HPV与宫颈癌筛查.ppt
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HPV检测与宫颈癌筛查 张峻霄 西北妇女儿童医院妇二科 重点内容 一 HPV检测与宫颈癌筛查 二 HPV检测的临床应用 三 HPV疫苗 他的发现使人们了解了HPV感染的自然过程 使人类首次了解HPV诱导癌变的病毒机制并为开发预防性抗人乳头瘤病毒疫苗奠定基础 宫颈癌是唯一病因明确的肿瘤 持续高危型HPV感染从HPV感染到宫颈癌 一般需要10 20年早发现 早治疗 可以预防和根治 HPV 宫颈癌 08年诺贝尔医学奖获得者 豪森教授 HPV基因结构示意图 长控制区 早期转录基因区 E6 E7基因E6 E7蛋白 晚期转录基因区 病毒壳粒的蛋白质 人乳头瘤病毒 HPV 可以导致宫颈癌 阴道癌 外阴癌 肛门癌 阴茎癌和头颈癌及癌前病变等多种癌症 HPV疫苗接种作为一级预防可以降低HPV相关癌症的发生 子宫颈癌 一个全球性的问题 女性恶性肿瘤中第二位生殖道恶性肿瘤第一位新发病例 全世界46 47万 年亚洲占一半23 5万 年中国13万 年我国宫颈癌 3 4万人死亡 年发病率上升 年轻化趋势 人乳头瘤病毒 HPV 微小的病毒 嗜上皮性病毒 由双链DNA 8000个bps 分子的病毒颗粒及包裹其外的衣壳蛋白组成在空气中可存活10 小时庞大家族 目前有200 种型别HPV 约35种型别与生殖道感染有关大约20种型别与癌症相关 与宫颈癌相关的高危型HPV有13种 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 低危型别有 6 11 40 42 43 44传播途径 直接感染 性接触 主要传播途径 间接感染 连续两次 间隔9 12个月 检测HPV为阳性 视为持续性感染30岁以上者在第一次检测阳性时 可看做是持续性感染 给予高度重视 dr singer HPV的要点 HPV感染可以表现为长期的隐性感染 而且大多数妇女会在感染HPV9 16个月后通过自身免疫把病毒清除掉 男性数周 持续感染HPV高危型病毒是引致并维持高度病变的必要条件 民众开始意识到宫颈癌的危害 2002 李媛媛2003 梅艳芳2009 3 22 耶德 古迪 英国明星 2010 3香港艳星狄娜 子宫颈癌是WHO建议在世界范围内开展筛查的肿瘤 宫颈癌是感染性疾病因此可预防目前唯一可以早期发现并治愈的癌症 不进行筛查未来十年患病率将上升25 防治的关键在诊治早期病变 预后和诊断时的期别及最初的治疗措施直接相关 HPV流行概况 HPV感染的现患率估计为25 39 10 30 生殖道HPV感染的高峰年龄是18 28岁35岁后 5 10 为高危HPV持续感染状态农村多于城市 少数民族多于汉族随着年龄逐渐增大 持续感染率逐渐增加 筛查目的 发现子宫颈癌前病变与早期癌子宫颈上皮内瘤样病变 CIN 癌前病变 HSIL CIN2 CIN3 HC2HPVDNA检测 重要的早期筛查及辅助诊断手段 1 细胞学检查 巴氏 液基细胞学 2 肉眼观察 3 阴道镜检查 阴道镜可将宫颈放大16 40倍 可更仔细地观察宫颈上皮的改变 并可看到鳞柱上皮交界处 4 活检 应先作碘试验 在未染色区取材 可提高准确性 以防漏诊 宫颈癌的临床筛查方法 形态学筛查法存在问题 假阴性结果 10 30 面临医疗纠纷 检测敏感度差 尤其在提示腺体病变方面更低重复性不好 同一张涂片由不同的细胞学大夫看 结果可以完全不一致 需要富有经验的专家无法预测患病的风险度 每年的检查 以及许多假阳性的结果引致资源浪费 增加筛查成本在等待复查中承受焦虑和精神压力 常用宫颈癌初筛方法的时效性 HPV感染 病毒基因整合入细胞 机体识别免疫反应 感染细胞存活增生 癌前病变 宫颈癌 HPV感染与宫颈癌发生的时序关系 10 20年 DNA 基因 诊断 细胞学诊断 巴氏涂片法 Papsmear 用于筛查 假阴性率可高达55 病毒培养 血清免疫学 操作复杂 很难判断HPV的载量及分辨亚型当前检测HPV感染以基因诊断为主 细胞学共识 细胞学曾经是成功的 使宫颈癌下降了70 细胞学有许多局限性 敏感性低 平均只有50 需大量人力物力重复性差 无标准化 液基细胞学 无明显数据证明对检测CIN2 的病变有更高的敏感性 1991 2007已发表的60多个研究结果的总结 ArbynM IARC Lyon France HPV检测作为初筛手段ChrisJ L M MeijerDept ofPathology VrijeUniversityMedicalCenter 荷兰的 POBASCAM 研究和瑞典 SWEDSCREEN 研究 总参与筛查人数超过3万 追踪3 5年 结论 高危型HPV检测在首次筛查中找出CIN2 病变比细胞学高50 60 以HPV检测作为初筛方法 延长筛查间段 比细胞学更安全更有效 单独HPV检测与HPV 细胞学双联检测的敏感性无明显差异 5000名妇女参加宫颈癌筛查 其中有50名妇女患CIN2 CIN3 如果只用液基细胞学进行筛查 13名CIN2 CIN3患者可被漏诊 因此液基细胞学检测敏感度仅为75 如果单独使用HPV检测进行筛查 只有3名CIN2 CIN3没有被诊断出来 因此HPV检测的敏感度为98 如果联合细胞学和HPV检测进行筛查 只漏诊1名CIN2 CIN3患者 因此HPV 细胞学的敏感度为98 100 HPV检测共识 HPV检测应作为初筛首选方法HPV检测比细胞学具有更高的敏感性 高30 50 HPV检测比细胞学更客观 更标准化 HPV检测作为初筛方法 对HPV PAP 的人群的追踪管理将成为重点 目前宫颈病变筛查的临床路径 细胞学 阴道镜检查 病理检查 高危型HPV 确诊法 治疗依据 筛查 未来宫颈病变筛查的临床路径 郎景和教授 细胞学 阴道镜检查 病理检查 高危型HPV 确诊法 治疗依据 筛查 EUROGIN推荐的采用HPV作为初筛的筛查流程Cuzicketal 2008EUROGIN 宫颈癌筛查方案 2008EUROGIN 2006年ASCCP要点 如果HPV检测方法不可靠 要想得到本指南所期待的临床结局 是难以想象的 因为本指南是根据可靠的HPV检测结果所制订的 在执行过程中 采用不可靠的检测手段 有可能增加对患者的伤害 要合理使用指南 需要实验室必须使用经过实验和临床已经验证 其重复性 临床敏感性 特异性和阳性与阴性预测值对宫颈癌和确诊的癌前病变而言 都证实可以接受的检测方法 并且是FDA正式文件批准和 或经同行评议的发表的科学文献所证实的测定手段 重点内容 二 HC2检测的临床应用 一 HPV检测与宫颈癌筛查 二 HPVDNA检测的临床应用 HC2 针对宫颈癌病因进行检测 从而达到宫颈癌早期筛查的目的基因杂交信号扩大仪 德国QIAGEN 最新最早期宫颈癌筛查技术 二代基因杂交捕获技术 美国FDA欧洲CE中国SFDA 300多篇专业期刊的学术文章中超过30个国家 共100万以上妇女参与的临床试验研究超过4000万个致癌HPV检测是使用HC2HPV检测 HC2HPV检测 临床HPV检测领域的金标准 美国癌症协会指南美国妇产科学会指南美国妇科肿瘤学会指南美国阴道镜和宫颈病理协会世界卫生组织国际癌症研究所推荐国际宫颈癌防治联盟指南EUROGIN会议推荐中国宫颈癌筛查及早诊早治指引 1 HC2HPVDNA检测 用于宫颈癌早期筛查的意义 良好的预测性 浓缩高危人群 阴性预测值99 9 可做为宫颈癌风险性指标 HPV阳性强烈提示病变存在早期提示病变安全延长筛查间隔漏诊最低 敏感度98 有效减少不必要的阴道镜和病理检查 HPV检测临床应用需明确的要点 告诉HPV阳性的妇女 她只是感染了HPV 这不是疾病 CIN才是疾病 针对CIN治疗 不针对HPV进行治疗 治疗 治病就是治毒 2 对细胞学结果不明确的病例的分诊 减少过度诊断和过度治疗缩短诊断程序 提高诊断效率减少漏诊 和失诊 浓缩高危人群合理使用阴道镜减少病人经济及心理负担 发生率1 6 7 7 USA 约15 30 得高度病变来自ASCUS 约有78 ASCUS病人阴道检查结果正常 ASCUS的妇女心理压力并不低于结果为高度病变的妇女 对ASCUS病人的追踪检查费用耗资巨大 为什么对ASCUS的妇女要进行追踪 管理 3 作为治疗愈后的追踪手段 建议术后6 12个月复查HPV 提示病变是否完全切除预测癌变是否可能复发术后HPV载量应表现为下降或消失 疾病先于病毒出现 病毒又先于病变消失而消失 病灶清除的最佳预测 巴氏涂片术后常仍为阳性 但只有5 仍为CIN 阴道镜检查术后通常比较困难去判断 HPV DNA检测HPV在治疗后可能转阴 只有持续阳性才有复发的可能 CIN干预原则 CIN2 3 常有高危型HPV持续感染史为癌前病变 进展率高 宜积极治疗年轻患者可局部切除治疗治疗前提 足够手术视野足够切除范围保证术后标本诊断准确度患者的知情同意 5 可做为形态学检测的质控手段 在细胞病理学方面 长岛犹太医学中心每月监测ASCUS中高危型HPV的阳性比例 以此作为质量保证程序的一部分 ASCUS和高危HPV阳性的相互关系 可用于评估整个实验室以及单个的细胞学质量和细胞病理学家 ASCUS和高危型HPV阳性关系与真实情况的差异 可反映可能存在的趋势并可以加深对细胞形态学的进一步认识 HPVTODAY2006第9期 美国细胞病理实验室HPV辅助检测 案例 1964年出生2007 1 29 细胞学正常 HC2HPV 2007 5 11 细胞学正常2007 7 25 细胞学正常2008 3 3 细胞学正常 HC2HPV 2008 4 21 阴道镜 原位腺癌2008 4 30 激光锥切 案例 案例 宫颈癌的预防 加强健康教育 提高防范宫颈癌的意识早期 定期妇科检查 有性生活的妇女 均应定期做HPV检测 一生中至少应做一次 尤其是30岁以上的妇女 根据检测结果 决定筛查间隔及时治疗宫颈病变和生殖道病毒感染 提高局部免疫力 什么人应该做HC2HPV检测 准备怀孕的妇女从未做过宫颈癌筛查 有数据城市70 的人没有做过筛查18岁以前有性行为有三年或以上性生活或21岁以上有性生活您或您的性伙伴有多个性伴侣口服避孕药白带增多 白带异味生殖道反复感染性生活出血 不规则阴道流血有尖锐湿疣 淋病等性病史暴露在HPV高危环境下的人群 包括医务人员无钱治疗的HPV 细胞学 的人要重点追踪 可能发展的应用 妇女体检 体检科 孕前筛查最有效的远离宫颈癌的措施院内关怀 住院患者 各位妇科疾病 产后妇女 研究数据 专家共识 宫颈癌的 元凶 是高危型HPV感染高危型HPV感染是宫颈癌的必要条件没有HPV感染 就没有宫颈癌预防HPV感染 就是预防宫颈癌治病就是治毒 普及宫颈癌筛查从提问开始 你做过宫颈癌筛查吗 你用的液基 HC2 还是联合方法筛查呢 HPV疫苗的诞生hrHPV是导致宫颈癌的必要因素 人们对此研发了预防性HPV疫苗 已证实HPV疫苗高度有效 且符合花费 效益比 符合宫颈癌与HPV感染间的关系 还可对极少HPV暴露的青少年进行预防 HPV病毒外壳直径50 55nm 为20面对称体 每个病毒颗粒包括360个主要衣壳蛋白L1拷贝和72个次要衣壳蛋白L2拷贝 重组L1基因表达的蛋白 无论有无L2蛋白 合适条件下都会自我组装成病毒样颗粒 VLP 因而HPVL1VLP构成了现有预防性HPV疫苗 乳头瘤病毒VLP的结构模型 VLP 20 000kD 72Capsomeres L1壳粒 280kD 5xL1 L1蛋白 55 57kD VLP Virus likeparticle HPV病毒样颗粒 VLPs 的组装 随机对照试验 HPV疫苗 1Villaetal LancetOncol 2005 6 271 278 2Harperetal Lancet 2004 364 1757 1765 1Villaetal LancetOncol 2005 6 271 278 2Harperetal Lancet 2004 364 1757 1765 表1 3种美国FDA批准的HPV疫苗的基本信息Cervarix 2vHPV Gardasil 4vHPV GARDASIL9 9vHPV 生产商GSKMerckMerck靶向HPV类型HPV16 18HPV6 11 16 18HPV6 11 16 18 31 33 45 52 58疫苗构成20mgHPV1620mgHPV18VLPs20mgHPV640mgHPV1140mgHPV1620mgHPV18VLPs30 gHPV640 gHPV1160 gHPV1640 gHPV1820 gHPV3120 gHPV3320 gHPV4520 gHPV5220 gHPV58VLPs接种程序0 1 6月0 2 6月0 2 6月蛋白表达系统杆状病毒酿酒酵母酿酒酵母辅剂500mg氢氧化铝50mg单磷酯酰脂质A明尼苏达沙门氏菌R595脂多糖的无毒衍生物225mg硫化羟基磷酸非晶体铝225mg硫化羟基磷酸非晶体铝FDA批准时间2009 10 16 9 25岁女性2006 6 28 9 26岁女性2009 10 16 9 26岁男性 尖锐湿疣 2010 10 22 9 26岁男性 肛门癌 2014 12 10 9 26岁女性 9 15岁男性ACIP推荐女性3剂疫苗11或12岁接种 可至26岁女性11或12岁接种 可至26岁男性11或12岁接种 可至21岁MSM或免疫缺陷男性可至26岁女性11或12岁接种 可至26岁男性11或12岁接种 可至21岁MSM或免疫缺陷男性可至26岁 为什么主要针对16 18二个型别 目前的研究结论 HPVVLP疫苗有很好的耐受性疫苗具有高度免疫原性疫苗诱导高的抗体滴度疫苗可以有效降低 持续性HPV感染 HPV相关临床疾病疫苗对那些从未感染过疫苗包含的HPV型别的妇女 或者先前感染过随后清除病毒的妇女有作用 需要更多数据 但是对那些目前正感染疫苗包含的HPV型别的妇女似乎无效 值得注意的问题 HPV16 18疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险的有效方式 筛查会和疫苗接种同时存在很长的时间 HPV有很多不同的致癌型别 而疫苗接种并没有覆盖所有的致癌型别 1 SankaranarayananRetal IntJGynaecolObstet2005 89Suppl2 S4 12 2 Mu ozNetal IntJCancer2004 111 278 85 3 GoldieSJetal JNatlCancerInst2004 96 604 15 4 HarperDMetal Lancet2004 364 1757 65 5 GoldieSJetal IntJCancer2003 106 896 904 结束语 子宫颈癌是第一个有望可以预防的妇科癌肿 WHO IARC 我们不可以阻断子宫颈癌的发生 但可以防止死于子宫颈癌 原因 位置表浅病因明确疾病演变时间长有较成熟的干预方法 结束语 HPV感染是宫颈癌发生的必要条件 其相对危险度或危险度比值比高达250 归因危险百分比超过95 HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌相当长的时间内筛查仍然是预防子宫颈癌的主要手段第二代杂交捕获 HC 试验检测HPV DNA 灵敏度和特异度分别为95 和85 可用于粗筛高风险人群如果合理运用HPV检测与液基细胞学筛查方法 可查出98 以上的病人3 HPV预防性疫苗研发已获成功 成为人类历史上第一个癌症疫苗 是子宫颈癌预防领域的里程碑 3 关于HPV疫苗四价疫苗 16 18 6 11 FDA批准用于9 26岁的女性两价疫苗 16 18 FDA批准用于10 25岁的女性接种3年后 预防99 由16 18引起的CIN2 3对于曾感染过的妇女 有效性为44 有效性至少在5 9 5年应该在性生活开始前 即11 12岁常规接种接种后仍应该接受常规的细胞学筛查在2014年墨尔本的年会上 美国学者报告了九价HPV疫苗 6 11 16 18 31 33 45 52 58 临床结果表明 九价HPV疫苗预防CIN2 3或更坏病变的有效性为96 3 防御VIN VIN2 3或更坏病变的有效性为100 谢谢 谢谢- 配套讲稿:
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