 免疫学信息网 http:/连锁不平衡连锁不平衡 HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。如HLA-DRB1 0901和DQB1 0701在北方汉人中出现的频率分别是15.6%和21.9%，按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应是两个频率的乘积3.4%然而实际上两者同时出现的频率是11.3%为理论的3.3倍，此现象称为连锁不平衡。处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常连在一起组成一个单元型。2001 免疫学信息网 http:/四、HLA分子的结构及其分布vHLA 类分子类分子vHLA 类分子类分子2001 免疫学信息网 http:/MHCMHC分子的基本结构分子的基本结构 I和II类MHC分子均由一条 和 一条 链非共价结合而成。链均为跨膜蛋白，MHC-I的 链是可溶性的 2m，II类分子的 链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位，Ig样单位和跨膜单位。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/（一）（一）HLA 类分子类分子vHLA-I类分子由类分子由链和链和2m非共价结合组成非共价结合组成v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v链的胞外区有链的胞外区有1、2、3三个结构域三个结构域v1 和和2组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v3和和2m组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v3和和T细胞表面的细胞表面的CD8分子结合分子结合2001 免疫学信息网 http:/33212001 免疫学信息网 http:/1232001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/抗原结合槽抗原结合槽（antigen binding cleft)v由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈封闭状态两端呈封闭状态v容纳容纳8 81111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽v多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位部位2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/分布特点分布特点：v膜型：膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达v可溶性形式：可溶性形式：血清、尿液等2001 免疫学信息网 http:/（二）（二）HLA 类分子类分子vHLA-IIHLA-II类分子由类分子由链和链和链组成的异源二聚体链组成的异源二聚体（糖蛋白）（糖蛋白）v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v胞外区各有两个结构域（胞外区各有两个结构域（1/21/2、1/21/2）v1 1 和和11组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v22和和22组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v22和和T T细胞表面的细胞表面的CD4CD4分子结合分子结合2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/12122001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)v1 1 和和11结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈开放结构两端呈开放结构v容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽v多态性区：决定多态性区：决定HLA HLA 类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位（部位（11）2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/分布特点分布特点：v主要分布于主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化细胞、胸腺上皮细胞和活化的的T细胞表面细胞表面v可溶性形式可溶性形式2001 免疫学信息网 http:/HLA I 和HLAII类分子结构比较v肽链v结构域v抗原结合槽v与T细胞CD分子结合v递呈抗原v分布2001 免疫学信息网 http:/五、五、HLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vHLA分子结构上的差异主要集中于分子结构上的差异主要集中于MHC分子分子的肽结合槽的肽结合槽v特定的特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽的不同抗原肽v锚定位：抗原肽上能和锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽分子抗原结合槽相互作用的特定位点相互作用的特定位点v锚定残基锚定残基2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/抗原肽与抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序分子相互作用的共同基序v锚定残基相同的抗原肽可以与同一种锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分分子结合子结合v共同基序：一种共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基v一种型别的一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异分子可以结合多种不同特异性的抗原肽性的抗原肽2001 免疫学信息网 http:/HLA分子与抗原肽相互作用的特点分子与抗原肽相互作用的特点vMHC限制性：限制性：T细胞只能识别由细胞只能识别由MHC分子结分子结合、递呈的抗原肽合、递呈的抗原肽vHLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的异性的2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/六、六、MHC的生物学功能的生物学功能v加工、递呈抗原加工、递呈抗原v启动、调节免疫应答启动、调节免疫应答v诱导诱导T细胞的成熟细胞的成熟-功能性功能性T细胞库的形成细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）细胞在胸腺内的分化成熟）v诱导同种免疫诱导同种免疫2001 免疫学信息网 http:/一、对蛋白质抗原的处理与加工一、对蛋白质抗原的处理与加工vHLA-IHLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子类分子：内源性抗原的递呈分子vHLA-IIHLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子类分子：外源性抗原的递呈分子2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-I和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。2001 免疫学信息网 http:/TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞APCB7CD281234 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/外源性递呈途径外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-II和 链与不变链首先组装。抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。2001 免疫学信息网 http:/ 细 胞 核 CD4 T 细胞APCB7CD285 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成,链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽12001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/ MHC-II MHC-II 抗原递呈途径抗原递呈途径（class II antigen presentation pathwayclass II antigen presentation pathway）2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/二、启动、调节免疫应答二、启动、调节免疫应答1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR复合物，启动免疫应答复合物，启动免疫应答v在在TCRTCR特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗原肽过程中，所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHCMHC分分子，才能产生子，才能产生T T细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2.MHC2.MHC限制性限制性：免疫细胞间相互作用时，除细：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的须识别相应的MHCMHC分子分子2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/3.MHC3.MHC分子是分子是T T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子vCD4-MHCIICD4-MHCIIvCD8-MHCICD8-MHCI2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/v4.4.调节免疫应答强弱调节免疫应答强弱2001 免疫学信息网 http:/v三、参与三、参与T T细胞的分化细胞的分化(T(T在胸腺内的选择在胸腺内的选择)v四、诱导同种免疫应答四、诱导同种免疫应答2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/七、HLA与临床医学vHLA与同种器官移植与同种器官移植vHLA与疾病的关联与疾病的关联vHLA分子的异常表达与疾病分子的异常表达与疾病vHLA在法医学中的应用在法医学中的应用2001 免疫学信息网 http:/（一）（一）HLA与同种器官移植与同种器官移植 同种异体间器官移植的成败在很大程度上取决于供、受者之间HLA型别的差异，即组织相容程度。因此移植术前进行HLA配型成为寻找合适供者的主要依据。2001 免疫学信息网 http:/（二）（二）HLA与疾病的关联与疾病的关联v迄今已经发现50余种人类疾病（多为免疫相关性疾病）与HLA关联，即携带某型HLA的个体比不携带此型HLA的个体易患（或不易患）特定疾病。典型的例子是：约90%强直性脊柱炎（AS）患者携带HLA-B27，而正常人群仅为9%。2001 免疫学信息网 http:/与HLA呈现关联的自身免疫病 疾病 HLA抗原 相对风险（%）强直性脊柱炎 B27 89.8 急性前葡萄膜炎 B27 10.0 多发性硬化症 DR2 15.9 乳糜泻 DR3 10.8 重症肌无力 DR3 2.5 系统性红斑狼疮 DR3 5.8 胰岛素依赖性糖尿病 DR3/DR4 25.0 类风湿性关节炎 DR4 4.2 桥本氏甲状腺炎 DR5 3.22001 免疫学信息网 http:/RR=HLA-X阳性患者人数/HLA-X阴性患者人数HLA-X阳性对照人数/HLA-X阴性对照人数HLA与疾病相关的程度可用相对危险性与疾病相关的程度可用相对危险性(relative risk,RR)表示表示,RR数值越大数值越大,与疾与疾病的相关性越强病的相关性越强.2001 免疫学信息网 http:/ 上述资料表明上述资料表明,同一座位上同一座位上HLA等位基因的差别等位基因的差别可导致个体对某些疾病具有易感性可导致个体对某些疾病具有易感性.与与HLA关关联的疾病多为自身免疫性疾病联的疾病多为自身免疫性疾病,提示提示HLA等位等位基因的差别可导致免疫应答类型与效应的不同基因的差别可导致免疫应答类型与效应的不同.HLA与疾病的关联机制目前尚未完全阐明与疾病的关联机制目前尚未完全阐明,多数证据提示与多数证据提示与HLA分子递呈致病性抗原肽或分子递呈致病性抗原肽或影响影响T细胞识别有关细胞识别有关.如在多发性硬化症研究中如在多发性硬化症研究中,关联性关联性HLA-DR分子所结合并提呈的自身抗原分子所结合并提呈的自身抗原肽是髓鞘碱性蛋白中的肽是髓鞘碱性蛋白中的84-102位和位和143-278位位抗原片段抗原片段.2001 免疫学信息网 http:/(三三)HLA分子的异常表达与疾病分子的异常表达与疾病v1、HLA-I类分子表达降低与恶性肿瘤：肿瘤所表达的HLA-I类分子在CD8 CTL应答中具有重要作用。目前已发现，许多恶性肿瘤细胞其HLA类分子表达减弱或缺失，导致CD8阳性T细胞的MHC限制性识别发生障碍，使肿瘤逃避免疫监视。实验研究证明，增强肿瘤细胞HLA-I类分子表达，可促进CTL细胞的杀瘤作用。2001 免疫学信息网 http:/v2、HLA-II类分子的异常表达与自身免疫性疾病：HLA-II类分子主要表达于抗原提呈细胞。已发现某些自身免疫性疾病靶器官的组织细胞可异常表达HLA-II类分子，从而有可能将自身抗原提呈给免疫细胞，使之激活产生异常的免疫应答，导致自身免疫性疾病。如乳糜泻中的肠道细胞、胰岛素依赖性糖尿病中的细胞。2001 免疫学信息网 http:/（四）（四）HLA在法医学中的应用在法医学中的应用由于HLA具有极为复杂的多态性且HLA复合体中所有的基因均为共显性表达并以单元型形式遗传，从而奠定了其应用于法医学中的理论基础。1、无亲缘关系的个体间，其HLA等位基因完全相同的几率几乎等于零；2、HLA是伴随个体终生的遗传标志。所以HLA分型技术已成功应用于法医学领域的亲子鉴定和个体识别。2001 免疫学信息网 http:/小小 结结v概述：概述：MHC，HLAvHLA复合体的基因结构复合体的基因结构vHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点vHLA分子结构及其分布分子结构及其分布vHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vMHC的生物学功能的生物学功能vHLA与医学与医学