免疫治疗免疫相关不良反应的处理学习教案

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1、会计学1免疫治疗免疫相关不良反应的处理免疫治疗免疫相关不良反应的处理第一页，编辑于星期一：十四点 四十八分。01免疫相关不良反应的发生机制及特点免疫相关不良反应的处理原则02目 录第1页/共34页第二页，编辑于星期一：十四点 四十八分。 什么是 irAEs？免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织时发生的不良反应，称为irAEsirAEs可发生于全身各个器官几乎可以影响全身各个器官常见的irAEs：皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等危及生命的irAEs：心

2、肌炎、肺炎、脑炎和肝炎免疫相关不良反应 (Immune-Related Adverse Events, irAEs)Martins F, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580.第2页/共34页第三页，编辑于星期一：十四点 四十八分。目 录免疫相关不良反应的发生机制及特点常见免疫相关不良反应的处理第3页/共34页第四页，编辑于星期一：十四点 四十八分。最常见的靶器官： 皮肤：44%胃肠道：35%内分泌系统：6%肝脏：5%神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及3级及以上：胃肠道：11%皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%常见irAEs：皮肤毒性、

3、胃肠道毒性、内分泌系统毒性CTLA-4抑制剂所致不良反应(一项纳入1265例患者的荟萃分析)Wang Y, et al. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019. Bertrand A, et al. BMC Med. 2015;13:211.PD-(L)1抑制剂所致不良反应(一项纳入20128例患者的荟萃分析)第4页/共34页第五页，编辑于星期一：十四点 四十八分。NCCNESMOSITCASCOCSCO随着ICIs的广泛应用，irAEs管理指南/共识陆续发表 第5页/共34页第六页，编辑于星期一：十四点 四十八分。免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用irAEs的

4、一般处理原则继续使用暂停使用局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基泼尼松龙停用基于患者的风险/获益比讨论是否恢复ICICs治疗 全身使用糖皮质激素治疗口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙永久停用全身糖皮质激素治疗静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，连续3天，若症状缓解逐渐减量至1mg/ （kg.d） 维持，后逐步减量，6周左右减至停药出现轻度毒性（G1无需住院）出现中度毒性（G2无需住院）出现重度毒性（G3需住院治疗）出现危及生命的毒性（G4住院治疗，考虑收入ICU治疗）第6页/共34页第七页，编辑于星期一：十四点

5、四十八分。u是最常见的不良事件，发生率高：u通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现u多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用 皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理分级 描述 I级推荐II级推荐 III级推荐 G1 斑疹 / 丘疹区域 30% 全身 BSA，伴或不伴症 状(例:红斑、紫癜或 表皮脱落)，日常生活自理受限 暂停 ICIs 治疗 使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松，0.51mg(/kgd) (如无改善，剂量可增加至 2mg/(kgd)考虑住院治疗 请皮肤科急会诊 皮肤组织活检 必要时进行血常规、肝肾功能检查 注射用卡瑞利珠单抗说明书.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检

6、查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019纳武利尤单抗注射液说明书帕博利珠单抗注射液说明书第7页/共34页第八页，编辑于星期一：十四点 四十八分。分 级 ac描 述管 理 建 议G1单个或多个结节，最大径10 mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗针对出血的患者，予以局部处理防治感染G2单个或多个结节，最大径10 mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除针对出血的患者，予以局部处理防治感染G3多个结节，伴有感染暂停ICIs治疗，直至毒性降至1级根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治疗a.由于CTCAE_4.03缺乏

7、针对RCCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。b.导致RCCEP最常见的药物是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗 ；所有报道的RCCEP都是 GlG2，绝大部是G1(80%)；大部分RCCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。c.到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。皮肤毛细血管增生症中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019第8页/共34页第九页，编辑于星期一：十四点 四十八分。胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理纳武利尤单抗注射液说明书 帕博利珠单抗注射液说明书注射用卡瑞利珠单抗说明书分级 描述 I级推荐 II级推荐

8、 III级推荐 G1 无症状;只需临 床或诊断性观察 (1 级 腹 泻 4 次 / 日) 化验检查:血常规、肝肾功能、电解质、甲状 腺功能 粪便检查:镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、 病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病 原体 可继续 ICIs 治疗 必要时口服补液、使用止泻药物对症处理 避免高纤维 / 乳糖饮食 G2 腹 痛; 大 便 黏 液或带血(2 级 腹 泻 频 率 46 次 / 日) 化验检查和粪便检查同上 有结肠炎体征行胃肠 X 线检查 预约结肠镜检查和活检暂停 ICIs 治疗 无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗 口服泼尼松，1mg/(kgd) 如 4872小时激素治疗无改善或

9、加重:增加剂量 至 2mg/(kgd);考虑加用英夫利西单抗 G3G4 G3:剧烈腹痛; 大便习惯改变; 需要药物干预治 疗;腹膜刺激征 (3 级腹泻频率 7 次 / 日) G4:症状危及生 命;需要紧急干 预治疗 化验检查和粪便检查同上 有结肠炎体征推荐腹盆腔增强 CT 预约结肠镜检查和活检 每天复查血常规、肝肾功能和电解质、CRP 饮食指导(禁食、流食、全肠外营养); G3 暂停 ICIs 治疗;G4 永久停用 ICIs 治疗 静脉甲基泼尼松龙 2mg/(kgd) 无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗如 48 小时激素治疗无改善或加重，在继续应 用激素的同时考虑加用英夫利西单抗 如果英夫利西

10、单抗耐药，考虑维多珠单抗 u是最常见的不良事件之一，发生率：纳武利尤单抗：13%帕博利珠单抗：12%卡瑞利珠单抗：0.9%u出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性 Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373(13):1270-1.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019第9页/共34页第十页，编辑于星期一：十四点 四十八分。内分泌系统毒性的处理中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019分级 描述 I级推荐 II级推荐 III级推荐 甲状腺功能减退G1 无症状:只需临床或诊 断性检查;

11、无需治疗 继续 ICIs 治疗 监测TSH及游离T4，每46周1次 如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗G2 有症状:需要行甲状腺 激素替代疗法;日常使 用工具受限 继续 ICIs 治疗TSH 升 高(10IU/ml)， 补 充甲状腺素 监 测 TSH 及 游 离 T4，每 46 周 1 次 请内分泌科会诊 如确诊为中枢性甲 状腺功能减退，参 照垂体炎治疗 G3 严重症状:个人自理能 力受限;需要住院治疗 G4 危及生命;需要紧急干预 甲状腺功能亢进G1 无症状:只需临床或诊 断性观察;暂无需治疗 继续 ICIs 治疗，如果有症状， 普萘洛尔、美替洛尔或者阿 替洛尔口服缓解症状46 周

12、后复查 TFTs:如果 已经缓解，不需要进一步治 疗;如果 TSH 仍然低于正常 值，游离 T4/ 总 T3 升高，建 议行 4 小时或 24 小时摄碘 率以明确是否有甲状腺机能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿 (Graves 病)等 甲状腺功能亢进通 常会发展为甲状腺 功能减退，检测血 清 TSH 水 平， 如果 TSH10IU/ml， 则开始补充甲状 腺素 G2 有症状:需要行甲状腺 激素抑制治疗;影响使 用工具性日常生活活动 G3 严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗 G4 危及生命;需要紧急干预 垂体炎暂停 ICIs 治疗，直至急性症状缓解 如果伴有临床症状，可予甲基泼尼松龙/泼尼松，12

13、mg /(kgd) 根据临床指征给予相应激素替代治疗请内分泌科会诊 激素治疗 期间重视患者宣教，感染、创伤等知识 u考虑甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状u考虑甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少u考虑垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍第10页/共34页第十一页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第11页/共34页第十二页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第12页/共34页第十三页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第13页/共34页第十四页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第14页/共34页第十五页，编辑于星

14、期一：十四点 四十八分。肝脏毒性的处理分级 描述 I级推荐 II级推荐 III级推荐 G1 AST 或 ALT3 倍正常值 上限(ULN)总胆红素 20 倍 ULN 总胆红素 10 倍 ULN u主要表现：谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高u发生时间：ICIs首次用药后 812 周u鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒 精肝等)、其他药物导致的肝损伤等u肝癌合并病毒性肝炎的患者： 可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体第15页/共34页第十六页，编辑于星期一：

15、十四点 四十八分。肺毒性(肺炎)的处理分级 描述 I级推荐 II级推荐 III级推荐 G1 无症状; 局限于单个肺叶或 50% 肺实 质，个人自理能力受限， 需吸氧，需住院治疗 行胸部高分辨率 CT，血常规、肝 肾功能、电解质、肺功能分析 永久停用 ICIs 治疗，住院治疗 如果尚未完全排除感染，需经验 性抗感染治疗;必要时请呼吸科 或感染科会诊 静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/ ( k g d )， 酌 情 行 肺 通 气 治 疗 ; 激 素治疗 48 小时后，若临床症状 改善，继续治疗至症状改善至 G1，然后在 46 周内逐步减 量;若无明显改善，可考虑接受 英夫利昔单抗(5mg/kg) 静

16、脉滴 注，或吗啡麦考酚，1g/ 次，2 次 / 日，或静脉注射免疫球蛋白行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染 行支气管 镜或支气 管镜肺泡 灌洗，不 典型病变 部位考虑 活检 G4危及生命的呼吸困难、 急性 呼吸窘迫综合征(ARDS)， 需 要插管等紧急干预措施注射用卡瑞利珠单抗说明书Nishino M, et al. JAMA Oncol. 2016;2(12):1607-1616.Oshima Y, et al. JAMA Oncol. 2018;4(8):1112-1115.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019u发生率：小于 5% (

17、卡瑞利珠单抗 3.6%)u发生时间：相对较晚，中位发生时间 2.8个月u主要症状：呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%)u超过 85% 的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈u高危人群：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者第16页/共34页第十七页，编辑于星期一：十四点 四十八分。如何区分免疫相关性肺炎和放射性肺炎免疫相关性肺炎的临床通常表现为呼吸困难，但免疫相关性肺炎的临床通常表现为呼吸困难，但1/3患者无任何临床症状患者无任何临床症状1.CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管

18、理指南20192.中国医药指南. 2012; 10(31): 72-74免疫相关性肺炎特征免疫相关性肺炎特征1放射性肺炎特征放射性肺炎特征2发生时间免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAEs 相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8 个月左右急性放射性肺炎出现在放疗开始后的第1-3个月 临床表现呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭但是约但是约1/3 患者无任何症状，仅有影像学异常患者无任何症状，仅有影像学异常早期症状为低热、干咳、胸闷；较严重者有高热、呼吸困难、胸部疼痛、湿哕音或摩擦音少数患者还有痰出血或

19、咯血、急性呼吸窘迫，甚至肺源性心脏病导致死亡。影像学表现影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见；有别于分子靶向药物所致的弥漫肺炎表现免疫相关性肺炎的影像学可表现各异，可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他非特异性肺炎照射部位密度较高的毛玻璃样的阴影，似有许多片状和网状的阴影 ，边缘尚清晰少数伴有隔角粘连或有少量胸水慢性期出现纤维索条影或局部胸膜肥厚等 第17页/共34页第十八页，编辑于星期一：十四点 四十八分。u发生率：不超过 1%u症状：可能为非特异性的，如胸痛、呼吸急促、肺水肿等u高风险人群：心血管病史、呼吸困难

20、症状、基线心脏彩超检查发现异常u对基线检查结果异常或疑似患者：推荐行 ECG 和心梗标志物检测心脏毒性的处理分级 描述 I级推荐 II级推荐 III级推荐 G1 轻度一过性反应，不 必中断输 液，不必干预治疗前推荐检查ECG和检测BNP、心梗标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)轻度异常者治疗期间密切随访 G2 治疗或者中断输液，对症处置(如抗组胺药、 NSAIDs、麻醉药或静脉输液等 ); 24小时内预防性用药 请心内科积极处置基础疾病(心衰、房颤等) 主动控制心脏疾病分析按因素(包括高 血压、高血脂、吸烟和糖尿病等) G3 延迟性(如不必快速对症进行处置，或暂时停止输液);初始处理后症状再发;住院治

21、疗处理后症状未能完全缓解 立即请心内科会诊，完善ECG 检查、心 肌 损 伤 标 志 物 (肌酸激酶和肌钙蛋白)、炎性标志物 (ESR、CRP、WBC) 心脏彩超或 MRI 检查 心电监护永久停用 ICIs 给予甲基泼尼松龙冲击，1g/ 日，持续 35 天，治疗至心功能恢复基线后，在 46 周内逐渐减量评估其他原 因:病毒滴 度、超声心动图、症状严重时行活检 G4 威胁生命的后果;需要紧急处理 永久停用 ICIs，立即请心内科会诊完 善 ECG 检 查、心肌损伤标志物 (肌酸激酶和肌钙蛋白)、炎性标志物 (ESR、CRP、WBC) 心脏彩超或 MRI 检查, 心电监护永久停用 ICIs 给予甲

22、基泼尼松龙冲击，1g/ 日，持续 35 天，治疗至心功能恢复基线后，在 46 周内逐渐减量 针对心衰等，给予对症支持治疗激素治疗 24 小时无改善，考虑加用 ATG/ 英夫利西单抗 Johnson DB, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1749-1755.Lurz P, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5(5):513-24.Heinzerling L, et al. J Immunother Cancer. 2016;4:50.Champion SN & Stone JR. Mod Pathol. 2020;33

23、(1):99-108.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019u一旦确诊为心肌炎，立即大剂量糖皮质激素治疗u最近有研究表明，存在高级别和低级别两种形式, 前者病情进展迅速，且CD3+、CD8+淋巴细胞、CD68+巨噬细胞数量更高，肌钙蛋白水平更高第18页/共34页第十九页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第19页/共34页第二十页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第20页/共34页第二十一页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第21页/共34页第二十二页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第22页/共34页第二十三页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第23页/共3

24、4页第二十四页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第24页/共34页第二十五页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第25页/共34页第二十六页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第26页/共34页第二十七页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第27页/共34页第二十八页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第28页/共34页第二十九页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第29页/共34页第三十页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第30页/共34页第三十一页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第31页/共34页第三十二页，编辑于星期一：十四点 四十八分。不同免疫检查点抑制剂的irAEs发生率及毒性谱不同大部分irAEs可控可逆，致死性irAEs较为罕见，参考指南进行规范的不良反应管理有助于为免疫治疗保驾护航irAEs的发生与免疫治疗的疗效存在正相关，有待更多研究验证，未来可能用于预测免疫治疗的疗效总 结第32页/共34页第三十三页，编辑于星期一：十四点 四十八分。第33页/共34页第三十四页，编辑于星期一：十四点 四十八分。