国际治疗实践及B-内酰胺酶抑制剂在院内感染中的作用-MuratAkova

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1、国际治疗实践及国际治疗实践及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂在院内感染中的作用在院内感染中的作用Murat Akova,M.D.Hacettepe大学医学院大学医学院感染病科感染病科土耳其安卡拉土耳其安卡拉ICU中的耐药率变迁中的耐药率变迁NNIS 1999年与年与199498年比较年比较NNIS system report.Am J Infect Control 2001;29(6):40421.耐药率变化幅度耐药率变化幅度%外膜外膜胞浆膜胞浆膜孔蛋白孔蛋白肽聚糖肽聚糖-内酰胺酶内酰胺酶PBP-内酰胺类抗生素的屏障内酰胺类抗生素的屏障-内酰胺酶内酰胺酶青霉素青霉素(有活性有活性)青霉噻唑酸青霉

2、噻唑酸(无活性无活性)-内酰胺酶内酰胺酶作用方式作用方式ONSONS-内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类 分组分组 底物底物 抑制作用抑制作用 举例举例1 头孢菌素头孢菌素 -AmpC,MIR-12a 青霉素青霉素 +革兰阳性菌青霉素酶革兰阳性菌青霉素酶2b 青霉素青霉素 +TEM 1-2,SHV 1-22be 青霉素、头孢、氨曲南青霉素、头孢、氨曲南 +TEM 3-26,SHV 2-62br 青霉素青霉素 +TEM 30-362c 青霉素、羧苄西林青霉素、羧苄西林 +PSE 1,3,42d 青霉素、苯唑西林青霉素、苯唑西林 +OXA 1-112e 头孢菌素头孢菌素 +普通变形杆菌、脆弱拟杆菌普通变

3、形杆菌、脆弱拟杆菌 2f 青霉素、头孢、碳青霉烯类青霉素、头孢、碳青霉烯类+阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌3 所有所有-内酰胺类内酰胺类(除氨曲南除氨曲南)-嗜麦芽窄食单胞菌、脆弱拟杆菌嗜麦芽窄食单胞菌、脆弱拟杆菌4 青霉素青霉素 -洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌Bush K,Jacoby G,Medeiros A.AAC 1995;39(6):121133.-内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类类别类别 活性部位活性部位 举例举例A丝氨酸丝氨酸几乎所有的质粒霉，几乎所有的质粒霉，克雷伯菌属、克雷伯菌属、普通变形杆菌、拟杆菌属普通变形杆菌、拟杆菌属中的染色体酶中的染色体酶BZn+嗜麦芽

4、窄食单胞菌中的染色体酶嗜麦芽窄食单胞菌中的染色体酶铜绿假单胞菌中的质粒酶铜绿假单胞菌中的质粒酶(IMP-1)C丝氨酸丝氨酸染色体介导的染色体介导的Amp CD丝氨酸丝氨酸肠杆菌科中的肠杆菌科中的OXA酶酶 质粒介导质粒介导Ambler,RP.1980TEM-1最早报道的质粒介导的酶，最早报道的质粒介导的酶，1965年报道年报道见于见于2060%的肠杆菌科细菌的肠杆菌科细菌分离率比分离率比TEM-2,SHV-1和和OXA-1高高10倍倍流感嗜血杆菌中流感嗜血杆菌中240%淋球菌中淋球菌中140%假单胞菌中假单胞菌中1280.5 MRSA12816青霉素敏感的青霉素敏感的肺炎链球菌肺炎链球菌0.1

5、20.12流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌642.0卡他莫拉菌卡他莫拉菌640.12脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌322Campoli-Richards DM,Brogden RN.Drugs 1987;33:577-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂体外活性体外活性 MIC90(mg/L)细菌细菌氨苄西林氨苄西林 氨苄西林氨苄西林+舒巴坦舒巴坦大肠埃希菌大肠埃希菌1284肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1284普通变形杆菌普通变形杆菌 1284 肠杆菌属肠杆菌属 128 64粘质沙雷菌粘质沙雷菌 128 64铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 128 128Campoli-Richards DM,Brogden RN.Drugs 1

6、987;33:577-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂体外活性体外活性MIC90(mg/L)细菌细菌 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸 哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦MSSA1.02.02.0流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 0.50.55 d)或有或有 MDR病原菌病原菌的危险因素的危险因素是是否否选择抗菌谱有限选择抗菌谱有限的抗生素的抗生素对对MDR病原菌病原菌有效的治疗有效的治疗广谱治疗广谱治疗核心病原菌核心病原菌+抗生素抗生素铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌氨基糖苷类或氨基糖苷类或 不动杆菌属不动杆菌属 环丙沙星环丙沙星/大剂量左氟沙星大剂量左氟沙星+下列药物之一下列

7、药物之一头孢他啶，头孢吡肟头孢他啶，头孢吡肟 或头孢哌酮或头孢哌酮(舒巴坦舒巴坦)，哌拉西林哌拉西林-三唑巴坦，碳青霉烯类，三唑巴坦，碳青霉烯类，氨曲南氨曲南MRSA利奈唑胺或糖肽类利奈唑胺或糖肽类ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388抗菌谱有限的治疗方案抗菌谱有限的治疗方案核心病原菌核心病原菌肺炎链球菌肺炎链球菌MSSA流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肠道革兰阴性杆菌肠道革兰阴性杆菌肠杆菌属肠杆菌属大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属核心抗生素核心抗生素二代头孢菌素或非抗假单胞菌二代头孢菌素或非抗假单胞菌的三代头孢

8、菌素的三代头孢菌素-内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂厄他培南厄他培南如果对青霉素过敏如果对青霉素过敏克林霉素克林霉素+氨曲南氨曲南大环内酯类大环内酯类+氨曲南氨曲南新喹诺酮类新喹诺酮类ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮与头孢噻肟比较头孢哌酮与头孢噻肟比较设盲的多中心试验设盲的多中心试验341例临床可评价患者例临床可评价患者舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮头孢哌酮-1 g bid(117例例)舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮头孢哌酮-2 g bid(113例例)头孢噻肟头孢噻肟-1 g bid(111例例)疗程疗程 14天天Saito HK

9、 et al.Chemotherapy 1985;33(suppl.2):184.舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮与头孢噻肟比较头孢哌酮与头孢噻肟比较%Saito,et al.Chemotherapy 1985;33(suppl.2):184舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮头孢哌酮治疗下呼吸道感染治疗下呼吸道感染28个中心开展的前瞻性试验个中心开展的前瞻性试验2 x 2g 舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮头孢哌酮临床评价临床评价217例患者例患者109例例COPD87例肺炎例肺炎15例肺脓肿例肺脓肿6例肺气肿例肺气肿成功率成功率%Ishibashi T,et al.Jpn J Antibiot 1990;43:239 舒巴

10、坦舒巴坦/头孢哌酮与亚胺培南比较头孢哌酮与亚胺培南比较开放的随机化试验开放的随机化试验61例临床可评价患者例临床可评价患者舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮头孢哌酮 1 g bid(31例例)亚胺培南亚胺培南 1-2 g bid(30例例)疗程疗程 714天天分离的病原菌分离的病原菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(30.6%)假单胞菌属假单胞菌属不动杆菌属不动杆菌属流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌葡萄球菌葡萄球菌Li J et al.Chin J Intern Med 1996;35:819共分离共分离49株细菌株细菌都对舒巴坦都对舒巴坦/头孢哌酮敏感头孢哌酮敏感1株对亚胺培南耐药株对亚胺培南耐药2/3的分离株产生的分

11、离株产生内酰胺酶内酰胺酶亚胺培南组亚胺培南组2例患者退出研究例患者退出研究舒巴坦舒巴坦/头孢哌酮与亚胺培南治疗呼吸道感头孢哌酮与亚胺培南治疗呼吸道感染的比较染的比较%Li J et al.Chin J Intern Med 1996;35:819用舒巴坦用舒巴坦/头孢哌酮治疗院内肺炎头孢哌酮治疗院内肺炎24例患者例患者(平均年龄平均年龄56岁岁)最大每日剂量最大每日剂量4:4 g，分两次，分两次平均疗程平均疗程 13天天(范围范围1021天天)分离的病原菌分离的病原菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌37.5%无硝不动杆菌无硝不动杆菌16.7%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 16.7%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌8.

12、3%大肠埃希菌、洋葱假单胞菌、粘质沙雷菌大肠埃希菌、洋葱假单胞菌、粘质沙雷菌 4.2%Suwangool et al.J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65治愈或好转治愈或好转17/24(71%)细菌清除率细菌清除率16/24(67%)未清除率未清除率7/24 (29%)二重感染二重感染1/24 不良反应不良反应一过性转氨酶升高一过性转氨酶升高(2)血栓性静脉炎血栓性静脉炎(1)用舒巴坦用舒巴坦/头孢哌酮治疗院内肺炎头孢哌酮治疗院内肺炎Suwangool et al.J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65氨

13、苄西林氨苄西林/舒巴坦治疗吸入性肺炎舒巴坦治疗吸入性肺炎70例吸入性肺炎患者例吸入性肺炎患者37 例用氨苄西林例用氨苄西林/舒巴坦治疗舒巴坦治疗33 例用克林霉素例用克林霉素+二代或三代头孢菌素二代或三代头孢菌素直到临床和放射学检查痊愈直到临床和放射学检查痊愈平均疗程平均疗程 分别为分别为23天和天和24天天临床有效率临床有效率治疗结束时分别为治疗结束时分别为73%和和67%；治疗结束后；治疗结束后7-14天分别为天分别为68%和和64%Allewelt M et al.Clin Microbiol Infect 2004;10:163-内酰胺酶抑制剂对不动杆菌的内酰胺酶抑制剂对不动杆菌的活性

14、活性所有酶抑制剂都有内在活性所有酶抑制剂都有内在活性舒巴坦的活性最强舒巴坦的活性最强MIC90(mg/L)舒巴坦舒巴坦7.71三唑巴坦三唑巴坦22.10 克拉维酸克拉维酸28.40Byungse S et al.Diagn Microbiol Infect Dis 1995;21:111鲍曼不动杆菌对酶抑制剂合剂的敏感性鲍曼不动杆菌对酶抑制剂合剂的敏感性敏感率敏感率%Shi ZY et al.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;24:81n=248氨苄西林氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染外科外科ICU10例患者中感染暴发流行例患者中感染

15、暴发流行鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌对包括亚胺培南在内的所有包括亚胺培南在内的所有-内酰胺类耐药内酰胺类耐药只对下列药物敏感只对下列药物敏感氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦多粘菌素多粘菌素B用氨苄西林用氨苄西林/舒巴坦治疗舒巴坦治疗3天，天，9/10例患者临床好转例患者临床好转Urban C et al.J Infect Dis 1993;168:1602氨苄西林氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染59例患者分离出对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌例患者分离出对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌18例感染例感染细菌只对舒巴坦和多粘菌素细菌只对舒巴坦和多粘菌

16、素B敏感敏感限制酶切图谱分析发现耐药菌的图谱与亚胺培南和阿米卡星敏感的菌株的图谱相似限制酶切图谱分析发现耐药菌的图谱与亚胺培南和阿米卡星敏感的菌株的图谱相似但是，与广谱敏感的菌株的图谱有很大不同但是，与广谱敏感的菌株的图谱有很大不同针对头孢菌素耐药的克雷伯菌属而大量使用亚胺培南是主要原因针对头孢菌素耐药的克雷伯菌属而大量使用亚胺培南是主要原因Go ES et al.Lancet 1994;344:1329鲍曼不动杆菌所致的菌血症鲍曼不动杆菌所致的菌血症79例院内鲍曼不动杆菌菌血症例院内鲍曼不动杆菌菌血症58(73%)例患者用恰当的抗生素治疗例患者用恰当的抗生素治疗16+8天天41(52%)例死

17、亡例死亡27(34%)例死于菌血症例死于菌血症患者例数患者例数治愈率治愈率%亚胺培南亚胺培南42 83氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦887.5头孢他啶头孢他啶743奈替米星奈替米星10Cisneros J et al.Clin Infect Dis 1996;22:1026鲍曼不动杆菌的敏感率鲍曼不动杆菌的敏感率敏感率敏感率%Cisneros J et al.Clin Infect Dis 1996;22:1026上海和香港的鲍曼不动杆菌耐药率比较上海和香港的鲍曼不动杆菌耐药率比较耐药率耐药率%Ling KW et al.Med Princ Pract 2005;14:338n=212舒巴坦舒

18、巴坦+氨苄西林治疗鲍曼不动杆菌感染氨苄西林治疗鲍曼不动杆菌感染42 例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的患者例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的患者手术切口手术切口(19)气管支气管炎气管支气管炎(12)UTI (7)导管相关的菌血症导管相关的菌血症(2)肺炎肺炎 (2)18 例用舒巴坦例用舒巴坦(3 x 1 g)只有只有1例失败例失败24 例用氨苄西林例用氨苄西林/舒巴坦舒巴坦(3 x 2:1 g)只有只有2例失败例失败Corbella X et al.J Antimicrob Chemother 1998;42:793氨苄西林氨苄西林/舒巴坦的成本效果分析舒巴坦的成本效果分析48 例鲍曼不动杆菌菌血症患者

19、例鲍曼不动杆菌菌血症患者用氨苄西林用氨苄西林/舒巴坦或亚胺培南治疗舒巴坦或亚胺培南治疗两个治疗组的所有参数都相似两个治疗组的所有参数都相似菌血症天数菌血症天数(4天天 和和 2天天)退热和白细胞增多消退退热和白细胞增多消退成功率成功率住住 ICU时间时间(13天和天和10天天)氨苄西林氨苄西林/舒巴坦治疗的费用明显较少舒巴坦治疗的费用明显较少(分别为分别为$500和和$1500)Jellison TK et al.Pharmacotherapy 2001;21:142结论结论对对-内酰胺类抗生素耐药的问题遍及全球内酰胺类抗生素耐药的问题遍及全球不同国家的不同国家的-内酰胺酶分布有很大不同内酰胺

20、酶分布有很大不同必须有当地的监测数据必须有当地的监测数据由质粒介导的由质粒介导的-内酰胺酶造成的耐药发展很快内酰胺酶造成的耐药发展很快使用新的头孢菌素最多的地方耐药率也最高使用新的头孢菌素最多的地方耐药率也最高这些酶大多可以被这些酶大多可以被-内酰胺酶抑制剂所抑制内酰胺酶抑制剂所抑制结论结论合理调配使用抗生素，造成抗生素选择的情况可能比较少合理调配使用抗生素，造成抗生素选择的情况可能比较少最初的经验性抗菌治疗方案应当恰当最初的经验性抗菌治疗方案应当恰当覆盖耐药病原菌覆盖耐药病原菌对铜绿假单胞菌和对铜绿假单胞菌和/或不动杆菌或不动杆菌属有活性的属有活性的-内酰胺酶抑制剂合剂适内酰胺酶抑制剂合剂适合作为多种院内感染的备选治疗用药合作为多种院内感染的备选治疗用药