支气管哮喘时的气道重构

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1、支气管哮喘时的气道重构 近代认为支气管哮喘是一个特殊的气道炎症，关键表现为气道高反应和变异性较大的可逆性气流阻塞，据此已将哮喘划出慢性阻塞性肺疾病的范围，通常认为后者有不可逆气道损伤和持久的肺功效损害。但亦有大量的临床资料显示，二者病理生理改变和临床表现有很多相同或重合，COPD气流阻塞可能有部分可逆，而相当多的哮喘患者，即使用正规的支气管扩张剂或糖皮质激素诊疗，亦表现程度不一样的不可逆气流阻塞。哮喘气流不可逆阻塞造成临床表现的复杂多样，增加诊疗的难度，并影响疾病的转归。现在认为，此种改变的关键成因在于气道的连续性损伤和结构异常，即所谓气道重构。从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一个

2、修复反应，但修复后的组织结构和功效均和正常组织不一样，如慢性心功效不全时的心肌重构和COPD的气道和肺血管重构。现在资料显示，哮喘的气道重构含有主要的病理生理学意义，现将相关研究进展综述以下。一、气道重构的形态学研究哮喘时气道重构的关键病理学改变为气道壁的增厚。Bousquet等1以支气管上皮下基底到网状板层结构外缘的距离作为气道壁厚度的标准，测定哮喘患者和正常对照者的支气管镜检粘膜活检标本，发觉此厚度在哮喘患者为 mm，正常对照者为 mm，且哮喘患者临床积分愈高，基础一秒钟用力呼气容积愈低，气道壁增厚愈显著。Bachman等2比较了气道壁增厚的程度，发觉致死性哮喘非致死性COPD正常对照者。

3、气道壁增厚可累及全部支气管树，但关键发生于膜性和小的软管性气道，和COPD关键累及周围气道不一样3。气道壁的各个组份都有异常改变，如粘膜上皮脱落及平滑肌收缩时粘膜的“折叠”，粘膜下胶原沉积所致基质成份增加，平滑肌肥大和增生，外膜新血管形成和局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌细胞增生等。凡此均造成气道壁面积普遍增大4。围绕或在平滑肌内侧的胶原沉积可使平滑肌收缩时发生更为严重的气道狭窄，而基质中弹力蛋白降解可减弱气道壁对平滑肌收缩的抗力5。非哮喘患者及正常人因年纪等原因其气道外径、腔截面积、平滑肌长度等差异很大，但气道内径和壁面积维持相对恒定。而在哮喘患者，气道壁面积显著增加、气道内径缩小6。1

4、.细胞外基质：哮喘气道重构最主要的组织学改变，表现为EM，尤其是基底膜增厚和透明样变。基底膜虽仍保持完整，但其宽度和密度增加。电镜发觉其致密层结构正常，但网状结构显著增加。用多种抗胶原抗体作免疫组化研究证实，网状结构的增厚于胶原、和少许的胶原和纤维连结蛋白，而层粘连蛋白和胶原含量正常7。研究表明，气道慢性炎症可激活一些细胞，使其释放生长因子及其它致纤维化因子，诱导成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，使细胞增殖加速并合成、分泌细胞外基质成份，尤其是胶原纤维，此种改变是EM增厚的关键原因8-10。2.平滑肌：多方面研究发觉，哮喘气道平滑肌增生。Wiggs等11观察到哮喘气道平滑肌较COPD及正常对照者增

5、厚23倍。大小气道的平滑肌截面积均增加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的关键表现为增生，而在小气道关键为肥厚12。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦和支气管高反应性有亲密关系。3.血管容量：哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等11测得在正常气道，血管容量轻度增加时，气道腔径只下降%，阻力增加%。血管容量增加1倍时，气道阻力也只增加%。但如伴随有平滑肌收缩变短，则相同的血管容量增加可使气道阻力分别增加47%和116%，显然，二者对气道壁增厚和气道高反应性有协同/累加效应。以上病理学发觉于严重哮喘患者的尸检标本、哮喘患者因其它原因切除肺叶标本、纤维支气管镜活检标本

6、和动物试验。另外，X线胸片亦能反应气道壁增厚，而高分辨率CT更为敏感。有报道HRCT测出90%的哮喘患者有气道壁增厚 13。Paganin等14报道HRCT肺扫描显示72%的哮喘患者有异常发觉，包含粘液嵌塞、小叶萎陷、支气管扩张、支气管壁增厚、腺泡型肺不张。用甲基泼尼松诊疗2周后粘液嵌塞、小叶萎陷等消失，而气道壁增厚仍存在。但亦有报道用HRCT测定中间支气管壁厚度和外径，在有没有气流阻塞的哮喘患者之间，和和正常人比较差异均无显著性，提醒HRCT作为定量分析手段尚嫌不够敏感15。二、气道重构和肺功效损害综合多年研究资料归纳以下：1.哮喘和其它原因合并存在，单独即可造成慢性持久的阻塞性损害，表现为

7、FEV1、峰流速、用力呼气中期流速不可逆降低，而气道重构是引发此种改变的关键原因。2.哮喘患者和相同年纪、性其余非哮喘对照者比较，其FEV1随年纪增加下降速率更加快。Schachter等16测定成年男性哮喘患者FEV1年平均下降24 ml，而非哮喘男性下降 ml。FEV1降低越严重，下降的速率越快，谓之“奔马效应”。哥本哈根市心脏研究中心在一项大规模流行病学调查中发觉：在5年的观察期中，FEV1降低速率增加仅见于首次诊疗的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，FEV1年均下降值和其它人群基础一致，提醒严重的气道重构和阻塞在疾病的早期阶段即已发生。和美、澳学者的结果不一样，在于此项研究发觉若FEV1已重度

8、降低，则诊疗后几乎无逆转，但尔后维持稳定或缓慢下降17。3.部分慢性哮喘患者虽已接收主动的诊疗，如长疗程、大剂量使用口服或局部吸入糖皮质激素，气流阻塞仍连续进展。分析其失败原因和未在疾病初发时，即在显著气道炎症和损伤阶段及早诊疗相关18。部分情况亦和连续接触过敏原如职业性接触和喂养宠物等相关2。三、气道重构和气道高反应性气道重构和BHR直接相关，此时气道壁的厚度和气道开始收缩的阈值呈反比关系，轻微的刺激即可引发显著的收缩反应，而轻度的支气管收缩亦引发气道阻力的显著增加7。气道平滑肌增生，使支气管对刺激的收缩反应更强烈。另外，EM增厚及弹力蛋白降解可造成肌肉收缩力和围绕气道的肺实质的弹性回缩力的

9、不相当，从而扩大肌肉收缩效应。气道壁增厚时，造成气道阻塞所需的肌肉收缩力较小4。其次，单纯气道壁的增厚只引发气道基础阻力轻度增加，但若伴平滑肌轻微收缩，则可使气道壁厚度大为增加及阻力升高19。所以，气道壁增厚和平滑肌增生在促进BHR中有一样主要的作用，且有协同效应。四、气道重构的调控机制间质性肺疾病所致肺纤维化的经典病理特征为EM组份增加，和哮喘时重构改变类似。已经证实，多个细胞生长因子在间质纤维化中起调控作用，包含转化生长因子、血小板衍化生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素4、胰岛素样生长因子或称肺泡巨噬细胞衍化生长因子和碱性成纤维细胞生长因子、内皮素、类胰蛋白酶等。这类因子或刺

10、激成纤维细胞和平滑肌细胞增殖，或诱导其合成、分泌EM组份。在哮喘患者中，PDGF、PDGF受体水平、巨噬细胞中AMDGF受体mRNA表示均和正常对照者差异无显著性，提醒这类生长因子及受体在哮喘气道重构中不起主要作用7。该发觉和哮喘气道炎症的特殊性质是吻合的，因为在哮喘气道关键为嗜酸细胞浸润，AM及其它细胞增加极少或不增加。已经有较多的资料显示，TGF-可能是哮喘气道重构的关键调控因子，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中基础TGF-水平增高，在抗原激发部位尤为显著20。哮喘气道增厚的程度，上皮下成纤维细胞的数量和TGF-水平有平行关系而和EGF水平无关7，21，22，TGF-1 mRNA关键来自EOS2

11、3。另一项研究采取原位杂交技术检测粘膜活检标本，揭示哮喘患者粘膜中有丰富的金属蛋白酶mRNA阳性细胞，而在正常人只有零星分布。免疫组化 及免疫电镜证实，mRNA阳性细胞绝大部分为EOS，该酶分布于EOS核周围，而不在颗粒当中。局部MMP-9水平和EOS数量呈正相关关系，其抑制物TIMP-1表示的程度远不及MMM-9，提醒MMP-9和其抑制物活性失调和EM组份的降解和重构相关24，25。这类研究亦反应出嗜酸细胞性炎症不但在肺损伤，亦在气道重构过程中起主要作用。血管担心素可诱导体外培养的气道平滑肌细胞表示生长因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其DNA和蛋白质合成亦增加，同时分泌TGF-2

12、6。成纤维细胞经IL-4，IL-13刺激后可上调表示1整合素、血管内皮粘附分子1、IL-6和巨噬细胞趋化蛋白127。Sun等28曾报道，支气管上皮细胞在体外培养时经抗原刺激可分泌ET-1，此过程受粒细胞单核细胞克隆刺激因子的上调调整，而ET-1能诱导气道成纤维细胞转化为成肌纤维细胞。这些资料表明，平滑肌细胞、上皮细胞和成纤维细胞亦可能经过旁分泌或自分泌主动地参加炎症反应和重构过程。五、哮喘和COPD哮喘和COPD均可表现不可逆气流阻塞，但二者的气道炎症和在炎症基础上发生的重构各有特点。如COPD以细支气管粘液腺肥大、分泌亢进为主，浸润细胞类型为中性粒细胞、巨噬细胞，介导炎症的细胞因子关键为GM

13、-CSF和IL-4；而哮喘气道炎症以EOS及肥大细胞浸润为主，介导炎症的细胞因子关键为IL-4、IL-5。气道重构的差异为COPD之气道基底膜网状结构多属正常，气道平滑肌增厚以小气道为主，而哮喘表现为基底膜网状结构均一性增厚和透明样变，平滑肌增厚以中、大气道为主29。六、诊疗肾上腺皮质激素尤其是局部雾化吸入诊疗的广泛使用，使慢性哮喘的病程和预后有了根本的改观，但同时仍有相当的患者，即使接收长疗程正规糖皮质激素诊疗，肺功效损害仍继续进展，气道重构可能在其中饰演主要角色。气道重构可减弱局部吸入糖皮质激素和肾上腺素能2受体兴奋剂逆转气道阻塞和HBR的能力30。即使有报道吸入糖皮质激素后可使上皮下胶原

14、含量和成纤维细胞降低，IGF-1表示下降7，甚至有些人报道，程小剂量吸入丙酸氟替卡松即可降低轻度哮喘患者气道EOS浸润程度，并使增厚的基底膜变薄31，但通常认为重构一旦发生即难以逆转，而气道损伤和重构关键发生在起病后最初几年，甚至在短期接触抗原的少年患者。所以，诊疗一旦确立，即应尽早开始以皮质激素为主的诊疗，以阻止重构发生和肺功效不可逆损害32。其它针对特定发病机制的路径，如生长因子及受体拮抗剂的临床价值，值得深入探讨。气道炎症和重构是支气管哮喘的两个关键病理学特征。气道重构可加重气道高反应性，造成肺功效连续性和进行性损害。现在我国外通用的哮喘诊治方案，均强调对气道炎症的控制，而对气道重构重视

15、不够。所以，在充足论述哮喘气道重构机制的基础上，采取针对性诊疗方法，对于处理临床上棘手的难治性哮喘，和预防肺功效不可逆损害，从而改进疾病的转归，无疑含有极为主要的意义。参考文件1Bousquet S, Vignola AM, Chanez P, et al. Airway remodeling in asthma: no doubt, no more? Int Arch Allergy Immunol, 1995,107:211-215.2Backman KS, Greenberger PA, Patterson R, et al. Airway obstruction in patients

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