吸入用布地奈德混悬液

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1、吸入用布地奈德混悬液吸入用布地奈德混悬液，适应症为治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其它方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。药品名称 吸入用布地奈德混悬液药品类型处方药、医保工伤用药特殊药品兴奋剂用途分类肾上腺皮质激素类成份主要成分：布地奈德化学名称：16a, 17a-22R, S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1 , 4-二烯-11 3, 21-二羟基-3 , 20- 二酮。结构式为：CHjOM分子式：G5H34Q分子量：430.5性状本品为细微颗粒混悬液，静置后有细微颗粒沉淀，振摇后成白色或类白色混悬液。适应症治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其它方

2、式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。规格（1）0.5毫克12毫升（2）1毫克/2毫升用法用量使用方法详见“【使用介绍】”吸入用布地奈德混悬液如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和（或）总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾 化器，适当的药液容量为 24毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如 果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量成人：一次12mg 一天二次。儿童：一次 0.5

3、1mg 一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次 0.51mg 一天二次。儿童：一次 0.250.5mg, 天二次。对患者的指导1 必须告知病人布地奈德是一种预防治疗药物，必须常规使用，作为缓解急性哮喘发作时不应单独应用。2考虑到个别的需要，指导病人根据个人情况正确使用吸入用布地奈德混悬液。每一包装 应附有一完整说明书。3 对于同时采用吸入支气管扩张剂的病人，建议应在使用布地奈德前先用支气管扩张剂以便增加进入支气管树的布地奈德药量。在使用两种吸入剂之间应间隔几分钟。临床管理1 非口服皮质类固醇依赖的病人用推荐剂量的布地奈德治疗，一般在10天内产生

4、治疗作用。对于气管内有过多黏液分泌物的病人，应在使用布地奈德的同时给予短期（约2周）口服皮质类固醇的治疗，开始用高剂量，逐渐降低，至少应持续治疗一个月，才可确定所给剂量的布 地奈德所能达到的最大效应。2口服皮质类固醇依赖的病人依赖口服皮质类固醇的病人转为使用吸入用布地奈德混悬液时，需要特别小心，因为长期口服皮质类固醇治疗所导致下丘脑 -垂体-肾上腺功能紊乱的恢复很慢。应在病人的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗。必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约 2周，然后逐渐减少口服类固醇剂量 （如：每4天减少1mg泼尼松龙或相当剂量的其它口服类固醇，但减少药量的速率应视临床反应而个体

5、化），尽可能降至最低剂量。病人在继续口服类固醇时，布地奈德的量不应改变。在许多情况下，用吸入的布地奈德完全取代口服皮质类固醇是可能的。部分病人需维持低剂量的口服类固醇。某些病人在撤除口服皮质类固醇时可能感到不适，因为皮质类固醇的全身作用降低，医生需要支持病人， 强调用布地奈德治疗原因。机体重新获得产生足量天然皮质类固醇的时间可能很长，可长至12个月。改用布地奈德的病人应带警示卡，指出他们在紧急状态下，例如：严重感染、创伤或外科手术时，可能需要额外补充全身皮质类固醇，在这 情况下，可能需要额外口服皮质类固醇。从口服治疗过渡到使用吸入用布地奈德混悬液，会出现全身类固醇作用低下的表现。早期的过敏症状

6、可能会再出现（例如：鼻炎、湿疹和结膜炎），病人可能会感到疲倦、头痛、肌肉和关节疼痛或偶有恶心和呕吐。在这些情况下，需 采取进一步的医疗措施。配伍吸入用布地奈德混悬液可与 0.9%生理盐水和特布他林、沙丁胺醇、色甘酸钠或异丙托溴铵溶液混合使用。配伍禁忌至今还未见报道。不良反应在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾保告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究， 共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名、4至8岁患者 622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日 0.25到1mg,为期12周）或安慰剂的治疗。吸

7、 入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰机组相当。下表显示了不考虑既往接受过支气管扩张剂和/或吸入性糖皮质激素治疗的影响，在美国进行的研究中不良事件的发 生率，样本中舍有 605例男性患者和340例女性患者。下列为在至少一个药物治疗组中发生率在3%或 3河上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。发生率为1%至 3% （按身体系统划分） 下列信息中包含了发生率在 1到w 3%之间的所有不良事件，在不考虑与药物治疗的相关性的情况下，至少有一个吸入用布地奈德混悬液治疗组发生率超过安慰剂组的不良事件。全身

8、反应：过敏反应、胸痛、疲劳、流感样症状呼吸系统：喘鸣防御机制受损：单纯疱疹、外耳感染、感染中枢和外周神经系统：发声困难、运动过度皮肤和皮肤附属器：湿疹、脓疱疹、瘙痒听力和前庭：耳痛视觉：眼部感染精神病学：厌食症、情绪不稳肌肉骨骼系统：骨折、肌痛用药部位：接触性皮炎血小板，出血和凝血：紫癜白细胞和抵抗力：颈部淋巴结病在三项开放研究中，447名接受吸人用布地奈德混悬液治疗（平均每日总剂量0.5-1mg ）和223名接受传统治疗的哮喘儿童，经过1年的随访，不良事件的发生率接近。在公开发表的文献中、 长期开放临床试验结果， 或全球所有吸人性布地奈德制剂的上市后报 告中，偶见的不良事件（V 1%包括：速

9、发或迟发型变态反应，包括皮疹、接触性皮炎、荨 麻疹、血管性水肿以及支气管痉挛；肾上腺皮质机能减退和肾上腺功能亢进症状；青光眼、 白内障；精神类症状，包括抑郁、攻击性反应、易激惹、焦虑和精神病；以及骨病，包括股 骨头缺血性坏死和骨质疏松。布地奈德的耐受性好。 大多数不良反应都很轻. 且为局部性。布地奈德引起的全身作用和口 咽并发症与剂量有关。禁忌对布地奈德或任何其它成分过敏者。注意事项一般事项1 运动员慎用。2.服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。3由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂

10、量时还可能出现全身活性，因此当服用 超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法和用量】），或者在治疗中未滴定至 最低有效剂量的情况下， 可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感 性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。4由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者 出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。5在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药， 此

11、撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药 策略。6. 吸入用布地奈德混悬液持续治疗对儿童生长速度的潜在影响，需要结合替代治疗方案的 临床获益和风险加以权衡。为了使包括普米克令舒在内的吸入性类固醇的全身性影响最小、应对每位接受治疗的患者滴定至他 /她的最低有效剂量（参见【注意事项】和【儿童用药】）。7. 虽然在临床研究中，患者接受过长达1年的吸入用布地奈德混悬液治疗，其在人体长期使用的局部和全身影响尚不完全清楚。特别是，长期使用对口腔、卩因、气管和肺的发育或免疫影响尚不清楚。&在临床研究中，一些患者中出现了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染。吸入用布地奈德 混悬液治疗组与安慰剂对照组的

12、发生率类似。如果发生此类感染，可能需要进行相应的抗真菌治疗和/或中断吸入用布地奈德混悬液的治疗。9. 呼吸道存在活动性或非活动性结核感染，未加治疗的全身性真菌、细菌、病毒或寄生虫 感染，或者眼单纯疱疹的患者需慎重。10. 在吸入类固醇治疗后，罕有青光眼、眼内压升高、以及白内障的病例报道。11. 对于从全身类固醇转为吸入类固醇治疗的患者，需要特别小心，因为曾出现过由全身类 固醇治疗变为全身的吸入类固醇治疗期间或其后，因肾上腺皮质功能不全而导致的死亡病例。当全身类固醇停药后， HPA轴功能的恢复通常需要数月的时间。之前日服用20mg或更大剂量的强的松（或相当剂量的口服类固醇） 治疗的患者受到的影响

13、最大， 尤其是在全身类 固醇完全撤药时。12. 在HPA轴受到抑制期间，当患者遇创伤、手术、感染（特别是胃肠炎）或其它与严重电解质损失有关的情况时，可能出现肾上腺皮质功能不全的症状或体征。虽然吸入用布地奈德混悬液在上述情况下可以控制哮喘症状，但在临床推荐剂量下，无法提供人体正常生理量的类固醇，及应对紧急情况的盐皮质激素活性。在应激反应或严重哮喘发作时，病人需要额外口服类固醇。建议这些病人随身带警示卡。13. 对于由口服类固醇转为吸入用布地奈德混悬液治疗的病人要缓慢撤药。在撤药期间，应 密切观察患者的肺功能（FEV1或AMPEF ,3 -激动剂使用情况，以及哮喘症状。此外，还 需要观察与肾上腺皮

14、质功能不全相关的症状，如疲劳、倦怠、虚弱、恶心和呕吐、以及低血压。14. 以前曾接受高剂量类固醇全身治疗的病人， 从口服治疗改用布地奈德治疗时， 可能再发 生早期的过敏症状或其他免疫系统疾病， 如鼻炎、结膜炎、嗜属红细胞异常、湿疹及关节炎。15. 使用免疫抑制药物的患者比健康个体更容易发生感染。例如，对于使用免疫抑制类固醇的敏感患者，水痘或麻疹的发病过程更为严重，甚至致命。没有患过这些疾病，或未曾接种 免疫的儿童或成人患者应避免这类感染。类固醇治疗的剂量，途径和持续时间如何影响感染的风险尚不清楚。潜在疾病和 /或先前的类固醇治疗对患者感染风险的影响亦不清楚。16. 未进行水痘和麻疹感染患者接受

15、吸入性类固醇治疗的研究。在一项临床研究考查了12个月至8周岁儿童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悉液治疗后的免疫应答情况（参见【儿童用药】部分）。17. 如果接受免疫抑制剂量类固醇治疗的患者接触了水痘病毒感染源，可能需要予以水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或者混合静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗。如果患者接触到了麻疹病毒感染源，可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白（IG）进行预防性治疗。（有关 VZIG和IG的处方信息的详细说明参见其药品说明书）。18. 布地奈德不是支气管扩张剂，因而不应用于快速缓解急性支气管痉挛或者其它哮喘急性 发作。19. 与其它吸入性哮喘药同时使用时， 服药后可能出现支

16、气管痉挛， 并伴有哮鸣的即时性加 重。如果在吸入用布地奈德混悬液给药后出现了急性支气管痉挛，必须立即使用一种速效吸 入性支气管扩张剂进行治疗，中断吸入用布地奈德混悬液治疗，并且采取其它替代治疗方案。20. 在吸入用布地奈德混悬液治疗期间，如果哮喘对患者常用量的支气管扩张剂无响应时， 应立即与医生联系。孕妇及哺乳期妇女用药孕期妇女用药致畸效应：FDA将其划分为妊娠安全分级B布地奈德与其它皮质类固醇一样对家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性。在一项研究中家兔接受25ugug/kg（基于ug/msup2/sup 计算,低于成人最大推荐每日吸入剂量），大鼠接受以500ug/kg（基于ug/msup2/sup

17、 计算，约为成人最大推荐每日吸入剂量的4倍）皮下给药，导致胎仔减少，幼仔体重降低。在另一项对大鼠进行的研究中，以250ug/kq的剂量（基于ug/msup2/sup计算，约为成人最大推荐每日吸入剂量的 2倍）吸入给药后，没有观察到药物的致畸作用和胚胎毒性。与人类相比，啮齿类动物更容易受到类固醇的致癌作用影响。在妊娠妇女的研究中，没有数据证明吸入性布地奈德在妊娠期间会增加胎儿畸形的风险。在一项大样本量的前瞻性群组流行病学调查中，考察了三项来自瑞典覆盖1995-1997年间约99%壬娠妇女的数据（即瑞典医学出生记录，先天畸形登记，以及儿童心脏病学登记），结果显示在妊娠早期使用吸入性布地奈德并不会增

18、加胎儿先天畸形的风险。对2014名母亲在妊娠早期（通常为末次月经日期后的10-12周，这一时期被认为是最容易出现重要器官畸形的阶段）使用过吸入性布地亲德治疗哮喘的婴儿进行了先天畸形的研究，先天畸形的发生 率与总人口中的发生率接近（分别为3.8%和3.5%），口面裂畸形的婴儿数量与正常人群中的预期发生数量接近（分别为4例和3.3例）。上述数据在另一项包含 2534名母亲曾使用吸入性布地亲德的婴儿的研究中，婴儿畸形的发 生率与同一时期所有新生儿先天畸形的发生率没有差异（3.6%） o除在动物研究的发现之外，妊娠期间用药造成胎儿伤害的可能性极小。然而，人体研究并不能完全排除伤害的可能性，妊娠期间仅在

19、确实必要时才能使用吸入用布地奈德。非致畸效应：母亲在妊娠期间接受类固醇治疗后，新生儿可能出现肾上腺功能减退。应对这类婴儿进行密切监视。在动物研究中发现布地奈德可透过胎盘屏障。和其他类固醇激素一样，布地奈德皮下给药后在兔子和大鼠中已发现胚胎发育异常。大鼠吸入后也见到相似的作用。这些发现与人的相关性还没有确定。大量的前瞻性流行病学研究结果及世界范围的上市后使用经验未发现怀孕期间使用吸入布地奈德会对胚胎及新生儿产生 不良作用。与其它药物一样，怀孕期间使用布地奈德应当权衡其对母体的益处及其对胚胎的 可能风险。哺乳期妇女用药和其他类固醇一样， 布地奈德可分泌到人乳汁内。布地奈德干粉吸入剂的有关数据显示，

20、婴儿经乳汁每日口服摄入的布地奈德的总量约为母亲的0.3%-1%。对于使用吸入用布地奈德混悬液的哺乳期妇女尚无研究；然而，可以预计婴儿通过吸食乳汁，同样会从母体获得一定百分比的布地奈德。因此，只有当临床治疗需要时， 哺乳期妇女才可以使用吸入用布地奈德混 悬液进行治疗。医生需要权衡母乳喂养对母亲和婴儿的收益与婴儿暴露于微量布地奈德中的 潜在风险。儿童用药见【用法用量】已评估在6至12个月婴儿中用药的安全性并己确定在 12个月至8岁儿童中用药的安全性和 有效性（见【药理毒理】和【不良反应】）。在141名6-12个月的有轻至中度哮喘或复发性 /持续性哮呜的儿童患者中进行了为期12周的临床研究。所有患者

21、随机接受每日一次 0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混悬液或安慰剂治 疗。在试验开始和结束时，采用ACTH刺激试验对患者的肾上腺轴功能加以评估，比较吸入用布地奈德混悬液治疗组与安慰剂组相对于基线的平均变化，结果表明患者的肾上腺功能并未受到抑制。就个体而言，这一研究中有7名患者（吸入用布地奈德混悬液治疗组6人，安慰剂组1人）出现了由正常基线刺激皮质醇水平向着12周时的异常皮质醇水平的漂移 （参见【药理毒理】）。与安慰剂组患者相比，接受吸入用布地奈德混悬液治疗组观察到了更多的肺炎患者，吸入用布地奈德混悬液0.5mg、1mg以及安慰剂组分别为 2，1和0人。应当对接受包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸

22、入性类固醇治疗的儿童患者的生长发育情 况进行定期检测。要通过采用吸入用布地奈德混悬液治疗的临床获益和风险，结合其它替代性治疗的收益，权衡持续性使用药物治疗对生长发育的潜在影响。为了最大程度减少包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入类固醇的全身作用，应对每名患者逐渐滴定至他/她的最低有效剂量。在一项开放标记，非随机临床研究中，检测了243名年龄12个月到8岁之间的哮喘患者对水痘疫苗的免疫应答情况， 这些患者接受了每日0.25mg至1mg吸入用布地奈德混悬液（n=151）或非类固醇药物的哮喘治疗（n=92）（即B 2-受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、尼多克米罗）。对疫苗接种后应答产生血清保护性抗体滴度5

23、.0（gpELISA值）的患者百分比，吸入用布地奈德混悬液治疗组（85%）和非皮质类固醇药物治疗组（90%）接近。接受吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中，没有出现因接种疫苗而感染了水痘。老年用药同成人【用法用量】在三项成年患者中进行的吸入用布地奈德混悬液临床试验中，全部215例患者中有65人（30%）年龄为65岁以上，22人（10%）年龄为75岁以上。这些患者与较年轻的患者相比，在安全性 指标上没有差异。其它的临床报道或者医学观察也没有在老年患者和较为年轻的患者中发现 差异。药物相互作用在临床研究中，布地奈德与其它药物联合给药较为常见，增加不良事件发生率。布地奈德，以及其它类固醇药物体内主要

24、代谢途径，是经细胞色素P450（CYP）3A4（CYP3A4）代谢。口服酮康唑（一种强效 CYP3A4抑制剂）后，会导致口服布地奈德平均血浆药物浓度增加。当与其它已知的 CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、红霉素等）联合用药时，可能使 布地奈德的代谢受到抑制，并且增加布地奈德的全身暴露量。当布地奈德与长期使用的酮康唑或其它已知的 CYP3A4的抑制剂联合用药时，应当予以注意。奥美拉唑对于口服布地奈德 的药物动力学没有影响，而西咪替丁（一种CYP1A2的主要抑制剂）能够导致布地奈德清除率的轻微下降，并且相应增加其口服生物利用度。药物过量吸入用布地奈德混悬液过量用药后发生急性毒性的可能性非常

25、低。如果长时间过量使用吸入类固醇，将会出现全身类固醇作用，诸如肾上腺皮质功能亢进或生长抑制等（参见【注意事项】）。药物对手小鼠的最低致死吸入剂量为100mg/kg（以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的 410或120倍）。对于大鼠，当吸入剂量达到68mg/kg（以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的550或160倍）没有出现动物死亡。小鼠最小口服致死剂量为200mg/kg（以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的810或240倍）。大鼠最小口服致死剂量低于100mg/kg（以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的 810或240倍）

26、。临床试验三项疗程为12周的双盲、安慰剂对照、平行、随机临床研究，在美国的1018名，6个月到8岁之间，病程（2-107个月）和严重度不同的持续哮喘儿童中进行。对剂量分别为 0.25mg、0.5mg和1mg每日一次或两次给药的治疗组与安慰剂组比较，以提供不同哮喘严 重程度的给药剂量的相关信息。在上述3项临床研究中，患者利用连接在Pari Master压缩器上的Pari-LC增强雾化器（采用面罩或吸嘴）应用吸入用布地奈德混悬液。研究首要终点为夜间和日间哮喘症状评分 （0-3级）。下文中的5个剂量可能仅在一项或两项试验中进行了研 究。三项在946名，年龄12个月到8周岁的儿童中进行的，推荐剂量吸入

27、用布地奈德混悬剂 ，每日一次或两次，直至每日总给药剂量达到1mg）临床试验的结果在下面给出。与安慰剂相比，吸入用布地奈德混悬液0.25mg，每日一次给药（1项试验），0.25mg，每日两次给药，以及 0.5mg，每日两次给药可以显著减少日间和夜间哮喘症状评分。在1mg每日一次给药，及 0.5mg,每日一次给药（1项试验）剂量下，本品可以显著降低夜间或日间 哮喘症状评分，但未能使两者同时降低。对吸入用布地奈德混悬液治疗有反应而出现症状的减轻存在于不同性别和年龄的患者中。在所研究的全部给药剂量下，吸入用布地奈德混悬液均能显著减少患者对支气管扩张药的需求。对能够完成肺功能试验的患者亚组的分析表明，

28、患者的肺功能改善与吸入用布地奈德混悬液治疗有关。与安慰剂治疗组相比，患者的FEV1见于吸入用布地奈德混悬液 0.5mg,每日一次给药组和 1mg每日一次给药组（1项试 验），0.5mg，每日两次给药组和早晨PEF本品1mg每日一次给药组（1项试验）；0.25mg， 每日两次给药组；0.5mg,每日两次给药组出现了显著性的改善。哮喘的日间和夜间症状评分 （0-3级）在2-8天内出现了数值上的减少，而最大治疗收益在开始治疗后的4-6周时仍未达到；夜间和日间哮喘症状评分的减少持续出现于双盲试验的整个 12周期间。未接受吸入性皮质类固醇疗法的患者吸入用布地奈德混悬液 0.25mg、0.5mg和1mg,

29、每日一次给药剂量下的治疗效果在344名，年龄12个月到8岁之间，患有轻度至中度持续哮喘（治疗组平均基线夜间哮喘症状评分范围 在1.07到1.34之间），并且不能单独通过支气管扩张药控制病情的儿童患者中进行了评价。0-12周期间，夜间哮喘症状评分相对于基线期的变化在图1中给出。与安慰剂组相比，采用本品治疗的患者夜间哮喘症状评分出现了统计显著性的改善。而在日间哮喘症状评分中也观察到了类似的改善。先前持续使用吸入性皮质类固醇激素治疗的患者吸入用布地奈德混悬液在0.25mg和0.5mg,每日两次剂量下给药的疗效，通过133名年龄在4-8岁之间，先前持续使用吸入性皮质类固醇治疗的儿童哮喘患者中进行了评价

30、（预期平均FEV1为79.5%，治疗组的平均基线夜间哮喘症状评分范围在之间；二丙酸倍氯米松的平均基线剂量为每天265ug，给药剂量范围在每天 42到1008ug之间；曲安奈德的平均基线剂量为每天 572ug，给药剂量范围在每天 200-1200ug之间）。0-12周患者夜间哮喘症状评分相对于基线期的变化参见图2。与安慰剂组相比，接受吸入用布地奈德混悬液治疗组患者的夜间哮喘症状评分得到了显著性的改善。同样，在日间哮喘症状评分方面也观察到了类似的改善。吸入用布地奈德混悬液每天两次0.5mg可显著改善FEV1,和安慰剂比较，两个剂量（0.25mq和0.5mg，每天两次）可显著增加清晨 PEF。接受每

31、日一次或每日两次给药的患者吸入用布地奈德混悬液在0.25mg每日一次，0.25mg每日两次，0.5mg每日两次，以及1mg每日一次剂量下的疗效，在469名12个月至8周岁的儿童患者（治疗组平均基线夜间哮喘症状评分的范围在 之间）中进行了评价。约有 70%勺患者先前未接受过吸入性类 皮质甾醇的治疗。患者在第0-12周时的夜间哮喘症状评分相对于基线的变化参见图3。与安慰剂对照组相比，接受0.25mg和0.5mg每日两次，以及1mq每日一次剂量治疗的患者的夜间哮喘症状评分得到了显著性改善。同样，在日间哮喘症状评分方面也观察到了类似的改善。与安慰剂组相比，本品以0.5mg每日两剂量给药，能够显著性改善

32、FEV1,而以0.25mg和0.5mg 每日两次，以及1mg每日一次剂量给药则能够显著性改善患者的早晨PEF。有证据支持以相同标示剂量的本品每日一次或每日两次给药的疗效。然而，在对所有测量结果综合考虑时，研究数据更为支持每日两次的给药方案（参见用法和用量部分）。f 该twsit-n fr * an - 4*药理毒理本品不为含卤素的肾上腺皮质激素类药物，具有抑制呼吸道炎症反应，减轻呼吸道高反应性，缓解支气管痉挛等作用。布地奈德是一种强效糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的抗炎性皮质类固醇药物。在标准体外模型及动物模型中，布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力约为皮质醇的200倍，其局部抗炎能力约为后者的

33、1000倍（大鼠巴豆油致耳水肿试验）。作为全身活性评价结果，布地 奈德在大鼠胸腺退化试验中，经皮下给药的效能约为皮质醇的40倍，而其口服给药的效能约为后者的25倍。吸入用布地奈德混悬液的活性来自于其活性药物布地奈德。在糖皮质激素受体亲和力研究中，22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。体外研究显示，两种构型的布地奈德之间并不相互转化。糖皮质激素在哮喘炎症中的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机制中的一个重要部分。糖皮质激素已被认证实对多种细胞类型（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞、巨噬细胞及淋巴细胞）和介导因子（如组胺、类花生酸类及细胞因子类）参与的过敏性或非过敏性炎症存在广泛

34、的抑制作用。糖皮质激素对哮喘的治疗效果可能归功于其抗炎作用。在针对哮喘患者进行的一系列包括吸入驱动剂、多剂量干粉吸入剂、 雾化吸入混悬剂在内的不同配方及给药系统的广泛吸入性布地奈德制剂的研究表时，局部抗炎活性与糖皮质激素全身给药治疗相比显示出了优势。这一现象可以解释为局部给药所获得的相对更高的局部抗炎 作用，避免了口服吸收药物显著的肝脏首过降解效应（85%-95%）以及低效能的代谢产物。药效学 传统剂量的吸入布地奈德的治疗效果很大程度上可以通过其对呼吸道的局部作用加以解释。为了确认全身吸收并非吸入性布地奈德临床疗效的显著影响因素，因而在成年哮喘患者中进行了一项临床研究用于比较400ug布地奈德

35、经配有定距管的加压定量吸入装置给药与1400ug 口服给药以及安慰剂治疗的效果差异。该研究证实，尽管两种制剂的系统药物浓度 水平大体接近，吸入性布地奈德存在治疗效果，而口服布地奈德却未显示出临床疗效。在吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后的2-8天内，但在随后的4-6周仍没有达到该药的最大治疗收益。已经通过多种应激性模型 （包括组胺、乙酰甲胆碱、焦亚硫酸钠以及单磷酸腺苷 ）证实了布地 奈德经干粉吸入器给药可以减少哮喘患者的支气管高反应性。但这些模型与临床实践的关联性尚不明确。布地奈德采用1600ug每日剂量（每次800ug，每天两次）经干粉吸入器进行预防性给药2周后，

36、可以减少宿主吸入变应原刺激后的急性期过敏反应（早期反应）以及延缓（后期反应中）FEV1的下降。吸入用布地奈德混悬液对 HPA功能轴的影响通过三项，为期12周，双盲，安慰剂对照的临床试验研究进行了探索， 研究对象为年龄在 6个月到8岁之间，持续存在哮喘的293名儿童 患者。对于大多数患者，在给予推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液治疗后，采用短期二十四肽促皮质素（ACTH）刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化。在年龄6个月至2岁的患儿亚组（n=21）中，患者分别接受每日总给药剂量相当于0.25mg（n=5）、0.5mg（n=5）、1mg（n=8）的吸入用布地奈德混悬液或者安慰剂（n

37、=3）给药治疗后，在12周的ACTH刺激的皮质醇水平相对于基线时的平均变化有所下降，而安慰剂组在12周时峰皮质醇水平有所增加。这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性。另一项试验在141名年龄6-12个月，患有轻度至中度哮喘或复发 /特续性哮鸣的儿童患者中进行了研究。所有患者随机分配接受每日一次的 0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混悬液，或者安慰剂治疗。在0.5mg、1mg的吸入用布地奈德混悬液，及安慰剂治疗组中分别有总计28、17和31名患者在研究的基线期和试验结束后进行了ACTH刺激后的血清皮质醇水平的评价。吸入用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治疗组相比，12周时ACTH刺激产生的

38、皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后，与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制。然而，这一试验中的7名患者（其中4人接受本品0.5mg,2人接受本品1mg,另外1人接受安慰剂治疗）在第12 周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平（500n mol/L） 朝着低于正常水平（500nm ol/L）的偏移。在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的4人，皮质醇水平接近了500nmol/L的截断值。吸入用布地奈德混悬液 0.5mg,每日两次给药，以及吸入用布地奈德混悬液1mg和2mg每日两次给药（分别为临床推荐每日最高总剂量的2倍和4倍）对24小时尿皮质醇排泄的影响，在18名6-15岁的持续哮喘的儿童患

39、者中，采用交叉试验设计（每个剂量水平治疗 4周）进行了研究。以2倍和4倍于临床推荐每日剂量给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少。与研究的导入期相比，这两种更高剂量的吸入用布地奈德混悬液（1mg和2mg每日两次）能够显著性地减少（43-52%）尿液中皮质醇的排泄。吸入用布地奈德混悬液的最高推荐 剂量，即每日总剂量1mg,并未被证实能够相比于导入期水平显著性降低尿液中皮质醇的排 泄。药代动力学吸收：在4-6岁的哮喘儿童中，经雾化抛射给予吸入用布地奈德混悬液的全身绝对生物利用度（如肺+ 口腔）约为标示剂量的6%对于儿童，1mg药物雾化给药约20分钟后，可以达到 2.6nmol/L的血浆峰

40、浓度。以 AUC和 Cmax评估，儿童和成人在吸收相同剂量的吸入用布地奈德混悬液后，全身暴露量相同。分布：在4-6岁的哮喘儿童中，布地奈德稳态血浆分布容积为3L/kg，与健康成年人相同。布地奈德血浆蛋白的结合率为 85%-90%达到或超过推荐给药剂量时，药物的血浆蛋白结合度在血 药浓度1-100nmol/L范围内恒定。布地奈德几乎不与皮质类固醇结合球蛋白结合。布地奈德迅速与红细胞结合并达平衡，此过程与药物浓度无关，全血/血浆浓度比约为 0.8。代谢:采用人类肝脏匀浆进行的体外研究显示，布地奈德在体内被迅速充分代谢。经细胞色素P450（CYP）同功酶3A4（CYP3A4催化进行生物转化的两种主要

41、代谢产物为16a-羟基泼尼松龙和6b-羟基布地奈德。这两种代谢产物的糖皮质激素活性均不及母体化合物的1%体内和体外代谢形式没有发现区别。在人类肺脏和血清制品中所观察到的代谢性灭活作用可以忽略不 计。排泄和消除：布地奈德主要经肝脏清除，代谢产物经尿液和粪便排泄。对于成年人，静脉给药后约有60%的放射标记剂量经尿液排出。在尿液中没有检测出原型药物。在4-6岁的哮喘儿童中，布地奈德雾化给药后的终末半衰期为2.3小时，全身清除率为0.5L/min，经体重差异校正后，较健康成年人约增加了50%特殊人群：药代动力学不因种族、性别或年龄而不同。肝功能不全：肝功能不全可能会影响到皮质类固醇的消除。口服给药后全

42、身生物利用度加倍证明布地奈德的药代动力学受到肝功能损伤的影响。然而，布地奈德静脉给药的药动学，在肝硬化患者中与健康成年受试者中相近。哺乳期妇女：8名患有哮喘的哺乳期妇女，每日200或400ug，日两次，连续 3个月吸入布地奈德混悬液，对其产后的1-6个月进行研究。布地奈德在这些妇女中的系统暴露量与其他研究中的非 哺乳期哮喘妇女类似。对给药后8小时的母乳分析，400和800ug布地奈德给药后乳汁中出现的最大药物浓度分别为0.39和0.78nmol/L，在给药后的45分钟内。预计婴儿通过这一研究中所采用的两种给药方案从母乳中口服吸收布地奈德的每日剂量分别约为0.007和0.014ug/kg/天，约占母亲吸入药物剂量的0.3%-1%。从5名婴儿哺乳后90分钟（并且约为母亲给药治疗后的140分钟）时获得的血浆样本检测的布地奈德血药浓度水平低于定量限（4名婴儿v 0.02nmol/L ,而1名婴儿v 0.04nmol/L）（参见【注意事项】，【孕 期及哺乳期妇女用药】）。