急性淋巴细胞白血病的治疗

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1、?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10专题笔谈急性淋巴细胞白血病的治疗魏辉(中国医学科学院血液病医院血液学研究所白血病诊疗中心，天津300020)摘 要：联合化疗是目前急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的主要方法。ALL的化疗分为4个局部：诱导治疗、巩 固治疗、维持治疗和中枢神经系统白血病的预防。现已证实儿童ALL方案在成人尤其是青少年ALL的疗效要优于 成人方案，未来成人ALl。的治疗将更多的引入儿童ALL的治疗经验。ALL治疗领域的进展主要在两方面：一是酪 氨酸激酶抑制剂(TKI)在Ph阳性ALL的应

2、用。TKI在Ph阳性ALL治疗中的作用已得到证实，但最正确用法还有待 进一步研究。二是免疫治疗在ALL治疗中的应用，偶联毒素的免疫毒素治疗ALL的临床研究一直在进行中，而嵌合 抗原受体T细胞(CAR T)的临床研究近年获得了突破性进展，CAR-T很可能成为未来ALL治疗领域革命性的进 展。关键词：前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤；抗肿瘤联合化疗方案；免疫疗法；分子靶向治疗 中图分类号：R7337文献标识码：A文章编号：1004583X(2021)10110004 doi：103969iissn1004583X202110006Treatment of acute lymphoblastic le

3、ukemiaWEI HuiDiagnosis and Treatment Center for Leukemia，Institute of Hematology，Hospital of Blood Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences，Tianjin 300020，ChinaCorresponding author：WE，Hui，Email：weihuiwh73yahoocomABSTRACT：The combined chemotherapy is the cornerstone in acute lymphoblastic leukemi

4、a(ALL)treatment， which includes four phases：remission induction，intensification phase，maintenance phase and prophylactic CNS treatmentIn the future。adult ALL regimen will incorporate more pediatric-inspired factors，since the pediatric-inspired regimen achieved better results in adults，especially in

5、adolescenceOne of the progresses in AIL therapy is the incorporation of tyrosine kinase inhibitors(TKI)into Philadelphiachromosome positive ALI。treatmentThe value of TKI has been confirmed，but the best type and schedule need explored in the futureThe other progress is the immunotherapy，including imm

6、unotoxins and drug-conjugated antibodies testing in clinical trialsThe breakthrough progress was made in clinical research of chimeric antigen receptor T cell(CAR-T)and CART may be the revolution in ALL treatment areaKEY WORDS：precursor cell lymphoblastic leukemialymphoma；antineoplastic combined che

7、motherapy protocols；immunotherapy；molecular targeted therapy魏辉，博士，副主任医师，硕士生导 维持治疗和中枢神经系统(CNS)白血病的预防，其 师。中华医学会血液学分会第九届青年 中CNS白血病预防的实施贯穿于其他3个局部。本 委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专 文将分别就ALL目前的标准化治疗现状和治疗进业委员会第一届委员会委员，?中华血液展进行综述。一。霹学杂志?第八届编辑委员会通讯编委，?癌1标准化治疗的现状症进展?杂志编委，?中华内科杂志?审稿11诱导治疗 诱导治疗目的是去除发病时99，t专家。2021年获得天津市科技进步二

8、等奖。从事血液病临床工作多年，在各种血液病的诊治方面积以上的白血病细胞，并恢复正常的造血。诱导治疗累了丰富的经验，尤其擅长白血病等恶性血液系统疾病的精 方案总是包含糖皮质激素和长春新碱(VCR)，并且 确诊断和个体化治疗。承当多项科研基金。在国内外学术杂 至少包含门冬酰胺酶(LAsp)、蒽环类药物和环磷酰 志发表数十篇专业文章参与编写血液学专著3部。胺(CTX)中的一个或几个。诱导治疗中用地塞米松 联合化疗是急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的取代泼尼松(pred)并不提高疗效。地塞米松取代 主要方法。除成熟BALL需采用短期强化治疗外，pred可降低成人ALL的CNS白血病复发，但8 ragA

9、LL治疗一般分为4个局部：诱导治疗、稳固治疗、m2地塞米松和60 mgrn2 pred的疗效差异并无统计学意义1。这可能是由于大剂量糖皮质激素长时间通信 魏辉，Email：weihuiwh73yahooconl应用不良反响多，感染发生率和病死率增加，可能抵万方数据?l临床荟萃?2021年10月5日第29卷第lo期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10消地塞米松的优势。诱导治疗中将CTX分次使用 m2，静脉滴注，第3、7、10、13天；BH肛MTX方案， 可能增强CTX的作用。在法国成人ALL研究组 氨甲喋呤(MTX)3 gm2，24小时持续静脉滴注，

10、冲 (GRAALL)2003方案中，对早期疗效不佳者分次应 击量结束时予鞘内注射，第l天；CMA方案，咪托 用CTX2。最近的GRAALL 022005方案通过临 蒽醌(MTZ)8 mgm_2d，静脉滴注，第13天， 床随机对照试验研究分次CTX在诱导治疗中的作 Ara-C 100 mgm2d，静脉滴注，第17天。 用，该临床试验结果的最终发表将说明分次CTX在晚期强化：ACOATP方案，CTX 12 gm2， 诱导治疗中的作用。诱导治疗中适度增加蒽环药物静脉滴注，第1天，VCR 2 mg，静脉滴注，第1天， 的用量可能可以提高成人ALL的疗效。美国肿瘤 AraC 100 mgrn_2d1，静

11、脉滴注，第17天， 白血病研究组B(CALGB)19802方案比拟了60 mg 替尼泊苷(Vm26)100 mgm_2d一，静脉滴注，第1T12和80 mgm2柔红霉素(DNR)两种剂量，虽然无 15天，pred 1 mgkg_1d，口服，第17天； 事件生存(EFS)和总生存(0S)差异无统计学意义， BVDLP方案，药物用法用量与诱导方案相同；C 但80 mgm2组的5年无病生存(DFS)和0S分别 HD-MTX，用法同上；DAA方案，安吖啶(AMSA) 为33和39，要好于60 mgm2组的18和 50 mgrn-2d，静脉滴注，第15天，AraC293。有关诱导治疗中DNR的剂量问题还

12、有待100 mgm_2d，静脉滴注，第17天。 未来可信度更高的临床研究说明。维持治疗(VMMP与MM方案交替)：A12稳固治疗稳固治疗对ALL的必要性已得到VMMP方案，VCR 2 mg，静脉滴注，第1，8天，6一MP 一致认可。但ALL稳固治疗的最优方案和疗程，目60 mgm-2d，口服，第17天，MTX 20 mg 前缺乏统一共识。ALL的稳固治疗方案包括多种药 m-2d，口服，第8，15天，pred 1 mgkg叫 物，如大剂量氨甲喋呤(HnMTX)、大剂量阿糖胞苷d，口服，第114天；BMM方案，6一MP 60 mg (AraC)及依托泊苷(VPl6)、VCR、CTX和糖皮质 m_2

13、d，口服，第17天，MTX 20 mgm_2 激素等多种药物。ALL稳固方案的框架有两局部：d，口服，第8，15天，共鞘内注射约12次(低危组) 一个是以德国柏林法兰克福蒙斯特(BFM)研究协作 至16次(高危组)。 组和美国儿童肿瘤研究组(COG)方案为根底，另一另一个是美国MD Anderson肿瘤中心设计的 个是美国MD安德森(MD Anderson)肿瘤中心设计hyperCVAD方案。HyperCVAD方案特点非常突 的hyperCVAD方案。这种稳固治疗方案也是一个 出，一是将CTX分次使用，增强CTX的作用；再一 被广泛使用的方案。BFM稳固治疗方案中比拟经典个是稳固治疗中联合使用

14、大剂量Ara-C和H肛 的例子，儿童ALL主要是美国的COG系列研究，而 MTX，并与诱导方案交替应用。LAsp对ALL长期 成人ALL主要是德国的成人ALL多中心协作组疗效具有重要作用，但LAsp的最正确疗程和剂量尚 (GMALL)方案和CALGB的8811方案。它主要包 不清楚。研究发现LAsp可以提高ALL的EFS、 括早期的稳固治疗、再诱导治疗和晚期强化治疗，在DFS和持续完全缓解期。由于LAsp在成人应用 稳固治疗和再诱导治疗之间还可以参加一个中期维时，伴有多种毒副作用，一些专家也给出了相应的应 持治疗。中国医学科学院血液学研究所以此为根底 用指导原那么s。增加稳固治疗中蒽环药物的剂

15、量并 设计的化疗方案，其完全缓解(CR)率达937，中位不提高疗效。MD Anderson在hyperCVAD方案缓 DFS 12个月，中位0S 175个月，具体方案如下43解后加用了一个包含蒽环类药物的稳固化疗方案，诱导治疗：VDCLP方案，VCR 2 mgd，静脉 其5年的持续CR期和OS分别为46和44。与 滴注，第1、8、15、22天。DNR 40 mgm2，静脉滴注， 没有加用蒽环类药物的hyperCVAD方案相比拟， 第13天。第1517天用药根据血常规、第14天 二者之间差异无统计学意义6。HD-MTX对于 骨髓决定。CTX 12m2，静脉滴注，第1、15天。L ALL的作用尚不

16、清楚。日本成人白血病研究组 Asp，6 000 Um2，静脉滴注，第5、8、11、14、17、20、 (JALSG)通过随机对照临床试验研究HD-MTX在23、26天。pred 1 mgkg-1d，口服，第128ALL稳固治疗中的作用，该临床试验方案于2021年天。终止募集患者。这一临床研究将说明HD-MTX在早期稳固治疗：ACAM方案，CTX 800 ragALL稳固治疗中的作用。 m2，静脉滴注，第1、8天，AraC 100 mgm_2 近些年发现儿童方案在成人尤其是青少年ALL d一，静脉滴注，第14，811天，巯嘌呤(6-MP)60能取得更好的疗效，又形成了一系列基于儿童的 mgm_2

17、d，VI服，第17天，LAsp，6 000 UALL稳固治疗方案。儿童ALL方案特点主要是强万方数据!堕压董至!至!旦!旦箜!鲞箜!塑g型!里!Q!Y!塑!：!调增加糖皮质激素、LAsp和VCR等非骨髓抑制性均不同程度的使用放疗作为CNS白血病的预防。 药物，CNS白血病的防治更早、更强，维持治疗时间但最近的CALGBl9802方案仅仅使用全身化疗及鞘 也更长。此外，执行儿童方案的患者依从性较好、化 注化疗药物进行CNS白血病的预防，其5年DFS及 疗间歇期短，亦与儿童方案取得较好的疗效有关。 OS分别为25和30，单纯CNS白血病复发率为 美国的儿童肿瘤工作组(CCG)专门对青少年ALL 6

18、。提示成人ALL和儿童ALL一样也可以不使 进行了研究，他们的CCGl961方案也是目前青少年 用放疗进行CNS白血病的预防口。 ALL治疗的经典方案之一。法国GRAALL2003方 2治疗进展 案治疗1560岁的ALL2|。42个月的EFS和0SALL的治疗进展，可以分为两个局部：一个是酪 分别到达了55和60。通过与法国成人ALL临 氨酸激酶抑制剂(TKI)应用于费城染色体(Ph)阳性 床试验协作组(LALA)94方案相比发现，从儿童 ALL的治疗；另一个是免疫疗法在ALL中的应用。 ALL方案中获益的患者为1545岁的患者。45岁 21 TKI治疗Ph阳性ALL 近年Ph阳性ALL 以上

19、的患者GRAALL2003与LALA94方案42个最大进展就是TKI的应用，一系列研究将TKI用于 月的OS分别为42和30(P一013)，差异并无Ph阳性ALL的治疗，历史对照相比，TKI大大提高 统计学意义。尽管这局部患者可能也受益于儿童方 了Ph阳性ALL的疗效，但TKI在Ph阳性ALL中 案，由于治疗药物尤其是门冬酰胺酶的毒性，导致其 的最正确用法还有待进一步研究。法国成人ALL研 治疗相关病死率达23，这局部患者可能会受益于究组(GRAAPH)-2003将伊马替尼与化疗联合，18 降低剂量的儿童方案。个月的OS达65。MD Anderson将hyperCVAD异基因移植仍是成人ALL

20、缓解后治疗的重要 与达沙替尼联合，预期的2年OS达64。目前认 手段。MRC UKALLXIIECOG E2993可以认为是 为Ph阳性ALL诱导治疗中应考虑TKI联合化疗 目前为止最大宗有关成人ALL的研究，该研究对异 毒性较小的方案，使患者更平安地获得血液学缓解， 基因造血干细胞移植、自体造血干细胞移植和化疗 从而有更多的时机接受异基因移植或后续的稳固治 在成人ALL的疗效进行随机对照研究，发现有同胞 疗。2021年美国血液病学会韩国报道了尼洛替尼联 供者和无同胞相合供者的5年DFS分别为53和 合化疗治疗Ph阳性ALL的疗效。CR率为90，45(P一001)7，提示异基因造血干细胞移植的

21、 诱导治疗过程中由于血细胞减少造成的死亡的没有 疗效要好于化疗及自体干细胞移植。中国医学科学 到达CR的最常见原因10，这提示减轻诱导化疗药 院血液病医院对成人ALL自体移植后继续进行维 物的剂量可以进一步提高疗效。而法国 持治疗，取得了良好的疗效8。这提示自体移植后 GRAAPH2005比拟VID方案(伊马替尼、长春新 进行维持治疗完全可以取得更好的疗效。 碱、地塞米松)和伊马替尼联合hyperCVAD方案的13维持治疗除成熟BALL外，ALL都需进行约 疗效，它们的CR率分别为100、96，两种诱导治225年的维持治疗。维持治疗主要药物是MTX和 疗方案差异无统计学意义1。这提示减低诱导化

22、疗6一MP。维持治疗应有足够的治疗强度，以到达白细胞药物的剂量并不降低疗效。 (WBC)30109L、中性粒细胞为(0515)TKI应用于Ph阳性ALL治疗后，移植在稳固109L为佳。综合目前的结果认为经充分的早期强化 治疗中的地位需要重新界定。MRC UKALLXII 治疗后，维持阶段就不需要强化治疗。如果早期强化 ECOG E2993对152例没有接受移植，但分别接受 不够，那么可以在维持阶段强化治疗。 或者没有接受伊马替尼治疗的患者进行分析，其414 CNS白血病的治疗CNS是ALL的重要庇 年0S分别为21和16(P一02)1引。这一结果 护所，因此需要在出现相关病症之间进行预防性治

23、提示异基因移植对于Ph阳性ALL还是必须的，未 疗。颅脑放疗联合MTX鞘注曾经是CNS白血病预 来有关TKI诱导缓解后是否可以仅进行稳固化疗或 防的标准疗法，近年的研究发现使用全身化疗联合者自体移植的问题，还需要进一步的临床试验说明。 鞘注化疗药物可以取代放疗，从而减轻放疗的不良 22免疫疗法近年免疫疗法在ALL的治疗中取 反响。圣Jude儿童医院使用全身化疗及鞘注化疗药 得了长足进展，ALL的免疫治疗可以分为两类，一个 物进行CNS白血病的预防，其5年生存率达935， 是以抗体为根底的免疫治疗，如CD20和CD22抗体 单纯的CNS复发率为279。对于成人ALL，包 的应用；另一个是以细胞为

24、根底免疫治疗，如嵌合抗 括法国 GRAALL2003、美国CALGB8811、 原受体T细胞(CART)。CALGB9 11 1以及MRC UKALLXIIECOG E2993 221CD20抗体研究显示CD20抗体可能可以万方数据?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10 1103提高CD20阳性ALL的疗效。德国的GMALL07vincristine，doxorubicin，and dexamethasone regimenJCancer，2021，116(19)：458045892003方案将CD20

25、抗体美罗华与化疗联合，回忆性73 Gotdstone AH，Richards SM，Lazarus HM，et al，In adults with研究发现接受和没有接受美罗华治疗患者的3年持standard-risk acute lymphoblastic leukemia，the greatest 续CR率分别为64和48(P一0009)。MD benefit is achieved from a matched sibling allogeneie transplantation in first complete remission，and an autologousAnderson将美

26、罗华与hyperCVAD联合，与不联合transplantationisless effectivethan conventional美罗华的历史对照比拟，其5年OS分别为53和consolidationmaintenance chemotherapy in all patients：final results of the International ALL Trial(MRC UKALL XII40(P一014)c 6|。ECOGE2993)JBlood，2021，111(4)：18271833222CD22抗体将抗体与毒素偶联形成免疫毒 83陈书连，张荣莉。姚剑锋，等成人急性淋巴细胞白血

27、病自体造素也是肿瘤免疫治疗的一个方向13|。将CD22抗体 血干细胞移植联合化疗的临床研究J中华血液学杂志，2021，34(3)：208212与刺孢霉素偶联，在12期临床实验中，对复发难治9Pui CH，Campana D，Pei D，et a1Treating childhood acute成人ALL的有效率达571 4|。与细菌外毒素偶联lymphoblastic leukemia without cranial irradiationJN Engl的CD22抗体CAT一8015的临床试验也在进行J Med，2021360(26)：2730274110Kim DY，Joo YD，Kim S

28、D，et a1Nilotinib combined with中1 5|，相关研究发现DPH基因的异常导致了耐multiagent chemotherapy for adult patients with newly药16-18，将CAT一8015与DNA甲基化酶抑制剂相结diagnosedphiladelphiachromosome-positive acuteleukemia：final results ofmulticenter合有可能进一步提高其疗效1618|。 lymphoblastic prospectivephase 2 study(abstracts)口Blood，2021，12

29、2：55223CAR-T CART的临床研究近年获得了突破11Chalandon Y，Thomas X，Hayette S，et a1First results of the性进展，CART很可能成为未来肿瘤治疗领域革命GRAAPH一2005 study in younger adult patients with de novoPhiladelphia positive acute lymphoblastic leukemia(abstracts)性的进展。在2021年的ASH会上有多个关于JBlood，2021，112：12CART治疗ALL的报道。会上报道了诺华公司的123Fieldin

30、g AK，Rowe JM，Buck G，et a1UKALLXIICTL019治疗20例复发难治ALL的CR率为82。ECOG2993 1 addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive治疗相关的不良反响主要为细胞因子释放综合征，acute lymphoblastic leukemiaJBlood，2021，123(6)：843使用抗白介素6(IL一6)的治疗可以有效治疗该细胞 850因子释放综合症1 9|。会上的另两个CART临床

31、研13Wayne AS，Fitzgerald DJ，Kreitman砌，et a1Pastan I Immunotoxins for leukemiaJBlood，2021，123(16)：2470究也取得了令人鼓舞的疗效，一个在美国国立卫生 2477研究院(NIH)进行的研究还发现CAR-T细胞可以14Kantarjian H，Thomas D，Jorgensen J，et a1Inotuzumab ozogamicin，anantiCD22一calecheamicinconjugate，for进入脑脊液等骨髓外组织，l例CNS白血病患者经refractory and relapsed ac

32、ute lymphocytic leukaemia：a phase 2CART治疗后，去除了脑脊液中的白血病细胞。studyJLancet Oncol，2021，13(4)：403411参考文献： 153Kantarjian H，Thomas D，Wayne AS，et a1Monoclonalnew dawn in the treatment of acute1Labar B，Suciu S，Willemze R，et a1Dexamethasone compared antibodybased therapies：ato prednisolone for adults with acute

33、 lymphoblastic leukemia orlymphoblastic leukemiaJJClin Oncol，2021，30(31)l 38763883lymphoblastic lymphoma：final results of the ALL-416Wei H，Xiang L，Wayne AS，et a1Immunotoxin resistance via randomized，phase IlI trial of the EORTC Leukemia Groupreversible methylation of the DPH4 promoter is a unique口Ha

34、ematologica，2021，95(9)：14891495survival strategyJProc Natl Acad Sci U S A，2021，1092Huguet F，Leguay T，Raffoux E，et a1Pediatricinspired(18)：68986903therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acuteWei H，Bera AS，et a1A modified form of lymphoblastic leukemia：the GRAALL-2003 studyJJ Clin173T

35、K，WayneOnc01，2021，27(6)：911918diphthamide causes immunotoxin resistance in a lymphoma cell line with a deletion oftheWDR85 geneJJ BiolChem，2021，3Stock W，Johnson JL，Stone RM，et a1Dose intensification ofdaunorubicin and cytarabine during treatment of adult acute288(17)：12305一12312thelymphohlastie leuk

36、emia：results of Cancer and Leukemia Group 18Hu X，Wei H，Xiang L，et a1Methylation of DPHlcausesimmunotoxinresistanceinacuteB Study 19802J3Cancer，2021，119(1)：9098promoterlymphoblastic leukemia cell line KOPN一8口Leuk Res，2021，4傅明伟，秘营昌，邱录贵，等成人急性淋巴细胞白血病的化疗及预后因素分析J中华血液学杂志，2021，29(7)：43544037(11)：15511556cel

37、ls with a5Stock W，Douer D，DeAngelo DJ。et a1Prevention and 19Grupp SA，Frey NV，Aplenc R，et a1T engineeredchimeric antigen receptor(CAR)targeting CDl9(CTL019)managementof asparaginasepegasparaginase-associatedtoxicities in aduhs and older adolescents!recommendations of produce significant in vivo proli

38、feration，complete responsesand long-term persistence without gvhd in children and adultsan expert panelJLeuk Lymphoma，2021，52(12)：2237with relapsed，refractory ALL(abstracts)JBlood，2021，2253122：67E6Thomas D，OBrien S，Faderl S，et a1Anthracycline doseintensification in adult acute lymphoblastic leukemia：lack of 收稿日期：20210812修回日期：20210831编辑：王秋红benefit in the context of the fractionated cyclophosphamide，万方数据