卵子发育过程中染色质重构和基因转录调控

《卵子发育过程中染色质重构和基因转录调控》由会员分享，可在线阅读，更多相关《卵子发育过程中染色质重构和基因转录调控（16页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、基金项目:国家自然科学基金(编号30671161作者单位310006杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院卵子发育过程中染色质重构和基因转录调控瑜综述黄荷凤审校【摘要】卵子发育是复杂的生理过程。卵子发育过程中染色质结构发生显著的变化，经 历由非环绕核仁型向环绕核仁型卵子的转变，并伴随基因转录活性的改变。表观遗传修 饰在染色质重构和基因转录调节中发挥重要作用，主要通过组蛋白乙酰化/去乙酰化 的平衡实现。颗粒细胞和卵细胞胞质的积聚可能为卵子染色质重构和转录抑制提供 初始信号。对卵子发育过程中染色质结构和基因转录调控的表观遗传学变化综述。【关键词】卵子;表观遗传学;染色质重构:基因转录;组蛋白表观遗传学

2、是研究DNA序列不发生改变时基因表达的一种可遗传的亚稳定状 态。表观遗传修饰作为基因表达调控领域研究的重要方面,能协助控制基因活性，以 保证在特定类型的细胞中只有需要表达的基因才处于活化状态，而且这些信息能被 储存并在细胞分裂时传递给下一代。基因转录前染色质水平的结构调整、核酸和蛋 白质的甲基化、乙酰化和磷酸化等都属于表观遗传学的范畴，涉及染色质重构 (chioniatmlemodeling和转录延续性。表观遗传在卵细胞发育过程中发挥重要作用1,在基因表达调控方面，包括基因印迹和染色质重构两方面。对卵子发育过程（特别 是生发泡期染色质结构和基因转录调控的表观遗传学变化做文献综述。卵子的发育卵细

3、胞发育在卵巢内进行,经历增殖期、生长期和成熟期3个发育阶段。哺乳 动物在胚胎期由卵黄囊内胚层经过变形运动沿后肠系膜迁移到生殖腺的原始生殖细胞,在性别分化后形成卵原细胞，经过一定次数的有丝分裂增加 同类型细胞的数量,然后由卵原细胞发育形成初级卵母细胞。继而，初级卵母细胞进 行生长、发育，积累各种营养物质，进行卵质分化及结构建造，合成和贮存胚胎发育所 需的各类信息。初级卵母细胞完成生长后,进行两次成熟分裂。在此过程中出现两 个停滞现象。第1次停滞是在第1次成熟分裂的前期（M I的双线期，此时，高度分散 的染色质周围有完整的核膜，称为生发泡期（germinal vesicle ,GV，卵在等待促性腺

4、激 素的信号或从抑制卵泡发育的环境中释放篇2次停滞在第2次减数分裂中期（M II, 卵等待受精。卵巢中的卵母细胞在发育的过程中并不是独立的，而是与其外周的卵 泡细胞共同形成卵泡，以各期卵泡的形式共同发育。卵子发育过程中的染色质重构卵细胞发育过程中，细胞核发生着重要的变化，染色质结构和功能发生动态改 变。根据染色质结构可将卵细胞分为两类2:环绕核仁（siuioiuidedCluomatin Reconstniction and Gene Tianscnptional Regulation Duiing Oogenesis ZHANG Yu,HUANG Hefeng.Affiliated Hosp

5、ital for Gynaecology and Obstetrics of Medical College of Zhejiang Univei sity.Hangzliou 310006,ChinaAbstiact Oocyte matuiation is a complex physiological procedure.During oogenesis,oocyte nucleus exhibits a umque cluomatin configiuation,which changes fiom non -sunounded nucleolus （NSNto suiiounded

6、nucleolus （SNaccompamed with the alteration of gene transcnptional activity.Epigenetic modification plays an mipoitant role ui this large scale cluomatm modification and gene tianscnptional regulation,wlucli is niamly regulated by the balance of histone acetylation/deacetylation.Some signals provide

7、d by accuniulatmg of granulosa cells and the cytoplasm of the oocyte,may play a role in this process.Recent findings that provide mechanistic insight mto complex relationship between cluomatm modification and gene tianscnptional regulation diuing oogenesis will be discussed.Key words 】 Oocyte Epigen

8、etics;Cluomatin modification;Gene tiansciiption;Histone(J hit Reprod Health 蛾 Fam Plan ,2009,28:16-19生殖医学(辅助生殖技术综述nucleolus,SN型:特征是有一个Hoechst染色阳性的染色质环环绕核仁，染色质聚 集呈细丝状。非环绕核仁(not sunounded nucleolus,NSN型:特征是Hoechst染色阳 性的染色质分散，不形成环绕核仁的染色质环形结构。GV期卵母细胞的染色质是一 种疏松的状态，即NSN型,在外来信号的刺激下，卵母细胞恢复减数分裂，在光镜下可 以看见细胞核膜

9、破裂，核仁消失,核内物质与核质混合，此过程即为生发泡破裂 (germinal vesicle break down,GVBDc,在此过程中，起初分散的染色质显著凝集在核 膜内缘，与核膜分解同步进行，同时，染色质变为异染色质并包含致密颗粒，形成一个异 染色质环围绕核仁，形成SN结构。这种大范围的染色质结构改变已在多种哺乳动物 的卵细胞中发现，包括人类、牛和鼠等3。但是，羊4和马5的卵细胞例外，其染色 质凝集发生在卵子发育的最后阶段，形成不同的结构。对鼠卵细胞的研究发现,NSN和SN这2种卵细胞核型在卵子成熟过程中均存 在2。最初，卵子在减数分裂I的双线期处于NSN型，随着卵子的发育，或者保持 N

10、SN结构,或者向SN结构转变。SN型结构最早在直径达到4050皿1的卵母细胞 中发现，此直径的卵子中约占5%。而在直径7080pm的卵母细胞中,SN型卵子所占 比例增高，约50%。与此相应,随着雌鼠年龄增大,NSN型和SN型卵子的比例发生显 著变化。在1周龄雌鼠中,卵泡未达到窦腔水平（卵子直径40呻，故卵子核型均呈 NSN结构;2周龄雌鼠中一部分卵泡达窦腔水平，小部分卵子呈现SN结构;4周龄左 右，鼠进行第1次排卵期间，大部分卵泡达窦腔水平,NSN和SN结构卵子比例接近。 到56周龄以上时,SN期卵母细胞占到90%o促性腺激素作用能够提高NSN向SN 结构转化的比例。如,46周的雌鼠注射马血清

11、促性腺激素（PMSG的4811后,SN/NSN卵子的比例明显增高，而在注射人绒毛膜促性腺激素（hCG、排卵之后，该 比例恢复至两者接近水平。有研究提出NSN结构可能代表一种不成熟状态,不能引发排卵，而必须在排卵前 向SN结构转变2。此外,也有学者提出，尽管在体外培养过程中，两种类型的卵子都 能发生生发泡破裂,SN型卵子代表更成熟的阶段，对后续的受精和胚胎发育均有影 响。如NSN型卵子培养到MII体外受精后合子不能发展到2细胞阶段以上，而SN 型卵子受精后可以发育到囊胚阶段。而在鼠类中,2细胞期正是胚胎基因活化（EGA 时期,是胚胎发育必须越过的第一障碍。在受精的最初的20h内，胚胎发育依靠在卵

12、 泡发育过程中积聚的母源性RNAs和蛋白质,而在第1次和第2次有丝分裂之后，胚 胎开始转录自己的基因6。缺少或错误的EGA会导致胚胎死亡。因此,NSN结构 来源的胚胎可能缺少促使这些基因向2细胞期过渡的必要的表观遗传修饰2。因此下述事实均证明，卵子的SN结构应该代表一种更为高级的发育状态:在 窦前卵泡中,仅存在NSN结构;SN结构最初出现于出生后17d左右雌鼠中，为排卵前 卵子的主要结构。NSN型卵子直径较小。NSN型卵子体外培养时间长,成熟率 低。SN型卵子体外培养受精后发育至4细胞期的比例高。卵子染色质重构和基因转录调控在人类和鼠的卵子中，染色质发生大范围的结构调整，即NSN和SN结构的转

13、变 与卵子基因代谢状态改变关系密切。对卵子体内发育和体外培养模型的研究均发 现,NSN型卵子呈现高转录水平,可以合成各种类型的RNA,而SN型卵子则呈转录 的全面抑制状态7。NSN结构向SN结构转变，形成转录静止,排卵前卵子依靠储存 的母源转录产物完成第1次减数分裂。在随后的受精和早期胚胎发育过程中，转录 仍呈抑制状态。因此，转录静止对卵子成熟和早期胚胎发育是关键，而且转录抑制的 时机选择对后续胚胎发育也非常关键。人为延长转录抑制向减数分裂转变的时间 (46d:鼠的1个月经周期会降低胚胎的分裂率和囊胚形成率8。因此,GV期染色质 重构是卵子基因转录调控的一种重要方式。染色质重构对卵子减数分裂和

14、发育能力 有重要影响。多项研究证实，两种类型卵子的转录活性不同。NSN型和SN型窦腔卵泡卵子 的基因产物不同。Gentile等9应用单细胞半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR研 究Cptl和Cpt2两种代谢基因的相对量，发现Cptl转录产物仅存在于NSN型卵子中; Cpt2转录产物在NSN型卵子中含量约为Mil卵子的两倍，而在SN型卵子中含量与 MI【卵子相似,分为高含量和低含量两组。另有学者对两种类型鼠卵子的poll和 pol II依赖性转录活性的研究发现，无论年龄和卵泡的大小,SN结构卵子的poll和 poll【依赖性转录静止，而NSN卵子具有转录活性，而旦当浓缩的染色质开始形成环 形环

15、绕核仁时，转录活性即降至零。尽管染色质重构与转录抑制的相关性具有重要的生物学作用，卵子发育过程中的染色质重构，即NSN向SN结构转化后，卵子 形成全面转录抑制的细胞信号途径和相关分子机制并不清楚。GV期卵子的全面转 录抑制发生在生发泡破裂和染色质浓聚之前，与体细胞不同。有学者用敲除Npm2 的转基因鼠为模型,研究向SN结构转变和转录抑制的关系10(Npm2是一种与精子 染色质重构相关的核伴侣,Npm2缺失的卵子呈现异常的染色质结构11,可为研究 “向SN转变是否是卵子基因转录抑制所必须”提供模型。应用DNA荧光显象和转 录活性检测同时分析染色质结构和转录活性，发现:在Npm2缺失雌鼠中排卵前卵

16、子 不能向SN期转变，这些卵子呈现杂乱的核型，核质中的染色质保持分散，形态学上类 似未成熟的卵子,但转录仍全面抑制。同样,外界因素促使已形成SN结构的排卵前 卵子染色质去凝缩后仍不能使其恢复转录活性。这些结果表明，卵子的染色质重 构、向SN结构转变并不是GV期卵子转录全面抑制必需的。也就是说，尽管两个过 程在时间上相关，均发生在排卵前卵子中,大范围染色质结构改变和全面转录抑制是 可以分离的。除广泛的染色质结构变化外,GV期卵子进行继续减数分裂前的转录状 态改变可能有其他的机制。卵子染色质重构与组蛋白去乙酰化已知有3种机制参与染色质构型的改变:依赖于ATP的染色质重构、组蛋白移 位和染色质的共价

17、修饰（covalent cluomatm modificationo其中染色质的共价修饰既 可发生在DNA上也可发生在组蛋白上。DNA的修饰主要是胞。密喧的甲基化，而组 蛋白的共价修饰则包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化和ADP-核糖化12,由此 构成多种多样的组蛋白密码。染色质模板与不同组蛋白变量连接，加上组蛋白尾端 的氨基酸终末的转录后修饰，形成了哺乳动物基因的表观遗传修饰。以上3种不同 的调节机制间可互相转换，以一种共同协作的状态来完成对染色质结构的调控。组蛋白的末端共价修饰对基因表达调控有很明显的作用，可通过改变染色质的 疏松或凝聚状态或通过影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性发挥

18、基因调控 作用。组蛋白的乙酰化平衡由组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyltransferases,HATs 和组蛋白去乙酰基酶（histone deacetylases,HDACs调节。乙酰化的染色质与转录激 活有关，而去乙酰化的染色质则与转录抑制有关。组蛋白乙酰化与去乙酰化平衡引 起染色质结构改变及基因转录活性变化的机制至少包括以下方面13-14:组蛋白 尾部赖氨酸残基的乙酰化能使组蛋白携带正电荷量减少，降低其与带负电荷的DNA 链的亲和性，导致局部DNA与组蛋白八聚体解开缠绕,从而促使参与转录调控的各 种蛋白因子与DNA特异序列结合，因而对基因转录有利;而局部组蛋白的去乙酰化

19、可稳定核小体结构，并且恢复组蛋白与DNA及组蛋白与组蛋白之间的作用,进而阻 碍DNA与转录因子及转录机器结合。组蛋白的去乙酰化氨基末端尾巴可与参与 维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用，稳定核小体的结构，而组蛋白乙酰化却 减弱了上述作用，阻碍了核小体装配成规则的高级结构（如螺线管。HATs对相关 的转录因子或活化因子进行乙酰化修饰以调节基因的表达，而HDACs则可以中和 HATs的作用。GV期卵子的染色质重构是一个复杂的生理过程，其中组蛋白乙酰化与去乙酰化 状态改变起到关键的作用。组蛋白乙酰化使卵细胞染色质具有开放性结构而使转录 活性增强。相反，组蛋白去乙酰化则导致目的基因启动子区域转录抑制

20、，或者诱导染 色质序列的调整从而改变染色质结构。在卵子发育过程中，乙酰化/去乙酰化平衡为 细胞周期依赖性，受到细胞代谢状态和细胞外信号的调节15。在M I期，卵细胞进 行继续减数分裂前，染色质组蛋白经历程序化的去乙酰化，这与HATs/HDACs平衡有 关，并在MI后期和MII期,维持去乙酰化状态。因此,组蛋白去乙酰化作用对卵子 染色质重构及转录状态调节具有重要的作用,并通过HDACs发挥作用oHDACs参与卵子减数分裂中的染色质重构。在减数分裂之前，卵细胞染色质发 生广泛的组蛋白去乙酰化，这在小鼠16和猪15的卵细胞中已经证实。Sarment。等 16发现，小鼠卵细胞DNA的组蛋白H4在GV期

21、以高度乙酰化的状态存在，而在 MI【期、受精卵和早期胚胎中乙酰化水平明显下降。End。等15用免疫细胞化学方 法(immunocytochemical analyse对猪卵细胞发育过程的多个组蛋白位点进行研究发 现,GV期卵子所有检测组蛋白的赖氨酸均呈高度乙酰化状态，旦持续至M I前中期； 到中期，检测位点出现完全去乙酰化或乙酰化水平明显下降，在M I的后期和末期，检 测位点乙酰化水平出现短暂增高，随后，到MII期又回落至M I中期水平。HDACs参与GV期鼠卵子SN结构的维持。用HDACs阻滞剂TSA处理具有 SN结构的排卵前卵子，可导致染色质结构的改变，特别是常染色质发生明显的去凝缩，形成

22、分散结构, 而核仁外周的着丝粒异染色质环对TSA的反应有限,仍在核仁周围保持致密的结 构。所以，尽管TSA处理仅部分干扰了异染色质环,HDACs的阻滞能导致常染色质 的分散破坏SN结构。但是,TSA处理后的卵子并不能回复至NSN结构10oHDACs还与异染色质形成的表观遗传修饰有关。在动物细胞减数分裂 中,HDACs调节的组蛋白H3/H4的乙酰化水平与异染色质连接蛋白在染色体亚区的 定位有关。对鼠卵细胞的研究表明17,减数分裂中的广泛去乙酰化是ATRX蛋白 (种染色质重构蛋白准确连接到染色质着丝粒异染色质区必须的。相反，用TSA阻 断HDACs使染色质高度乙酰化，可干扰ATRX与染色质中心区域

23、的连接，导致减数 分裂中染色质结构的异常。这表明，全面组蛋白去乙酰化是ATRX与着丝粒异染色 质连接必需的。卵子染色质重构的调节机制到目前为止，卵细胞染色质重构和转录抑制的初始机制并不清楚,颗粒细胞和卵 细胞胞质的积聚可能为其提供信号18。有研究表明，颗粒细胞在调节卵细胞转录活性及染色质重构方面均具有重要作 fflo De La Fuente等10应用Hoechst DNA染色和免疫细胞化学检测Br-UTP的方 法分析成熟卵子的染色质重构和转录活性发现,未成熟卵细胞与相应颗粒细胞复合 体在体外培养后发生染色质凝缩,NSN向SN结构转化,同时转录活性消失。与体内 发育卵子转录活性调节相同，旦转录

24、抑制的比例与体内促性腺激素刺激后发育的卵 子接近。在无颗粒细胞伴随的情况下，裸露的卵细胞体外培养后转录活性一直不消 退。该结果表明,卵子与颗粒细胞紧密连接是卵子发生染色质重构的必要条件。但 颗粒细胞调节染色质重构和转录抑制的机制尚不明确。一些研究表明，在卵泡发育 过程中，卵子成熟和分化依靠在卵子和颗粒细胞间形成的不同裂隙传递间的特异性 双向交流19-20。在颗粒细胞存在的情况下，可提供一些信号，使GV期卵子转录抑 制。另有研究表明，卵子成熟过程中，卵细胞胞质的积聚也可以为转录抑制和染色质 重构提供信号。Borsuk等18对GV期SN型卵子与8细胞期卵裂球融合模型体外 培养的研究发现，在GV期S

25、N卵子胞质的影响下，卵裂球也出现染色质凝缩，转录抑 制，并伴随组蛋白的广泛去乙酰化，但是核膜不破裂。而与卵细胞不同的是10,用 TSA处理后，卵裂球重新出现转录活性，因此，尽管卵细胞胞质能对胚胎提供信号，使 其染色质重构，但基因调节机制在卵子和胚胎中是不同的。综上所述,卵子发育过程中染色质结构发生显著变化，伴随基因转录活性的改 变。表观遗传修饰在染色质重构和基因转录调节中发挥重要作用，主要通过组蛋白 乙酰化/去乙酰化的平衡实现，但目前为止其初始机制并不清楚。卵子正常发育、成 熟是后续受精过程及胚胎发育正常进行的基础。因此,对卵子发育和成熟过程的进 步研究不仅能够加强对生命发育初始阶段的认识，而

26、旦在辅助生殖技术发展的今 天具有更加重要的现实意义。参考文献Biomf 1 eld JMessamoie W,Albertini DF.Epigenetic regulation duiing manunaliaii oogenesisJ.Repiod Fertil Dev,2008,20(1: 74-80.Zuccotti MGaiaqna S,Menco V,et al.Cluomatin organisation and nuclear aiclutectuie in growing mouse oocytesJ.Mol Cell Endoc-imol,2005,234(l-2:11-1

27、7.De La Fuente R.Cluomatm modifications m the germinal vesicle (GVof manunaliaii oocytesJ.Dev Biol,2006,292( 1:1 -12.Russo V.Maitelli A,Beraidinelli P,et al.Modifications in cluomatin morphology and organization duimg sheep oogenesis J.Microsc Res Tech,2007,70(8:733-744.Hnuichs K,Choi YH.Love LB,et

28、al.Cliiomatiii configuration within the gemiuial vesicle of horse oocytes changes post monem and relationship to meiotic and developmental competenceJ.Biol Reprod,2005,72(5:l 142-1150.Hamatam T.Caitei MG,Sharov AA,et al.Dynaniics of global gene expression changes during mouse pieimplantation develop

29、mentJ.Dev Cell,2004,6(1:117-131.Lodde V.Modma S.Maddox-Hyttel P,et al.Oocyte moiphology and tianscnptional silencing m relation to chiomatin remodeling duimg the filial phases of bovine oocyte giowthJ.Mol Repiod Dev,2008, 75(5:915-924.De La Fuente R.Eppig JJ.Tianscnptional activity of the mouse oocy

30、te genome:companion granulosa cells modulate tfanscnption and cluomatin remodelingJ .Dev Biol,2001,229(1:224-236.Gentile L,Monti M,Sebastian。V,et al.Smgle-cell quantitative RT-PCR analysis of Cptlb and Cpt2gene expression in mouse antral oocytes and m preimplantation embiyosJ.Cytogen Genome Res, 200

31、4,105(2-4:215-221.De La Fuente R.Viveiios M.Buins K,et al.Majoi cluomatm lemodeling in the geimmal vesicle(GVof manmialian oocytes is dispensable fbi global tianscnptional silencing but lequiied fbi centionieiic heterochiomatin fiinctionJ.Dev Biol,2004,275(2: 447-458.Burns KHViveiios MM.Ren Y.et al.

32、Roles of NPM2in cluomatin and nucleolai oiganization in oocytes and embiyosJ.Science,2003, 300(5619:633-636.Metzger E,Ym N.Wissmaiin M,et al.Phosphoiylation of histone H3at thieoninel 1 establishes a novel cluomatin mark fbi tianscnptional regulationJ .Nat Cell Biol,2008,10(1:53-60.Veidone L.Caseita

33、 M,Di Mauro E.Role of histone acetylation in the contiol of gene expiessionJ.Biochem Cell Biol,2005,83(3: 344-353.Zhao Q.Cuniming HCenuti L,et al. Site-specific acetylation of the1234567891011121314（下转p30液质量和男性性功能。综上所述,GH是生殖功能一个重要调节因素,GH-IGF-1-IGFBPs系统与下丘脑- 垂体-性腺轴共同参与生殖过程中性成熟、配子生成和类固醇激素合成等的调节。 GH在临床

34、中有一定的应用价值。GH与IGF-1在两性生殖各个方面有重要作用,GH 轴与生殖有密切联系，但仍有许多未解决的问题。研究认为，促生长轴会影响人类的 衰老过程。能否通过某些方式调节GH和IGF-1系统的作用来延长人类和动物的生 育期有待进一步研究。参考文献Chandiashekar V,Zaczek D.Bartke A.Tlie consequences of altered somatotropic system on iepioductionJ.Biol Repiod,2004,71(l: 17-27.Keene DE.Suescun MO.Bostwick MG,et al.Pubert

35、y is delayed in male giowth hormone receptoi gene-dismpted nuceJJ Andiol, 2002,23(5:661-668.Fujisawa M,Yamanaka K,Okada H,et al.Giowth hormone releas-ing hormone test for infertile men with speimatogeneticmaturation anestJ.J Uiol,2002,168(5:2083-2085.Zucchmi S.Puazzoli P,Baiomo F,et al.Effect on adu

36、lt height of pubeital giowth hormone retesting and withdrawal of therapy m patients with previously diagnosed gi owth homione deficiency J.J C1111 Endocimol Metab,2006,91(11:4271-4276.Peng F,Stefan R,Serge A,et al.Piunaiy growth hoimone(GH insensitivity and msulin-like giowth factor deficiency cause

37、d by nov-el compound heterozygous mutations of the gh receptoi gene:genet-ic and ftinctional studies of sunple and compound heteiozygous statesJ.J Clin Endocnnol Metab,2007,92(6:2223-2231.Ptak A,Kajta M,Giegoiaszczuk EL.Effect of giowth hormone and insulin-like giowth factor-1 on spontaneous apoptos

38、is in cultured luteal cells collected fiom eailyjnanneaiid regiessiiig poicine corpora luteaJ.Aiiim Repiod Sci,2004.80(3/4:267- 279.Hastie PM.Haiesigii W.Expiession of niRNAs encodmg insulin like giowth factoi(IGFligandsJGF receptois and IGF binding proteins during fblliculai giowth and atresia in t

39、he ovine ovaiy tluoughout the oestious cycle J .Amin Repiod Sci,2006,92(3/4: 284-299.Slot KA.Kastelijn J.Bachelot A,et al.Reduced lecnutment and suivival of pmnoidial and giowmg follicles in GH receptoi-deficientnuce J .Repr oductiou,2006,131 (3:52 5-5 32.Kiapekou ELoutiadis D.Drakakis P,et al.Effec

40、ts of GH and IGF-I on the in vitio matiiiation of mouse oocytes J .Hormones(Athens, 2005,4(3:155-160.Tesank J,Hazout A,Mendoza C.Impiovement of deliveiy and live birth rates after ICSI in women aged40yeais by ovarian co-stimulation with growth hoimoneJ.Hum Repiod,2005,20(9: 2536-2541.Mendoza C,Ruiz-

41、Requena E.Ortega E,et al.Folliculai fluid markeis of oocyte developmental potential J.Hum Repiod,2002, 17(4:1017-1022.Maitinez-C hequei JC.Stouffei RL.Hazzaid TM,et aLIiisulm-like growth factor- land-2,but not hypoxia,svneigize with gonadotropin hormone to piomote vascular endothelial growth factoi-

42、A secretion by monkey gianulose cells fiom preovulatory folhculesJ.Biol Reprod,2003,68(4:1112-1118.Biomer JG,Cetmkaya MB.Aiici A.Pietieatments before the induction of ovulation in assisted reproduction teclmologies: evidence-based medicine m2007J.Aim N Y Acad Sci,2008, 1127:31-40.Noel S,Herman AJolm

43、son GA,et al.Ovine placental lactogen specificially binds to endometnal glands of the ovine utemsJ.Biol Reprod,2003,68(3:772-780.Mu kin S .Nikas G.Hsun JG,et al. Gene expression profiles and stwcniial/fiinctional features of the pii-Iiiiplantatioii endometiiuni in natuial and gonadotiopm-sunulated c

44、yclesJ.J Clin Endocnnol Metab,2004,89(11:5742-5752.Haivey S,Baudet ML.Muiphy A,et al.Testiculai growth hoimone (GH:GH expression in spermatogonia and piunaiy spermatocytes J.Gen Comp EndocimoL2004,139(2:15 8-167.Wang GM,OShaughnessy PJ,Chubb C,et al.Effects of msulin-like giowth factor I on steioido

45、gemc enzyme expression levels m mouse Leydig cellsJ.Endocrinology,2003,144(11:5058-5064.Kanzaki M,Monis PL.Giowth hoimone regulates steioidogemc acute regulatoiy protein expression and steioidogenesis in Leydig cell progenitors J .Endocrinology, 1999,140(4:1681-1686.Zheng JX.Liu ZZ.Yang N.Deficiency

46、 of growth liormone receptor does not affect male reproduction ui dwarf chickensJ.Poult Sci, 2007,86(1:112-117.Fioment P,Staub C.Hembeit S,et al.Repioductive abnoimalities in human msului- like giowth factoi-binding piotein-1 tiansgenic nuceJ.Endocimology,2004,145(4:2080- 2091.(收稿日期:2008-07-15910111

47、21314151618192012345678fetal globin activator NF-E4pievents its ubiquitination and regulates its mteraction with the histone deacetylase,HD AC 1 J. J Biol Chem,2004,279(40:41477-41486.Endo T,Naito K,Aoki F,et al.Changes m histone modifications during in vitio matuiation of porcine oocytesJ.Mol Repro

48、d Dev, 2005,71(1:123-128.Saimento OF.DigiHo LC.Wang Y,et al.Dynamic alteiations of specific histonemodifications duiuig early niunne developmentJ. J Cell Sci,2004,l 17(pt19:4449-4459.De La Fuente R.Viveiios M.Wiggleswonh K,et al.ATRX,a member of the SNF2family of helicase/ATPases,is requued fbr chio

49、mosome aligmnent and meiotic spindle oiganization in metaphase II stage mouse oocytesJ.Dev Biol,2004,272(1:1-14.Boisuk E,Milik E.Fully giown mouse oocyte contains tiaiisciiption nihibiting activity wluch acts tluough lustone deacetylationJ.Mol Repiod Dev,2005,71(4:509-515.Mehlmami LM,Saeki Y,Tanaka

50、S,et al.The Gs-lniked receptoi GPR3mamtauis meiotic anest in mammalian oocytesJ.Science, 2004,306(5703:1947-1950.Lodde V.Modma S.Galbuseia C,et al.Laige-scale chiomatin remodeling m geinunal vesicle bovine oocytes:Interplay with gap junction fiinctionality and developmental competence J. Mol Repiod Dev,2007,74(6:740-749.(收稿日期:2008-07-21151617 181920（上接P19