肝脏异常者如何合理用药学习教案

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1、会计学1肝脏异常者如何合理肝脏异常者如何合理(hl)用药用药第一页，共33页。内内 容容一、肝脏药物代谢的过程一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的二、肝损害病因及对肝脏的影响影响三、药物性肝损害的机制三、药物性肝损害的机制(jzh)(jzh)四、肝病患者如何合理用药四、肝病患者如何合理用药第1页/共32页第二页，共33页。一、肝脏药物代谢一、肝脏药物代谢(dixi)(dixi)的过程的过程第2页/共32页第三页，共33页。肝脏通过两相酶系对药物或化学肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行物质进行“处理处理”为什么不是为什么不是(b shi)“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而是，而是“处理

2、处理”？第3页/共32页第四页，共33页。nI相反应相反应n药物被转化为极性（亲水性）代药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基谢产物，通过结合或暴露下列基团团 ：n -OH、 -SH、-NH2、 -COOHn代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性n可能极化完全，利于可能极化完全，利于(ly)从胆汁、从胆汁、尿液排出体外尿液排出体外nII 相反应相反应n进一步结合内源性化合物，形成进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物具有更强水溶性的代谢物n结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸酸、氨基酸药物药物(yow)的代谢转化的代谢转化第4页/共32

3、页第五页，共33页。CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亚家族亚家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450CYP450广泛存在广泛存在(cnzi)(cnzi)于动物、植物、真菌和细于动物、植物、真菌和细菌菌人体内肝细胞中人体内肝细胞中CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞细胞(xbo)(xbo)色素色素P450(CYP450)P4

4、50(CYP450)第5页/共32页第六页，共33页。CYP450CYP450分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括(boku)“(boku)“微粒体氧化酶微粒体氧化酶”和和“线线 粒体氧化酶粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A对对P450P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电

5、子物质、自身抗体等P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞细胞(xbo)(xbo)色素色素P450(CYP450)P450(CYP450)第6页/共32页第七页，共33页。第7页/共32页第八页，共33页。CYP450CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞能被转化为具细胞(xbo)(xbo)毒

6、性、致突变性或致癌作用更强的物质毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响影响P450P450活性的因素：活性的因素： 食物、营养和环境食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传多态性1 1相药酶相药酶细胞细胞(xbo)(xbo)色素色素P450(CYP450)P450(CYP450)第8页/共32页第九页

7、，共33页。2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸酰基、硫酸(li sun)(li sun)、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛

8、酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸(li sun)(li sun)，等，等2 2相药酶相药酶结合结合(jih)(jih)反应酶反应酶第9页/共32页第十页，共33页。二、肝损害病因及对肝脏二、肝损害病因及对肝脏(gnzng)(gnzng)的影响的影响第10页/共32页第十一页，共33页。常见常见(chn jin)肝肝损害的类型损害的类型病毒性肝损害病毒性肝损害(snhi)(snhi)药物性肝损害药物性肝损害(snhi)(snhi)酒精性肝损害酒精性肝损害(snhi)(snhi)自身免疫性肝损害自身免

9、疫性肝损害(snhi)(snhi)脂肪性肝炎脂肪性肝炎先天性肝损害先天性肝损害(snhi)(snhi)其他：胆道感染、全身感染、心功能其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝损害不全、不明原因肝损害(snhi)(snhi)）第11页/共32页第十二页，共33页。肝损害后对肝脏肝损害后对肝脏(gnzng)的影响的影响能量代谢的影响能量代谢的影响凝血功能的影响凝血功能的影响免疫功能的影响免疫功能的影响药物药物(yow)(yow)代谢的影响代谢的影响第12页/共32页第十三页，共33页。肝损害肝损害(snhi)对药物代谢对药物代谢的影响的影响在各种肝病在各种肝病1 1相酶的表达量和活性下降

10、绝相酶的表达量和活性下降绝 对量对量不同肝病或病情严重程度对不同肝病或病情严重程度对2 2相酶的影响相酶的影响 不一不一我们的研究发现：我们的研究发现： HBVHBV感染者感染者CYP3A4 mRNACYP3A4 mRNA表达水平表达水平 CYP3A4CYP3A4活性表达量减少活性表达量减少 CYP3A4CYP3A4对睾酮的代谢活性下降对睾酮的代谢活性下降误区：误区：2 2相酶含量减少，需要补充相酶含量减少，需要补充(bchng)“(bchng)“结合结合物质物质”第13页/共32页第十四页，共33页。两组两组CYP450 3A4 酶蛋白的表达酶蛋白的表达012345678慢性HBV感染组 正

11、常组n CYP3A4蛋白表达量蛋白表达量正常组正常组 11 5.671.52 HBV感染组感染组10 3.041.63 P 值值 0.003HBVHBV感染对人肝细胞色素感染对人肝细胞色素(s s)P450 3A4 (s s)P450 3A4 酶蛋白表达的影响酶蛋白表达的影响第14页/共32页第十五页，共33页。肝脏肝脏细胞细胞(xbo)色素色素P450-3A4感染感染(gnrn)HBV药物代谢缓慢药物代谢缓慢药物浓度超出药物浓度超出 安全范围安全范围毒性毒性增加增加HBVHBV感染对人肝感染对人肝CYP450 3A4 CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义酶活性影响的临床意义抑制抑制第1

12、5页/共32页第十六页，共33页。三、药物性肝损害三、药物性肝损害(snhi)(snhi)的的机制机制第16页/共32页第十七页，共33页。药物性肝损害的定义药物性肝损害的定义 药物性肝病（药物性肝病（drug inuced liver drug inuced liver diseasedisease），或称药物性肝损害，是指由），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。某种药物

13、后发生程度不同的肝脏损害。 目前至少有目前至少有600600多种药物可引起药肝多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。 本 病 发 病 率 逐 渐 增 高 ， 占 所 有。 本 病 发 病 率 逐 渐 增 高 ， 占 所 有(suyu)(suyu)黄疸住院病人的黄疸住院病人的2 2，占暴发性，占暴发性肝功能衰竭中的肝功能衰竭中的10102020。第17页/共32页第十八页，共33页。直接毒性直接毒性(d (d xn

14、)xn)作用作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重，都慎重(shnzhng)(shnzhng)地批准地批准“毒药毒药”上市上市第18页/共32页第十九页，共33页。“间接间接(jin ji)”(jin ji)”毒性作用毒性作用药物药物(yow)(yow)经过经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具

15、有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物(yow)(yow)变得变得有毒有毒, , 或者相反或者相反第19页/共32页第二十页，共33页。“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物药物(yow)毒毒性更强性更强药物毒性药物毒性(d xn)减弱减弱第20页/共32页第二十一页，共33页。“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂

16、（药）药物毒性药物毒性(d xn)减弱减弱药物药物(yow)毒毒性更强性更强第21页/共32页第二十二页，共33页。特点：特点： 1. 1.不可预测性；不可预测性； 2. 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族或有家族(jiz)(jiz) 集聚现象；集聚现象； 3. 3.与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关； 4. 4.在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制； 5. 5.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征； 6. 6.可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。 免疫免疫“毒性毒性(d xn)”(d xn)”作作用

17、（用（1 1）第22页/共32页第二十三页，共33页。依据：依据： 1. 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等、皮疹等 “ “肝外表现肝外表现”； 2. 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体物阳性、非器官特异性的自身抗体(kngt)(kngt)阳性，可能有阳性，可能有 药物相关的自身抗体药物相关的自身抗体(kngt)(kngt)，或致敏，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞； 3. 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肉芽肿形 成

18、等。成等。 免疫免疫“毒性毒性(d xn)”(d xn)”作作用（用（2 2）第23页/共32页第二十四页，共33页。典型药物典型药物(yow)(yow)性肝炎性肝炎氟烷肝炎：氟烷肝炎： 1. 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2. 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般一般 在用药后的在用药后的2828天内出现肝损，天内出现肝损， 3. 3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发； 4. 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、增

19、高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5. 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有兔没有 这种抗体。这种抗体。免疫免疫(miny)“(miny)“毒性毒性”作作用（用（3 3）第24页/共32页第二十五页，共33页。四、肝病患者如何四、

20、肝病患者如何(rh)(rh)合合理用药理用药第25页/共32页第二十六页，共33页。减轻减轻(jinqng)肝肝脏负担脏负担一个被忽视的问题一个被忽视的问题减少减少(jinsho)临床临床用药用药 药物在肝脏代谢药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用药物的直接损害作用 药品制剂的纯度药品制剂的纯度另一个容易被误解和忽视的问题：另一个容易被误解和忽视的问题： 中草药安全无毒性中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病 变患者变患者第26页/共32页第二十七页，共33页。避免避免(bmin)不必要不必要的用药的用

21、药上呼吸道感染需要使用抗生素吗？上呼吸道感染需要使用抗生素吗？腹泻首选抗生素治疗吗？腹泻首选抗生素治疗吗？ “炎症炎症”需要使用抗生素吗？需要使用抗生素吗？发热患者首先使用抗生素？发热患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝性脑病者慎用镇静安眠药肝性脑病者慎用镇静安眠药关于保肝药的使用、种类、数量关于保肝药的使用、种类、数量(shling) 中国接受非手术肝癌患者平均中国接受非手术肝癌患者平均5年生存期比年生存期比美国少美国少2年给我们的启示年给我们的启示第27页/共32页第二十八页，共33页。“保肝保肝”在慢性在慢性(mn xng)乙肝治疗中乙肝治疗中的

22、地位的地位 是否需要是否需要“保保”？ 能否能否“保保”？ 如何如何“保保”？ 保什么？保什么？ 保 护保 护 ( b o h )( b o h ) 肝 细 胞 还 是 保 护肝 细 胞 还 是 保 护(boh)(boh)肝功能？肝功能？ 有没有优先原则？有没有优先原则？第28页/共32页第二十九页，共33页。肝病患者必须使用肝损害肝病患者必须使用肝损害(snhi)药物药物 肝病合并结核病必须抗结核治疗肝病合并结核病必须抗结核治疗 肝病合并系统性真菌感染肝病合并系统性真菌感染 肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性(d (d xn)xn)药药 肿瘤化疗过程中不

23、可避免的肝损害肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害 器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性(d xn)(d xn)关于加强对患者的教育以及与患者的沟通关于加强对患者的教育以及与患者的沟通第29页/共32页第三十页，共33页。小小 结结绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参 与药物代谢的主要是与药物代谢的主要是1 1相酶相酶CYP450CYP450和和2 2相酶（结相酶（结 合酶）合酶）各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表 达量下降达量下降(xijing)(xijing)和活性降低和活性

24、降低对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用 和少用药物，药物会加重肝脏的负担和少用药物，药物会加重肝脏的负担某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加 重重第30页/共32页第三十一页，共33页。第31页/共32页第三十二页，共33页。NoImage内容(nirng)总结会计学。同功酶例：CYP2C2。2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。化学结合分高能力和低能力两组：。2相药酶结合反应酶。1相酶被诱导(yudo)或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,。2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族。物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有。与药物代谢的主要是1相酶CYP450和2相酶（结。对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用。某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加第三十三页，共33页。