不宁腿综合征发病机制及诊疗进展PPT参考幻灯片

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1、不宁腿综合征发病机制及诊疗进展唐黎黎1 不宁腿综合征的定义 发病机制尚不明确，没有明确定义 是一种主观症状，从字面看，是一种一刻不得安宁的腿部症状。病人常抱怨有一种难以抑制的内在冲动想要移动患肢，通常是腿部，88%病人同时有难以言喻的不舒服感觉（如麻、胀、紧、酸、痒、灼热、蚂蚁爬感等）特点：静息时明显，夜间睡眠时加重，活动下肢后可暂时缓解。2 Restless Legs Syndrome，RLS RSL是一种常见的感觉运动障碍性疾病 夜间睡眠或安静时出现双下肢难以名状的不适感，迫使捶打、活动双腿、下床走动以缓解症状，是导致睡眠障碍最常见的原因之一。3 RLS的医学史 1685年，最早的描述，由

2、Thomas Willis以拉丁文记载了相关症状：当这些人躺在床上准备睡眠的时候，上下肢的肌腱跳跃抽动，肢体的每一部分都不安的抖动，就像他们处在巨大的痛苦之中一样。（The London Practice of Physick，1st edn）19世纪，Wittmaack进一步认为该病症与焦虑症密切相关。4 RLS的医学史 1945年，Carl Ekbom提出了“Restless Legs Syndrome，RLS”这一名称，并清楚界定了这一症候群的临床症状。1995年，国际不宁腿综合征研究组发表了诊断不宁腿综合征的基本要素。2003年，美国国立卫生研究院和国际不宁腿综合征研究组对诊断标准进行

3、了修订。5 RLS的医学史 2006年，在European Journal of Neurology杂志EFNS发表了RLS和周期性睡眠性肢动症的诊治指南 2009年，在中华神经科杂志发表了中国的不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南6 RLS 任何年龄段均可起病，随年龄增加患病率升高 女性多于男性，男女比例约为1:2 慢性病程，病程可以有波动 临床医师认识不足，早期误诊和漏诊率高7 The REST General Population StudyRLS sufferers N=41619%未寻求诊治81%咨询医师25%未诊断75%诊断94%误诊6%诊断为RLSRLS sufferers：患者RL

4、S症状出现至少每周2次，并且对生活质量产生中度到重度的影响。ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.8 认识不足，易漏诊/误诊 原因：诊断依赖病史，目前无简单有效的检测方法来帮助诊断 患者给出的非特异性、单一的描述，常使医生诊断为其他常见疾病 “睡不着觉，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼痛”9 RLS对患者的危害 影响睡眠入睡困难，睡眠难以维持，睡眠质量差 日间功能减退疲惫乏力，工作易出错 容易出现抑郁、焦虑等情绪障碍 影响生活质量 健康状况恶化 发生认知功能障碍；已有疾病难以控制（糖尿病、高血压病）；妊娠妇女易出现并发症；尿毒

5、症患者预后变差甚至致死Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346.ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.Sevim S,et al.Neurology.2003;61:1562-1569.10 流行病学 一般人群患病率为7.2%-11.5%。亚洲人群患病率低于西方国家 日本4.6%，韩国12.1%，新加坡55y）0.6%Primary healthcare center1000（=21y）0.1%台湾General population1.5%日本Non-instituitionalized pop

6、ulation8900（=65y）1.06%13 欧美国家RLS患病率国家/样本量RLS任何频率（%）RLS=一次/周（%）RLS=2次/周（%）Clinically relevant RLS sufferers（%）France（n=1884）10.86.65.54.2Germany（n=1929）4.12.72.01.3Italy（n=1768）6.74.23.12.4Spain（n=1896）4.93.53.12.0UK（n=1950）8.65.64.92.3USA（n=5964）7.65.84.83.1总样本量n=153917.25.04.12.714 RLS年龄分布和流行病学ALLe

7、n RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.15 临床表现 部位：发生于下肢的一种自发的、难以忍受的、痛苦的异常感觉，以腓肠肌最常见，大腿、足部或上肢偶尔也可以出现，通常为对称性。异常感觉：下肢深部或骨头内撕裂、蠕动、刺痛、烧灼、瘙痒感。持续数秒或1分钟，反复发生。患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿”。有一种急迫的强烈要运动的感觉。强迫性动作：患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，并导致过度活动。休息时出现症状，活动可以部分或者完全缓解症状。一夜数次发生，具有典型的昼夜规律，多出现在晚上和上半夜，发作高峰在午夜与凌晨3点之间。失眠是其必然的

8、结果，对患者精神状态、认知功能及生活质量产生不良影响。16 临床表现 睡眠中周期性肢动(PLM)：大多数患者伴发，发生在快速动眼相睡眠期的单侧或双侧下肢周期性反复出现刻板样不自主运动，形式多样。典型为大趾节律性背伸及踝部背曲，偶有髋膝屈曲，类似巴彬斯基征，可将患者惊醒。周期性肢动指数增高可支持RLS。17 RLS临床特征和诊断 睡眠相关症状 腿部难以描述的不适感 疼痛 不能静息/被迫运动 不能获得舒适感 精力耗竭/疲乏 腿部抽动 日间过度睡眠 其他症状患者主诉症状43.4%27.0%21.4%11.8%11.1%10.2%9.3%6.0%15.8%18 RLS临床特征和诊断 2003年Alle

9、n RP提出四项基本诊断标准、三项支持性临床特点&三项相关的临床特点 四项标准 被迫活动下肢，通常伴有或者起因是下肢难以形容的感觉异常和不适 休息时或不活动时被迫活动或者感觉异常开始或加重 通过活动，例如走动或拉伸，能部分或完全减轻被迫活动或者感觉异常，而且这种缓解作用能至少持续到活动结束 被迫活动或感觉异常在傍晚或夜间重于白天，或者仅发生在傍晚或夜间19 RLS临床特征和诊断 支持点 家族史：约50%患者有阳性家族史 几乎所有患者使用多巴胺能药物治疗有效 患者在睡眠中或醒时出现周期性肢动 临床相关特点 临床病程多样：在轻度患者中波动，在中重度患者中为慢性进展性 睡眠障碍；白天疲倦乏力 除铁缺

10、乏、怀孕，终末期肾病等原发病外，查体和辅助检查无异常20 中国2009年不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南 临床诊断依据，必须具备下面4个临床特点：因腿部不适引发的腿部活动 休息后（坐和躺）可使症状出现或加重 持续活动可使症状部分或完全缓解 夜间症状加重 支持诊断证据 阳性家族史者 周期性肢体运动 多巴胺能药物治疗有效21 鉴别诊断 夜间腿肌痉挛：夜间突发的肌肉痉挛，伸展腿部、站立、走动可使症状缓解，有明显的肌肉疼痛，而不是感觉异常，可触及痉挛肌肉。静坐不能：应用多巴胺受体阻断剂后因为内心不安宁而出现坐立不安，常伴轻度锥体外系症状，无家族史，无昼夜节律变化，很少影响睡眠。22 鉴别诊断 焦虑症：

11、以焦虑情绪为主要表现，常伴有头痛、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、出汗、尿频、运动性不安，无昼夜节律，活动后症状不能缓解。周围神经病变：多有压迫、外伤、骨折、肿瘤、炎症、糖尿病、铅中毒等病史，病变范围符合神经分布，有明确的感觉和运动功能异常，一般不引起腿部活动，无昼夜节律，活动后症状不能缓解。23 RLS发病机制假说 RLS 家族家族/基因基因铁缺乏铁缺乏帕金森病？帕金森病？继发因素：肾继发因素：肾脏疾病、周围脏疾病、周围神经病神经病脑、脊髓脑、脊髓功能异常功能异常妊娠妊娠24 遗传因素 5092%原发性RLS有阳性家族史，RLS 在单卵双胎孪生子中的发病率有很高的一致性，在一项对12对单卵双胎孪

12、生子的研究中有10对呈现出RLS发病一致性，表明遗传因素与RLS的发生发展有关。可疑基因为12q、14q和19q，与CAG三核苷酸重复序列有关。25 RLS基因学特征定位遗传方式发病年龄人群RLS112q22-23.3AR非特异加拿大，法国，德国RLS214q13-22AD26y，18-42y 意大利RLS39q24-22AD非特异美国RLS42q33AD33y，12-60y 意大利RLS520p13AD27y法国，加拿大未命名4q25-26AD21y，9-40y未命名17p11-13AD未知26 中枢多巴胺通路失调支持RLS中枢多巴胺通路失调的证据Turjanski N et al.PET显

13、像RLS尾状核、壳核18F-DOPA摄取降低。Ruottinen HM et al.18F-DOPA PET显像PLMD-RLS患者尾状核、壳核摄取率88%、89%。反应多巴脱羧酶活性。Ruottinen HM et al.,Neurology,2000Turianski N et al.,Neurology,199927 中枢多巴胺通路失调 RLS经颅磁刺激（TMI）短潜伏期皮质内抑制（SICI）较正常组织显著减少，提示皮层兴奋性增加。多巴胺受体激动剂卡麦角林（Carbergoline）增加RLS TMI引起的SICI。RLS源于多巴胺通路失调。Nardone R et al.,Acta N

14、eurol Scand 200628 中枢多巴胺通路失调(多巴胺能A11细胞)A11区位于下丘脑，与睡眠相关核团毗邻，是脊髓多巴胺能纤维联系的唯一区域。6-羟多巴胺-小鼠A11细胞毁损-D2/D3受体表达下降，均导致小鼠运动增加，制造RLS动物模型。罗匹尼罗（Ropinirole）治疗有效。RLS发生与A11区域多巴胺能神经元相关。黑质致密部的病理检查没有发现多巴胺的减少。中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多巴胺通路的神经元退变与RLS发病密切相关。Zhao H et al.,J Neurosci Res,200729 脑皮质功能异常 高分辨率3D MRI，优化体素形态学研究（optimi

15、zed voxel-based morphometry）RLS双侧初级感觉运动皮质灰质容积减少，波及左侧初级运动皮质。Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007 30 脑白质异常 部分各项异性（Fractional anisotropy，FA）评估白质完整性。初级、次级运动皮质、感觉运动皮质和基底节联系白质纤维FA降低。Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007 31 脊髓功能异常 局灶性脊髓传递通路异常或者脊髓损伤 脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作用缺失 脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周期性肢动）中枢神经系统多巴胺

16、减少可能是引起脊髓上抑制性冲动减少的原因。32 脊髓H-反射异常 PLMs（periodic limb movements）-周期性肢动 表现为不自主的重复的腿部抽动，通常多发生在睡眠时，一分钟内科重复多次，单侧或双侧均可出现，但该表现非RLS特有。PLM患者H-反射晚期抑制减弱，RLS脊髓水平抑制减弱。H反射是脊髓单突触反射，代表脊髓前角运动神经元的兴奋性。Rijsman RM et al.,Clinical Neurophysiology 200533 铁异常铁缺乏多巴胺能异常，其他神经递质（阿片、谷氨酸、组氨酸等异常）RLSAllen RP et al.,Movement disorde

17、r 2007ID导致RLS动物及细胞模型铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体辅助因子，铁摄取障碍可影响多巴胺系统功能。34 下肢循环障碍 对RLS患者进行腓肠肌活检，发现67.6%的患者有血管炎性改变，内皮细胞肿胀或内膜增厚，甚至血管闭塞坏死，周围炎性细胞浸润和肌束间结缔组织增生。体外反搏增强法改善全身的血液循环对RLS有效。肢体血液循环障碍可能是导致RLS感觉症状的原因。35 妊娠研究者年份人群患病率%可能机制Ekobom194548611生理激素Jolivet195310027Ekobom196020222激素（高泌乳素、雌激素等）Goodman198850019心理精神

18、-行为Manconi200220019妊娠导致铁代谢异常、低血红蛋白血症36 继发性因素 尿毒症/终末期肾功能不全 RLS/PLM 6.6-62%高磷酸血症，低甲状旁腺素，低血红蛋白与尿毒症合并RLS/PLM相关。纠正贫血，使用促红素，透析，肾移植使RLS症状改善。周围神经病变 DM周围神经病合并RLS 8.8%多发性周围神经病合并RLS 5.2%感觉传入通路障碍在RLS发病中起重要做用；许多RLS患者感觉和运动神经传导速度异常；神经活检发现RLS患者的轴索有轻度萎缩。37 与帕金森病的关系 Tan（2002）125PD患者 0.8%RLS一样表现 0例符合IRLSSG标准 Krishnan（

19、2003）126PD患者 7.9%RLS一样表现 Ondo（2002）303PD患者 20.8%RLS一样表现RLS和和PD为两种病理过程，为两种病理过程，PD患者可有患者可有RLS样表样表现，多为继发现象，符合诊断标准者少，原发性现，多为继发现象，符合诊断标准者少，原发性RLS患者并不增加患者并不增加PD患病风险。患病风险。38 RLS的治疗 一般治疗：改善睡眠卫生习惯，建立规则的睡眠模式，避免接触影响睡眠的因素，如酒精、咖啡，适度运动，松弛疗法，按摩，生物电反馈等。原发性RLS的药物治疗：AASM（美国睡眠障碍协会）多巴胺能药物为一线用药 中重度患者推荐使用多巴胺受体激动剂39 RLS的治

20、疗 继发性RLS的治疗 首先治疗病因 如缺铁者补铁，避免诱发或加重RLS的药物，如抗抑郁药，多巴胺受体拮抗剂等。40 RLS的治疗药物适用剂量常见不良反应严重不良反应多巴胺能药物一线用药左旋多巴症状较轻或间断发作50-200mg恶心呕吐，体位性低血压，症状加重，幻觉等罗匹尼罗中重度1-6mg普拉克索中重度0.125-0.75mg恶心，头痛抗癫痫药物二线用药加巴喷丁对Das不耐受的患者300-2400mg镇静，头晕，疲劳，欲睡，共济失调阿片类三线用药羟考酮其他药物无效5-25mg镇静、便秘、恶心药物依赖苯二氮卓辅助治疗氯硝西泮存在睡眠障碍而对其他药物疗效欠佳0.25-2mg耐受，镇静41 RLS

21、的治疗确定有效的药物多巴胺类药物：美多巴、罗匹尼罗、普拉克索抗癫痫药物：加巴喷丁可能奏效的药物多巴胺类药物：罗替戈汀、溴隐亭阿片类药物：羟考酮抗癫痫药物：卡马西平、丙戊酸钠维生素及矿物药物：静脉铁剂注射（由终末期肾功能衰竭引起的RLS）研究中的药物多巴胺类药物：二氢麦角隐亭、麦角乙脲阿片类药物：反胺苯环醇、美沙酮（非常严重患者）抗癫痫药物：托吡酯NMDA拮抗剂：金刚烷胺维生素及矿物质：镁，叶酸42 RLS治疗药物-左旋多巴 8项随机对照研究证实左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂有效性 首剂100-300mg睡前服用，3小时后可加服第二剂 改善运动和感觉症状评分，PLMS和生活质量评分 症状加重、症状反

22、弹症状加重（80%出现）：RLS患者在下午、傍晚及休息后更快发病，服药后症状缓解时间缩短，症状波及手臂及躯干。大剂量左旋多巴、低血清铁易引发，机制与纹状体D1受体过度刺激有关，可尝试多巴受体激动剂。症状反弹（25%出现）：晨间感觉症状、运动症状加重，可尝试控释片43 RLS治疗药物-多巴胺受体激动剂 341例RLS患者随机一年对照研究罗替戈汀皮肤贴剂治疗 最大剂量4mg/24h 耐受性好 改善RLS各项评分 普拉克索1.5mg睡前服 对其它治疗无效RLS患者60例 50例平均治疗13.1月，93%完全或部分缓解 18%出现轻微病情加重，增加剂量可控制 18%因副作用或无效停服。副作用：失眠 1

23、3%恶心、消化不良 11%44 RLS治疗药物-阿片类药物 适用于不能耐受多巴胺类药物治疗的患者 Walters et al.,羟考酮15.9mg缓解PLMS（随机对照双盲研究）缺乏长期、大样本临床研究证实其长期疗效和安全性45 RLS治疗药物-抗癫痫药物 加巴喷丁 600-3600mg/天 使50-90%患者症状改善 国人有效率1800mg/天 对睡眠参数改善明显 不良反应：镇静、眩晕、嗜睡、共济失调46 继发性RLS的治疗 处理原发病 停用RLS加重的三环类药物 肾性贫血：纠正贫血 缺铁（铁蛋白50ug/L,铁饱和度16%）：补铁治疗 Sloand JA et al 终末期肾衰竭大剂量补铁有效 Earley CJ et al 铁蛋白50ug/L患者1000mg静脉补铁有效47 治疗流程临床症状诊断继发性RLS治疗原发病原发性RLS是否治疗轻症患者重症患者多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂加巴喷丁左旋多巴脱羧酶抑制剂苯二氮卓/阿片类药物维持剂量是是否否无改善无改善改善改善无明显改善无明显改善无明显改善无明显改善无明显改善无明显改善无明显改善无明显改善48 Thanks！49