沐舒坦在外科的应用

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1、沐舒坦对围术期肺功能的保护作用 苏州大学附一院呼吸科苏州大学附一院呼吸科 衡伟衡伟沐舒坦（盐酸溴环己胺醇）沐舒坦（盐酸溴环己胺醇）n血药浓度（0.1-10uM）常规剂量100mg/日 祛痰作用 n血药浓度（50- 100 uM）大剂量1g/日 特殊的抗炎抗氧化作用，即:促进肺泡表面活性物质生成,降低肺泡表面张力,防止肺泡萎陷;减少超氧化物阴离子及过氧化氢等的生成,减轻肺氧化性损伤;减少多种炎症细胞及炎症介质的释放,减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用。剂量依赖性围术期肺功能受损的因素n麻醉剂、镇静剂麻醉剂、镇静剂n机械通气机械通气n活性氧活性氧n体外循环体外循环术后肺部并发症的种类n 肺部感染肺

2、部感染 HAP 占院内感染的50.8%n 肺水肿肺水肿n 肺不张肺不张n 肺栓塞肺栓塞n 呼吸功能不全呼吸功能不全(ALT/ARDS)HAP误吸误吸老年老年慢性呼吸病慢性呼吸病中枢神经病中枢神经病口咽部口咽部G-菌寄殖菌寄殖胃反流胃反流大手术大手术留置鼻胃管留置鼻胃管酒精中毒酒精中毒低血压低血压缺氧缺氧酸中毒酸中毒免疫功能受损免疫功能受损严重基础病严重基础病广谱抗菌素广谱抗菌素器官移植器官移植类固醇激素类固醇激素人工气道与呼吸机械人工气道与呼吸机械呼吸器械污染呼吸器械污染气囊上分泌物气囊上分泌物气溶胶及管道冷凝水污染气溶胶及管道冷凝水污染介入性操作介入性操作胸腹部手术胸腹部手术制酸剂的使用制酸

3、剂的使用分泌物的潴留或异物及胃内容物吸入是直接原因。分泌物的潴留或异物及胃内容物吸入是直接原因。全身麻醉后咳嗽反射被抑制，纤毛运动障碍，排痰能全身麻醉后咳嗽反射被抑制，纤毛运动障碍，排痰能力下降力下降肺泡表面活性物质的失活是重要的中间环节。肺泡表面活性物质的失活是重要的中间环节。切口疼痛、术后胃肠胀气和长期卧床切口疼痛、术后胃肠胀气和长期卧床 呼吸道是一个易被污染的器官沐舒坦通过以下机制对围术期肺功能保护n活化粘液-纤毛运输系统n恢复气道粘膜的正常分泌，改变分泌物的浆液/粘液比值n刺激肺泡型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质n增加支气管肺组织局部的抗生素浓度n抗炎抗氧化机制一、活化粘液-纤毛运输系

4、统粘液-纤毛系统n粘液粘液-纤毛系统将呼吸道内吸入的小微粒或其它物质纤毛系统将呼吸道内吸入的小微粒或其它物质,由下呼吸道由下呼吸道靠纤毛的波浪运动推向上呼吸道靠纤毛的波浪运动推向上呼吸道,由咳嗽动作排出。由咳嗽动作排出。 粘液-纤毛系统受损 下列因素会使粘液下列因素会使粘液-纤毛系统的净化气道作用受到纤毛系统的净化气道作用受到影响影响n失水失水n气道干燥气道干燥n粘液分泌过多粘液分泌过多n 麻醉剂麻醉剂n 阿托品阿托品n 吸烟吸烟 沐舒坦活化粘液-纤毛运输系统n沐舒坦促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复沐舒坦促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复, ,加速粘膜纤毛的运动加速粘膜纤毛的运动n沐

5、舒坦可以使受损的纤毛运动加强沐舒坦可以使受损的纤毛运动加强, ,从而维护上呼吸从而维护上呼吸道的自净机制。道的自净机制。机制二、恢复气道粘膜的正常分泌, 改变分泌物的浆液/粘液比值作用机制 沐舒坦可能通过以下机制改变痰液的流变学沐舒坦可能通过以下机制改变痰液的流变学, ,降低粘痰降低粘痰对气道壁的粘附对气道壁的粘附: : 选择性抑制气道内皮细胞对选择性抑制气道内皮细胞对+ +的吸收的吸收, ,从而增加了从而增加了气道表面的水含量气道表面的水含量 增加支气管粘膜分泌中性粘多糖增加支气管粘膜分泌中性粘多糖, ,加强对水分的结合加强对水分的结合, ,发挥祛痰作用。发挥祛痰作用。机制三 刺激肺泡型细胞

6、合成和分泌肺泡表面活性物质表面活性物质表面活性物质在上皮层与分泌液之间在上皮层与分泌液之间形成润滑层形成润滑层表面活性物质表面活性物质稳定肺泡作用稳定肺泡作用表面活性物质表面活性物质促进无纤毛区域外促进无纤毛区域外来颗粒的排出作用来颗粒的排出作用表面活性物质表面活性物质降低粘液粘度降低粘液粘度 ,促进痰液排出促进痰液排出表面活性物质表面活性物质促进巨噬细胞促进巨噬细胞 吞噬病原菌吞噬病原菌表面活性物质的作用 The role of pulmonary surfactant in obstructive airways disease. European Respiratory Journal

7、1997; 10: 482-491 影响因素（灭活）影响因素（灭活）: : 吸入麻醉药物吸入麻醉药物( (脂溶性，脂溶性，NONO除外除外) ) 术后缺氧、酸中毒术后缺氧、酸中毒 术中肺机械性损伤术中肺机械性损伤 细菌毒素细菌毒素- -肺炎链球菌等肺炎链球菌等 组织充血组织充血, ,水肿水肿, ,纤维蛋白元堆积纤维蛋白元堆积手术对肺泡表面活性物质的影响l沐舒坦能刺激肺泡沐舒坦能刺激肺泡型细胞合成和分泌肺泡型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质表面活性物质l其效果与皮质激素相当其效果与皮质激素相当l减少围术期肺不张的发生和动脉低氧血症。减少围术期肺不张的发生和动脉低氧血症。 沐舒坦对胸部外科手术致 肺

8、损伤的保护作用复旦大学附属中山医院胸外科上海医科大学学报2000年11月第6期l 左胸食管癌根治主动脉弓上吻合术患者左胸食管癌根治主动脉弓上吻合术患者2424例例l 随机分成实验组随机分成实验组1010例和对照组例和对照组1414例例l 两组间术前肺功能两组间术前肺功能VCVC、FEVFEV1 1、FEV1%FEV1%及血气分及血气分 析析PaOPaO2 2、PaCOPaCO2 2、RIRI及手术时间均无显著差异及手术时间均无显著差异 (P0.05)(P0.05)材料和方法测定方法v 采用采用 BartletBartlet法，测定总磷脂法，测定总磷脂(TPL)(TPL)； MasonMason

9、法，测定饱和卵磷脂法，测定饱和卵磷脂(SatPC)(SatPC)； 改良改良LowryLowry法，测定总蛋白法，测定总蛋白(TP)(TP)v 通过饱和卵磷脂通过饱和卵磷脂/ /总磷脂和饱和卵磷脂总磷脂和饱和卵磷脂/ /总总 蛋白比值，来判断表面活性物质活性水平蛋白比值，来判断表面活性物质活性水平给药方法 实验组：术前实验组：术前2 2天、手术当日静脉给予天、手术当日静脉给予 沐舒坦沐舒坦1g/1g/日日 对照组：不用任何呼吸药物对照组：不用任何呼吸药物结 果v 与对照组比较，用药组总磷脂中饱和与对照组比较，用药组总磷脂中饱和磷脂的比例明显增高，说明沐舒坦在人体磷脂的比例明显增高，说明沐舒坦在

10、人体内能促进表面活性物质的合成和分泌。内能促进表面活性物质的合成和分泌。机制四、增加支气管肺组织局部的抗生素浓度，减少发生感染性疾病的风险提高抗菌药物在肺组织中的浓度是获得更好临床疗效的关键n沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度n沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜沐舒坦与抗生素沐舒坦与抗生素具有协同作用具有协同作用抗生素的肺组织抗生素的肺组织/血浆浓度比血浆浓度比抗生素治疗的时间抗生素治疗的时间 沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 头孢菌素类 28 沐舒坦有效增加头孢克肟在支气管肺泡灌洗液中的浓度11.一项随机对照研究，16例需做支气管镜检查的肺癌、肺结核、支气管扩张患者随机接受头孢克肟(0

11、.1g bid po)联合沐舒坦(60mg tid po)或安慰剂治疗，给药3天。之后患者行纤维支气管镜检查，测定头孢克肟在支气管肺泡灌洗液中的浓度2.一项随机、双盲、对照研究， 60例伴脓痰的COPD患者，随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量均为500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰剂治疗，每组20例，给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度1.刘松青等.中国医院药物杂志.1998;18(9):387-3892.Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-

12、742 沐舒坦有效增加头孢呋辛在支气管分泌物中的浓度2头孢克肟浓度(mg/L)P0.05给药后1天药物浓度(mcg/ml)P0.01P0.05沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 氟喹诺酮类 29 沐舒坦有效增加氧氟沙星在肺组织中的浓度：研究显示，氧氟沙星与沐舒坦联合后，其在肺泡细胞中的浓度是对照组的3倍Paganin F et al.Biopharm Drug Dispos. 1995;16(5):393-401.浓度(g/ml或g/g)一项随机、对照研究，24例COPD患者随机接受氧氟沙星(200mg bid po)联合沐舒坦(30mg tid po)或单药治疗，给药10天，于第10天给

13、药后3h测定氧氟沙星在肺泡细胞及肺泡灌洗液中的浓度机制五、抗炎抗氧化作用n通过抑制体内细胞因子及花生四烯酸代谢物的生成通过抑制体内细胞因子及花生四烯酸代谢物的生成 ,减弱炎症反应的程度减弱炎症反应的程度 ,以及抑制巨噬细胞等炎性细胞以及抑制巨噬细胞等炎性细胞向肺组织的内流和聚集，发挥抗炎作用向肺组织的内流和聚集，发挥抗炎作用 作用具有浓度依赖性作用具有浓度依赖性n氧自由基的激活在各种肺部疾病的发病机制中都起了重要作用,尤其是ARDSn沐舒坦抑制炎性细胞因子(如TNF-、IL-1)和花生四烯酸代谢物的作用抑制组胺、白三烯等炎性因子的释放n抑制白细胞和肺泡巨嗜细胞释放细胞因子n抗氧化、清除氧自由基

14、沐舒坦防止肺损伤沐舒坦防止肺损伤沐舒坦为围术期病人提供哪些保护？ n改善改善 COPD COPD 患者的肺功能患者的肺功能n缩短肺部感染的临床治疗时间缩短肺部感染的临床治疗时间n防治术后肺不张防治术后肺不张, ,改善通气改善通气/ /血流比值血流比值n对体外循环后病人肺功能的保护对体外循环后病人肺功能的保护n预防术后预防术后ARDSARDS防治术后肺不张,改善通气/血流比值n肺不张是危重患者最常见和潜在性的肺部并发症，尤其肺不张是危重患者最常见和潜在性的肺部并发症，尤其多见于高危患者在胸部和上腹部手术后。多见于高危患者在胸部和上腹部手术后。 n沐舒坦对由于气道分泌物粘稠引起的阻塞性肺不张和肺沐

15、舒坦对由于气道分泌物粘稠引起的阻塞性肺不张和肺泡表面活性物质缺乏造成的肺泡萎陷有很好的预防和治泡表面活性物质缺乏造成的肺泡萎陷有很好的预防和治疗作用。疗作用。沐舒坦在上腹部手术后对肺不张的预防作用Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76多中心双盲对照试验多中心双盲对照试验252252例慢性阻塞性肺病例慢性阻塞性肺病手术手术患者随机分为两组患者随机分为两组 u 沐舒坦沐舒坦组：组：沐舒坦针剂沐舒坦针剂 1g /1g /日，日，500ml500ml生理盐水中生理盐水中 稀释，缓慢静滴稀释，缓慢静滴3h,3h,连用连用6 6天天( (术前术前3 3天，天， 手术

16、当天及术后手术当天及术后2 2天天) )u 对照对照组组: : 安慰剂（生理盐水）安慰剂（生理盐水）材料和方法 沐舒坦降低术后肺不张的发生率沐舒坦降低术后肺不张的发生率n 沐舒坦组病人有感染更少的趋势沐舒坦组病人有感染更少的趋势（8.8% vs12.4%）n 以术前值对照，沐舒坦组术后以术前值对照，沐舒坦组术后PaOPaO2 2降低程度降低程度n 较对照组要轻得多（较对照组要轻得多（P0.05P0.05）n 沐舒坦副作用与安慰剂相似。沐舒坦副作用与安慰剂相似。结 果 沐舒坦沐舒坦 * 安慰剂安慰剂P0.05%术后出现肺不张的病人百分比术后出现肺不张的病人百分比沐舒坦降低术后肺不张的发生率对体外

17、循环后病人肺功能的保护 10 10例行体外循环的病人，例行体外循环的病人，5 5例使用沐舒坦例使用沐舒坦1g,1g,术前术前4 4天天, ,术后术后4 4天。天。 术前术前2424小时和术后小时和术后8 8天分别行支气管肺泡灌洗天分别行支气管肺泡灌洗, , n结果：非沐舒坦组术后灌洗液磷脂含量明显减少结果：非沐舒坦组术后灌洗液磷脂含量明显减少, ,而沐舒坦组而沐舒坦组无明显改变。无明显改变。Marcatili S , et al . Alterations of the endoalveolar surfactant after surgery with ext racorporeal cir

18、culation. Respiration 证实沐舒坦具有保护肺泡表面活性物质和促进其合成的作用。证实沐舒坦具有保护肺泡表面活性物质和促进其合成的作用。临床也显示沐舒坦组病人的动脉低氧血症、肺不张的发生率明临床也显示沐舒坦组病人的动脉低氧血症、肺不张的发生率明显低于对照组。显低于对照组。对体外循环后病人肺功能的保护改善患者的肺功能n由于空气污染、吸烟、感染等因素由于空气污染、吸烟、感染等因素, ,目前围手术期合并目前围手术期合并患者明显增多患者明显增多n患者术后的主要危险因素是气道分泌物粘稠患者术后的主要危险因素是气道分泌物粘稠, ,排痰排痰不畅引起继发感染、阻塞性肺不张。不畅引起继发感染、阻

19、塞性肺不张。 n沐舒坦通过稀化痰液、加强纤毛运动促进排痰舒坦通过稀化痰液、加强纤毛运动促进排痰, ,通过刺通过刺激肺表面活性物质的合成和分泌激肺表面活性物质的合成和分泌, ,减少肺不张减少肺不张, ,改善通气改善通气/ /血流比值。血流比值。n使用沐舒坦保护患者的肺功能使用沐舒坦保护患者的肺功能, ,减少减少患者的肺部并发症应从术前开始。患者的肺部并发症应从术前开始。 改善患者的肺功能预防术后预防术后ARDSARDSn目前对的新观点认为目前对的新观点认为, ,它是由多种病因引起的全身炎症反它是由多种病因引起的全身炎症反应综合征应综合征( () )在肺部的突出表现。在肺部的突出表现。n其共性之处

20、是白细胞、肺巨噬细胞释放炎性细胞因子其共性之处是白细胞、肺巨噬细胞释放炎性细胞因子, ,补体系统激补体系统激活活, ,大量氧自由基产生等共同作用导致的肺血管内皮和肺泡上皮细大量氧自由基产生等共同作用导致的肺血管内皮和肺泡上皮细胞的损伤，胞的损伤，型肺泡上皮细胞的损伤引起肺泡表面活性物质减少型肺泡上皮细胞的损伤引起肺泡表面活性物质减少, ,引起肺不张和低氧血症。引起肺不张和低氧血症。n沐舒坦是磷脂酶阻断剂沐舒坦是磷脂酶阻断剂, ,巨噬细胞催化磷脂分解需磷脂酶参与巨噬细胞催化磷脂分解需磷脂酶参与, ,因此沐舒坦能抑制细胞因子的产生和花生四烯酸的代谢因此沐舒坦能抑制细胞因子的产生和花生四烯酸的代谢, ,能抑能抑制膜的脂过氧化反应、稳定细胞膜的钙离子通道制膜的脂过氧化反应、稳定细胞膜的钙离子通道, ,减轻肺损伤。减轻肺损伤。预防术后预防术后ARDSARDS小结：小结：n常规剂量沐舒坦加强纤毛运动、祛痰排痰。n大剂量沐舒坦则通过抗氧化、 抗炎症反应，促进表面活性物质( PS)的生成等多环节 ,对围术期患者肺功能有保护作用，减少术后并发症。 谢谢