生物反应器设计基础实用教案

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1、思考：什么是发酵工程设备(shbi)？生物过程包括那些设备(shbi)？第1页/共66页第一页，共66页。生物(shngw)反应器是发酵工程中最重要的设备之一一般生化反应一般生化反应(fnyng)过过程程细胞或酶等生物(shngw)催化剂（游离或固定化）生 物 反 应 器空气CO2等冷却水原材料培养基灭菌产物废物除菌检测和控制产物预处理产品提取精制副产物第2页/共66页第二页，共66页。 辅助设备 物料处理与培养基制备、无菌空气制备 发酵液预处理设备（过滤和离心设备） 产品提取与精制(jngzh)设备 核心部分是什么？ 生物反应器第3页/共66页第三页，共66页。绪论(xln)一、基本概念一、

2、基本概念二、发展过程二、发展过程三、生物三、生物(shngw)反应器的分类反应器的分类四、生物四、生物(shngw)反应器设计的目标和原则反应器设计的目标和原则第4页/共66页第四页，共66页。一、基本概念一、基本概念 生物反应器是指为一个特定生物化学过程的操作提供良好而满意的环境的容器。 工业发酵中一般指进行微生物深层培养的设备 在有些情况下，密闭(mb)容器，简单容器第5页/共66页第五页，共66页。二、发展二、发展(fzhn)过程过程1）1900年以前，木制容器造酒2）19001940年，钢制发酵罐，开始使用空气分布器，机械搅拌开始应用3）19401960年，青霉素，通风，无菌操作， 纯

3、培养等一系列技术开始应用，计算机用于发酵控制(kngzh)，产物分离纯化商业化。第6页/共66页第六页，共66页。国外发酵工业的发展概况（19世纪(shj)以前）第7页/共66页第七页，共66页。第8页/共66页第八页，共66页。第9页/共66页第九页，共66页。4）19601979年，机械搅拌通风发酵罐的容积增大到80150m3，出现(chxin)压力循环和压力喷射型发酵罐，克服一些气体交换和热交换问题，计算机广泛应用.5）1979今，大规模细胞培养发酵罐，胰岛素、干扰素等基因工程产品商业化发酵罐更加趋向大型化和自动化发展.第10页/共66页第十页，共66页。三、生物三、生物(shngw)反

4、应器的分反应器的分类类1.1.按代谢要求分：按代谢要求分：厌氧生物反应器（酒精发酵罐、啤酒发酵罐、沼气发酵罐）厌氧生物反应器（酒精发酵罐、啤酒发酵罐、沼气发酵罐）通气生物反应器（搅拌式、气升式、自吸式等）通气生物反应器（搅拌式、气升式、自吸式等）2.2.按所用的生物催化剂的不同分：按所用的生物催化剂的不同分： 酶催化反应器和细胞生物反应器酶催化反应器和细胞生物反应器3.3.按反应器的操作按反应器的操作(cozu)(cozu)方式分：间歇式生物反应器、连续式生物反应器、半间歇式方式分：间歇式生物反应器、连续式生物反应器、半间歇式生物反应器生物反应器第11页/共66页第十一页，共66页。 4.4.

5、按反应器结构特征分：罐式、管式、塔式、膜式等按反应器结构特征分：罐式、管式、塔式、膜式等 5.5.按能量的输入方式分：按能量的输入方式分： 机械搅拌式机械搅拌式 气流搅拌式气流搅拌式 液体环流液体环流(hun li)(hun li)式式 6.6.按容积分类按容积分类 0.5m3 0.5m3以下的是实验室发酵罐以下的是实验室发酵罐 0.5-50m3 0.5-50m3 是中试发酵罐是中试发酵罐 50m3 50m3以上是生产规模的发酵罐以上是生产规模的发酵罐 第12页/共66页第十二页，共66页。大型大型(dxng)发发酵罐酵罐第13页/共66页第十三页，共66页。动物细胞反应器动物细胞反应器第14

6、页/共66页第十四页，共66页。液态(yti)深层白醋发酵设备氨基酸生产(shngchn)设备第15页/共66页第十五页，共66页。1 1，采摘(cizhi)2(cizhi)2，破皮去梗33，酒槽浸皮发酵44，榨汁、前发酵5 5，橡木桶发酵66，窖藏77，澄清(chngqng)(chngqng)装瓶第16页/共66页第十六页，共66页。四、生物反应器设计的目标四、生物反应器设计的目标(mbio)和原则和原则1 1、一个优良的生物反应器应具备的条件：、一个优良的生物反应器应具备的条件： 生物反应器的作用：生物反应器的作用： 为细胞代谢为细胞代谢(dixi)(dixi)提供一个适宜的物理及化提供一

7、个适宜的物理及化学环境，使细胞能更快更好地生长，并得到更学环境，使细胞能更快更好地生长，并得到更多需要的生物量或代谢多需要的生物量或代谢(dixi)(dixi)产物。产物。第17页/共66页第十七页，共66页。一个优良的生物反应器应具备一个优良的生物反应器应具备(jbi)(jbi)：严密的结构严密的结构良好的液体混合性能良好的液体混合性能高的传质和传热速率高的传质和传热速率灵敏的检测和控制仪表灵敏的检测和控制仪表第18页/共66页第十八页，共66页。2 2、判断生物反应器好坏的唯一标准是：、判断生物反应器好坏的唯一标准是： 该装置该装置(zhungzh)(zhungzh)能否适合工艺要求以取得

8、最大的生产效率。能否适合工艺要求以取得最大的生产效率。 第19页/共66页第十九页，共66页。3 3、生物反应器设计的重要方面包括：、生物反应器设计的重要方面包括： 生物反应器设计的主要生物反应器设计的主要(zhyo)(zhyo)目标：使产品的质量高、成本低目标：使产品的质量高、成本低 生物反应器设计的重要方面包括：生物反应器设计的重要方面包括： 1 1）改善生物催化剂；）改善生物催化剂； 2 2）好的过程控制；）好的过程控制； 3 3）好的无菌条件；）好的无菌条件； 4 4）克服速度限制因素（物质、热量、质量传递）等。）克服速度限制因素（物质、热量、质量传递）等。第20页/共66页第二十页，

9、共66页。4 4、与化学反应器不同，生物反应器设计应具有以下一些、与化学反应器不同，生物反应器设计应具有以下一些原则：原则： 在培养系统的已灭菌部分与未灭菌部分之间不能直接在培养系统的已灭菌部分与未灭菌部分之间不能直接连通；连通；尽量减少法兰连接，因为设备震动尽量减少法兰连接，因为设备震动(zhndng)(zhndng)和热膨和热膨胀，会引起法兰连接外移位，从而导致污染；胀，会引起法兰连接外移位，从而导致污染；在可能的条件下，应采用全部焊接结构，所有焊接点必在可能的条件下，应采用全部焊接结构，所有焊接点必须磨光，消除蓄积耐灭菌的固体物质的场所；须磨光，消除蓄积耐灭菌的固体物质的场所；防止死角、

10、裂缝等情况；防止死角、裂缝等情况；某些部分应能单独灭菌；某些部分应能单独灭菌；易于维修；易于维修；反应器可保持小的正压。反应器可保持小的正压。第21页/共66页第二十一页，共66页。法兰连接(linji)第22页/共66页第二十二页，共66页。5、生物、生物(shngw)反应器开发的趋势和未来方反应器开发的趋势和未来方向向（1）开发活性高、选择性好及寿命长的生物催化剂）开发活性高、选择性好及寿命长的生物催化剂 开发主要途径是利用基因工程技术，实现生物细胞的开发主要途径是利用基因工程技术，实现生物细胞的定向改造，以及改进定向改造，以及改进(gijn)酶和细胞的固定化技术酶和细胞的固定化技术（2）

11、改进）改进(gijn)生物反应器的传质、传热的方法生物反应器的传质、传热的方法（3）生物反应器向大型化和自动化方向发展。反应器）生物反应器向大型化和自动化方向发展。反应器的放大降低了操作成本，自动化检测和控制系统控制的放大降低了操作成本，自动化检测和控制系统控制使反应器在最佳条件下操作成为可能使反应器在最佳条件下操作成为可能第23页/共66页第二十三页，共66页。（4）特殊要求的新型生物反应器的研制开发，如基）特殊要求的新型生物反应器的研制开发，如基因产品生产、细胞固定化及动植物细胞培养的工业因产品生产、细胞固定化及动植物细胞培养的工业反应器，固体发酵反应器、边发酵边分离反应器等反应器，固体发

12、酵反应器、边发酵边分离反应器等的开发研制已获得广泛重视的开发研制已获得广泛重视（5）降低设备）降低设备(shbi)投资方面，对连续过程更加投资方面，对连续过程更加重视。重视。第24页/共66页第二十四页，共66页。本课程研究(ynji)内容第一章第一章 绪论绪论 第二章第二章 生物反应器设计基础生物反应器设计基础第二章第二章 物料处理与输送设备物料处理与输送设备(shbi)(shbi)第三章第三章 液体培养基的制备及灭菌设备液体培养基的制备及灭菌设备(shbi) (shbi) 第四章第四章 通风发酵设备通风发酵设备(shbi)(shbi)第五章第五章 嫌气发酵设备嫌气发酵设备(shbi)(sh

13、bi)第六章第六章 过滤、离心与膜分离设备过滤、离心与膜分离设备(shbi) (shbi) 第七章第七章 蒸发与结晶设备蒸发与结晶设备(shbi)(shbi)第25页/共66页第二十五页，共66页。教材(jioci)及参考文献 教材： 生物工程(gngchng)设备 梁世中 主编 轻工业出版社 参考文献： 发酵设备 高孔荣 轻工业出版社 发酵工程(gngchng)与设备 四校合编 轻工业出版社 抗生素生产设备 俞俊棠 化学工业出版社 发酵生产设备 刘雁然 轻工业出版社 生化工程(gngchng) 伦世仪 轻工业出版社 啤酒工程(gngchng)原理及设备 吴佩倧 江西科学技术出版社 第26页/

14、共66页第二十六页，共66页。第27页/共66页第二十七页，共66页。第一章 生物(shngw)反应器设计基础 生物反应器的化学计量基础(jch) 生物反应器的生物学基础(jch) 生物反应器的质量传递 生物反应器的热量传递 生物反应器的剪切力问题 第28页/共66页第二十八页，共66页。 生物(shngw)反应的特点首先生物反应存在活细胞，在反应中可将它看作催化剂；其次，由于细胞是生长着的，它对营养有一定(ydng)的要求，使得参与反应的成分很多；第三，生物反应的途径通常不是单一的，反应过程常伴随着生成代谢产物的反应，受到多种环境因素的影响。第29页/共66页第二十九页，共66页。一、生物反

15、应器的化学(huxu)计量基础 1.生化反应(fnyng)方程式 CHmO1+aNH3+bO2 YbCHpOnNq(生物量)+YpCHrOsNt（产 物）+cH2O+dCO2 其中：Yb、Yp分别是生物量和产物相对单位碳源量的产率。 平衡式：1=Yb+Yp+da=qYb+tYp1+2b=nYb+sYp+c+2dm+3a=pYb+rYp+2cCNOH第30页/共66页第三十页，共66页。2.维持定义(dngy)3.1/YXS=1/YmaxXS+ms/4.式中: YXS生物量对基质的得率；5. YmaxXS得率最大值；6. ms维持系数；7. 比生长速率。8.若方程两项乘以，得到基质消耗的线性方程

16、：9. =/ YmaxXS + ms 10. 式中：合成单位生物量的基质消耗速率。11.当有产物产生时 12.=/ YmaxXS +/ YmaxXS +ms 13. 式中：单位生物量的产物生成率。第31页/共66页第三十一页，共66页。二、生物(shngw)反应器的生物(shngw)学基础 一 ）细胞(xbo)数动力学第32页/共66页第三十二页，共66页。1指数生长期比生长速率；X生长量浓度，以g/L表示；t生长时间。对方程求积分(jfn)：并将t为零时的生物量浓度称为X0，则： ln(XX0)=t 因此倍增时间(XX0=2时的时间t)是： td= ln2/第33页/共66页第三十三页，共6

17、6页。2.减速期Monod方程(fngchng)：第34页/共66页第三十四页，共66页。二 ）产物形成(xngchng)动力学（一）细胞代谢产物的生成的几种形式：1主要产物是能量代谢的结果（Gaden型 ）；2主要产物是能量代谢的间接结果（Gaden 型 ）；3产物是二次代谢物（Gaden 型 ） ；4产物是胞内或胞外蛋白。第35页/共66页第三十五页，共66页。（二）代谢产物形成的动力学模型Gaden根据产物生成速率与细胞生长速率之间的关系，将其分为三种类型(lixng)。1 类型(lixng)称为相关模型，或称伴随生长的产物形成模型。其动力学方程可表示为dP/dt=dX/dt 式中 P产

18、物浓度 系数 产物形成比率即= dP/dt/X第36页/共66页第三十六页，共66页。2类型称为部分相关模型，或称不完全伴随生长(shngzhng)的产物形成模型。其中 、系数第37页/共66页第三十七页，共66页。 3 类型称为非相关模型或称不伴随(bn su)生长的产物形成模型。 dP/dt=X 第38页/共66页第三十八页，共66页。三) 高浓度基质(j zh)抑制动力学基质(j zh)抑制：高浓度的基质(j zh)抑制生长及产物合成。两个非竞争性抑制方程：=maxS/( Ks+S+S2/K)=maxS/( Ks+S)e(-S/K)式中 Ks基质(j zh)的平衡常数 K抑制剂的平衡常数

19、第39页/共66页第三十九页，共66页。四) 环境因素对生长的影响温度：一般20-50pH：通常发酵(f jio)应在最适pH范围或附近，不同细胞最适pH不同。第40页/共66页第四十页，共66页。1. 假如通过实验测定(cdng)，反应底物葡萄糖中2/3的碳转化为细胞的碳，（1）计算该反应的计量系数C6H12O6+aO2+bNH3 cC4.4H7.3O1.2N0.86 +dH2O+eCO2(2)计算上述反应的得率系数YX/S（g干细胞/ g底物）和YX/O （g干细胞/ g氧）。第41页/共66页第四十一页，共66页。解: (1)1mol葡萄糖含有的碳为6mol 转化为细胞(xbo)的碳为

20、6*2/3=4mol 则有 4=4.4c, c=0.909 转化为CO2的碳量为2mol 则有 2=e, e=2 N平衡 b=0.86c ,b=0.782 H平衡 12+3b=7.3c+2d, d=3.854 O平衡 6+2a=1.2c+d+2e a= 1.473第42页/共66页第四十二页，共66页。X/SX/O0.9094.4 12+7.3+1.2 16+0.86 14Y =0.461g/g1800.909 (4.4 12+7.3+1.2 16+0.86 14)Y =1.76g/g32 1.473（）干细胞 底物干细胞 氧(2)第43页/共66页第四十三页，共66页。 2.一发酵罐基质(j

21、 zh)浓度为225g/L，细胞浓度0.15g/L，dX/dt=1.5g/h,当基质(j zh)浓度为175g/L，细胞浓度为0.1g/L，此时， dX/dt=0.875g/h,若细胞生长可用Monod方程描述，求动力学参数max、Ks？第44页/共66页第四十四页，共66页。 解：已知 S1=225g/L X1=0.15g/L dX/dt=1.5g/h, S2= 175g/L X2= 0.1g/L dX/dt=0.875g/h, 由Monod方程(fngchng)：dXXdtSSS maxK +SS maxK +S第45页/共66页第四十五页，共66页。得：max=20h-1 Ks=225g

22、/L1.50.150.8750.1SS225 maxK +225225 maxK +225第46页/共66页第四十六页，共66页。 3.已知发酵罐内细胞总浓度为400g/m3 ，此时细胞浓度随时间变化率为0.02g/Lh， 则求 （1）细胞比生长速率; （2）若此时细胞处于对数(du sh)生长期，细胞数量倍增时间td 。第47页/共66页第四十七页，共66页。 解： 已知：X=400g/m3，dX/dt=0.02g/Lh (1)由30.02100.05400dXXdt h-1第48页/共66页第四十八页，共66页。 (2)td=ln2/0.693/0.05=13.86h第49页/共66页第四

23、十九页，共66页。 4. 已知某发酵过程(guchng)动力学可用下述公式描述， XSKStXSmaxddtXYtSXSdd1ddd1 dddXPPXtYt（2）（1）（3）第50页/共66页第五十页，共66页。 基质初始浓度为S0=100g/L，产物(chnw)的初始浓度P0=0，细胞初始浓度X04g/L，基质饱和常数KS25 g/L，最大潜在比生长速率max0.25h-1，细胞对基质的得率系数YXS0.06，单位产物(chnw)的细胞质量系数YXP0.16. 试求:细胞质量倍增时间td及此时的基质浓度S和产物(chnw)浓度P。第51页/共66页第五十一页，共66页。 解：由（2）式 得：

24、 ，积分得： 有： （4） 则细胞质量(zhling)加倍后的基质浓度为 tXYtSXSdd1dddXYdSXS1)(100XXYSSXSXSXSYXYXSS0010033.3306. 0806. 04100LgYXYXSSXSXS第52页/共66页第五十二页，共66页。 （4）代入（1）：XXXSYYKXXSYtXXSXSSXS0000maxdd令 XSSXSYKabXSYa,00，则上式变为： XbXXatX)(ddmax第53页/共66页第五十三页，共66页。 分离变量(binling)积分tdtXdXXaXbtXXmax0max0)(即tdXXaabXabXXmax0111所以(suy

25、)有tXaXaabXXabmax00ln1ln第54页/共66页第五十四页，共66页。 即tXaXaXSYYKXXXSYYKXSXSSXSXSSmax000000lnln1从而(cng r)有tXXX106ln6 . 0ln6 . 40则细胞质量倍增(bi zn)时间htd85. 38106ln6 . 02ln6 . 4第55页/共66页第五十五页，共66页。 第三节 生物(shngw)反应器的质量传递 第四节 生物(shngw)反应器的热量传递 第五节 生物(shngw)反应器的剪切力问题 第56页/共66页第五十六页，共66页。第三节 生物(shngw)反应器的质量传递 一、 气-液质量传

26、递 kLA体积质量传递系数，它是质量传递的比速率，指在单位浓度差下，单位时间、单位界面(jimin)面积所吸收的气体。第57页/共66页第五十七页，共66页。 kLA有两项产生： kL ：质量传递系数，它取决于流体的物理特性和靠近流体表面的流体动力(dngl)学，对动力(dngl)输入的依赖很弱； A ：通气反应器单位有效体积的气泡面积。是一个集总参数，不能定义为一点，具有物理特性、几何设计和流体动力(dngl)学功能。第58页/共66页第五十八页，共66页。 基质质量(zhling)通量： Ns=kL (S1-S2) S1、S2两质量(zhling)传递基质的浓度差。第59页/共66页第五十

27、九页，共66页。 二、机械搅拌生物反应器 由于(yuy)能量可通过搅拌叶作轴功以及采用通气方式做气体的膨胀功进入系统，因此： kLA=A1(Pi/VL) (JG) 式中 Pi输入功率； VL液体体积； JG气体的空塔速度。 常数和取决于系统的几何尺寸和液体的流变学特性。第60页/共66页第六十页，共66页。 Robinson等提出了一个考虑流体特性影响的修正方程： kLA=A1(Pi/VL) (JG) 其中(L)0.533(DL)2/3-0.6()-0.33 式中L液体密度； DL液体扩散系数 表面张力 黏度(nind)。 黏度(nind)对传质影响很大，随着粘度的增加，kLA降低，高粘度流体

28、的适当通气非常困难，需多叶片搅拌器及特殊设计的搅拌器。第61页/共66页第六十一页，共66页。 三 液体与微生物之间的质量传递 粘度对单细胞红藻生长速率的影响实验表明：生长速率的减少是由于营养传递受到了高粘度多糖的阻碍(z i)所致。(P17)第62页/共66页第六十二页，共66页。第四节 生物反应器的热量传递 由于含有微生物和细胞的过程的反应速率相对低，一般在反应器中因热影响导致局部温度变化的问题并不普遍(pbin)，一般不考虑热传递作为控制步骤，通常关注的是质量传递而非热量传递。第63页/共66页第六十三页，共66页。第五节 生物反应器的剪切问题 传统反应中，剪切力是作为增强质量热量传递的工具(gngj)，在生化过程中这一正面影响仍不可否认，当习惯生承认过度剪切会损伤悬浮细胞，导致活力损失，对易碎细胞甚至会出现破裂。有人认为剪切本身对培养生长速率及代谢产物产率具有有益影响，此时，剪切将成为过程动力学参数。第64页/共66页第六十四页，共66页。第65页/共66页第六十五页，共66页。感谢您的观看(gunkn)！第66页/共66页第六十六页，共66页。