从缺血性卒中的病理基础看长期抗血小板治疗的理论和实践

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1、1会计学从缺血性卒中的病理基础看长期抗血小从缺血性卒中的病理基础看长期抗血小板治疗的理论和实践板治疗的理论和实践Drouet L. Cerebrovasc Dis, 2002; 13(suppl 1): 16Stary HC et al. Circulation. 1995; 92(5): 1355-1374Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231-23902535455565年龄(岁)血栓形成正常动脉脂质条纹纤维斑块(粥样硬化斑块)复杂病灶危险因素动脉粥样硬化主要终点：死亡、缺血事件复发前瞻性队列研究，共纳入652例诊断为缺血性卒中或TIA的患者。中位随访

2、815.5天。Ovesen C, et al. BMJ Open, 2013; 3(10): e003724*对以下因素进行校正：年龄、性别、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟、房颤、冠脉疾病以及颈动脉狭窄60%APRIS研究：主动脉斑块和缺血性卒中风险研究。共纳入255例发生急性缺血性卒中的患者，以及相匹配的209例对照人群。平均随访55.1个月。Di Tullio MR, et al. J Am Coll Cardiol, 2008; 52(10): 855-861Steg PG, et al. JAMA. 2007;297(11):1197-1206AT事件：即动脉粥样硬化事件，包括TI

3、A、不稳定性心绞痛或PAD恶化4.0712.587.0521.680510152025心血管死亡、心梗或卒中心血管死亡、心梗、卒中或AT事件住院单血管床疾病(n=42 716)多血管床病变(n=10 674)事件发生率(%)REACH研究1年随访数据5.31%12.58%21.14%26.27%0%5%10%15%20%25%30%0(n=11 587)1(n=42 716)2(n=9 542)3(n=1 132)缺血事件：血管源性死亡、MI、卒中、伴或不伴入院Steg PG, et al. JAMA. 2007;297(11):1197-1206趋势P0.001REACH研究1年随访数据Du

4、crocq G, et al. Circulation. 2013; 127: 730-738REACH研究的4年随访结果。REACH研究共纳入45 227例患者，其中26 389例基线确诊为CAD。在这些患者当中，4460例伴CVD病史（2969例伴卒中史，1491例伴TIA史）。4.7%14.4%12.0%28.4%0%5%10%15%20%25%30%心梗/卒中/血管死亡心梗/卒中/血管死亡/再住院1年3年事件发生率Alberts MJ, et al. Eur Heart J, 2009; 30(19): 2318-2326* 所有的事件率经年龄和性别校正REACH研究，在44个国家开展

5、，共纳入67 888例动脉粥样硬化血栓形成疾病或者至少有3项动脉粥样硬化血栓形成危险因素的门诊患者。 其中39 675例患者随访3年，并获得其中81%患者（32 247例）的数据。正常功能内皮产生血管扩张剂NO和血管收缩剂内皮素使切应力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系统异常功能内皮，巨噬细胞粘附和移植，斑块形成，血管狭窄Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 11971207Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓试验协作组

6、发 表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77 000例患者。Burke JP, et al. Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-1030坚持抗血小板治疗定义为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方；未坚持治疗定义为前一次处方药服完后30天内未再配药未坚持治疗更优坚持治疗更优0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 缺血性卒中复发再住院风险坚持治疗 vs 未坚持治疗 HR（95%CI）0.275 (0.134-0.564)美国大型医疗

7、保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年。l 对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 。l 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（

8、I,A)阿司匹林（50-325mg/d）单药（I,A）或阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫联合用药（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐）氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择“美国“跟着指南走卒中计划”（GWTG），从2003年至2009年间开展，1 256家医院参加，共纳入502 036例缺血性卒中患者。01020304050607080901002003200420052006200720082009iv tPA 2h早期抗栓出院后抗栓AF抗凝DVT预防调脂戒烟所有治疗措施患者比例（%）趋势P均4天趋势P均0.000

9、1遵循指南，降低卒中死遵循指南，降低卒中死亡率亡率卒中患者的存活率和治疗效果与治疗时对指南的依从度直接相关，提高指南依从度可显著增加卒中患者的生存率。NC：指南的非依从性，数值越高即对指南的依从度越低指南依从性好指南依从性差P0.0005，RR=3.02（95%CI=1.75-5.23）存活率1.00.80.60.40.20.0050150200250300100时间（天）Micieli G, et al. Stroke, 2002; 33(5): 1341-1347GLADIS研究，共纳入386例首次缺血性卒中患者，随访至少6个月。卒中发病率Lee S, et al. BMJ Open, 2

10、011; 1(2): e000269 从1999年至2008年，英国卒中发病率下降30%（1.48 vs 1.04/1000患者年，P0.001）。对1999-2008年间英国综合医疗机构研究数据库（GPRD）内患者进行研究，考察英国卒中流行病学趋势。此项研究队列中共纳入32 151例首次卒中患者。8.71%6.10%5.41%4.04%4.98%0.00%29.50%55.20%85.90%100%0%20%40%60%80%100%1960s1970s1980s1990s2000s卒中年复发率抗栓药物使用率事件发生率对1960-2009年间的采用药物进行卒中二级预防的随机对照研究进行回顾，

11、共纳入59项研究，对照组患者66157例，干预组患者70757例。Hong KS, et al. Circulation, 2011; 123(19): 2111-2119Yusuf S, et al. Lancet, 2011; 378(9798): 1231-1243PURE研究是一项前瞻性城乡流行病学研究，2003.1-2009.12，纳入来自17个不同收入水平国家的153 996名成人，年龄35-70岁，其中自我报告的脑卒中事件2292例。43.3%57.9%38.7%29.5%44.6%0.8%0%10%20%30%40%50%60%70%抗血小板药物降压药他汀类药物北美和欧洲(n=

12、323)中国(n=872)使用患者比例中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-97463%81%31%63%73%21%61%66%17%0%20%40%60%80%100%降压抗血小板降脂住院期间卒中后3个月卒中后12个月治疗患者比例* P0.001*ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、

13、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-974停用抗血小板治疗药物的原因l 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）都可以做为首选药物 (I,A)。l 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著 (I,A)。0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 阿司匹林更优阿司匹林更差二级预防HR 0.78(0.61-0.99) P=0.04年事件率比（95%CI）阿司匹林 vs 安慰剂Antithrombotic Trialist

14、s (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18600.40.50.60.70.80.911.11.2风险降低风险增高荟萃分析，共纳入10项随机对照临床研究，阿司匹林均采用单药治疗，共涉及6171例TIA或非致残性卒中患者。根据阿司匹林剂量分为低剂量组（900mg/d）。复合终点事件包括血管性死亡、卒中和心梗。Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199CAPRIE Steering Committee. Lancet, 199

15、6; 348(9038): 1329-1339复合终点包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡RRR：8.7%，P=0.043阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599CAPRIE研究：前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d。1.99%0.49%2.66%0.71%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%胃肠道出血事件总发生率重度胃肠道出血事件发生率氯吡格雷阿司匹林不良事件发生率P0.05P0.051.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348

16、(9038): 1329-1339前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d2.41%1.90%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%阿司匹林氯吡格雷停药患者比例P0.05CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-13390.93%0.52%0.00%0.25%0.50%0.75%1.00%阿司匹林氯吡格雷永久性停药患者比例P0.05CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9

17、038): 1329-13391.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。21.1%19.5%1.6%34.7%31.3%3.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%任何卒中复发缺血性卒中颅内出血氯吡格雷(n=384)阿司匹林(n=1500)事件发生率46%P0.00145%P0.00160%P=0.0411.Milion

18、is HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年Pairwise comparisonsRelative riskP ValuereductionER-DP + ASA vs Placebo 37.0%0.001ER-DP vs Plac

19、ebo 16.3%0.039ASA vs Placebo 18.1%0.013ER-DP + ASA vs ASA 23.1%0.006ESPS2研究：欧洲卒中预防研究2Diener HC, et al. J Neurol Sci. 1996; 143(1-2): 1-13.Flynn RW, et al. Cerebrovasc Dis, 2012; 33(2): 190-197研究队列纳入1 407例缺血性卒中患者，共4 243患者年。坚持服药定义为前一次处方药服完后28天内再次配药。8.8%9.0%0%2%4%6%8%10%12%氯吡格雷(n=10151)阿司匹林+缓释双嘧达莫(n=10

20、181)HR=1.01（95%CI 0.92-1.11）卒中首次复发率（%）Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251PRoFESS研究是一项随机双盲，22析因设计，共纳入20 332例缺血性卒中/TIA患者，其中18% 中国患者，长期随访2.5年。阿司匹林+缓释双嘧达莫氯吡格雷治疗人数10,055 (100.0%)10,040 (100.0%)因不良反应而退出试验1,650 (16.4%)1,069 (10.6%)头痛593 (5.9%)87 (0.9%)呕吐158 (1.6%)37 (0.4%)恶心155 (1.5%)58

21、 (0.6%)头晕134 (1.3%)52 (0.5%)房颤122 (1.2%)143 (1.4%)腹泻102 (1.0%)42 (0.4%)低血压54 (0.5%)35 (0.3%)初始2月因不良事件而永久退出试验 49.6%32.5%PRoFESS研究：长期随访2.5年，阿司匹林+缓释双嘧达莫组患者依从性低于氯吡格雷组Sacco RL, et al. N Engl J Med, 2008; 359(12): 1238-1251正常功能内皮产生血管扩张剂NO和血管收缩剂内皮素使切应力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系统异常功能内皮，巨噬细胞粘附和移植，斑块形成，血管狭窄Juan F. ,

22、et al. European Heart Journal (2004)25, 11971207对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I,A)阿司匹林（50-325mg/d）单药（I,A）或阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫联合用药（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐）氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择遵循指南，降低卒中死遵循指南，降低卒中死亡率亡率卒中患者的存活率和治疗效果与治疗时对指南的依从度直接相关，提高指南依从度可显著增加卒中患者的生存率。NC：

23、指南的非依从性，数值越高即对指南的依从度越低指南依从性好指南依从性差P0.0005，RR=3.02（95%CI=1.75-5.23）存活率1.00.80.60.40.20.0050150200250300100时间（天）Micieli G, et al. Stroke, 2002; 33(5): 1341-1347GLADIS研究，共纳入386例首次缺血性卒中患者，随访至少6个月。Yusuf S, et al. Lancet, 2011; 378(9798): 1231-1243PURE研究是一项前瞻性城乡流行病学研究，2003.1-2009.12，纳入来自17个不同收入水平国家的153 996名成人，年龄35-70岁，其中自我报告的脑卒中事件2292例。43.3%57.9%38.7%29.5%44.6%0.8%0%10%20%30%40%50%60%70%抗血小板药物降压药他汀类药物北美和欧洲(n=323)中国(n=872)使用患者比例l 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）都可以做为首选药物 (I,A)。l 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著 (I,A)。