欧盟儿童用药注册管理规定研究

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1、摘 要研究背景：儿童用药匮乏是个全球性问题，儿童合理用药现状堪忧。目前，儿科用药问题已经引起国家及监管部门的高度重视。药品注册作为药品上市前的关键环节，对保障药品安全、有效、质量可控及可获得性起到重要的作用。欧盟经过多年的探索实践，已形成了较为完善的儿科药品注册管理体系。通过学习和借鉴欧盟儿童用药注册管理的先进经验，为我国儿童注册法规的建设和完善提供参考。研究目的：在全面梳理欧盟儿科用药注册管理规定的基础上，研究其政策作用特点及效果，并结合我国儿科用药注册管理现状，对建立和完善我国儿科用药注册管理规定提出建议。研究方法：采用比较分析法，结合我国儿童药物注册管理现状，分析研究欧盟儿童药物注册法规

2、的发展历程、机构设置、法规内容及绩效特点。采用文献综合分析法通过查阅国内外有关儿童药物注册法规研究的文献，分析和整理出目前对该课题的研究现状，提出本论文的研究思路。研究结果：通过对欧盟儿童用药注册管理法规的研究，说明相对完善的欧盟儿童用药注册管理规定对儿童用药的注册起到了积极作用，儿童用药注册数量有明显的提升，儿童临床数据得到丰富，儿童用药的可及性得到加强。目前，我国儿童用药注册法规体系尚不健全，儿童用药研究法规及技术体系尚未建立，需要采取措施加以建立和完善。研究结论：通过对欧盟儿童用药注册管理规定的研究，结合我国儿童用药注册管理的现状，提出了完善我国儿童用药注册在法律法规、部门规章、技术指导

3、原则、激励政策等方面的建议。关键词：欧盟；儿童用药；注册管理 Study on Pediatric Drug Registration Supervision Regulation in European Union AbstractBackground: The deficiency of drugs for children as a global issue makes the rational use of drugs for children a big concern. Currently, the government and supervision department hav

4、e paid more attention to the rational use of drugs for children. Drug registration, as a critical checkpoint before the products are on the market, plays an essential role to guarantee the drug safety, efficacy, quality control and availability. A relatively more ameliorated regulation system for re

5、gistration of drugs for children was established in European Union through the exploration and practice during the past many years. It also provides the references for the construction and improvement of the regulations for registration of drugs for children in China.Objective: The proposal will be

6、offered regarding to the establishment and improvement of the policies for registration of drugs for children, based on the evaluation of policies made by European Union as well as the current policies enforced in China.Methods: By systemically comparing the policies and regulations for registration

7、 of drugs for children between European Union and China, the characteristics of these policies and regulations will be analyzed. The literature review on the researches conducted internationally and domestically on the very topic will help to generalize the current situation and conceive a research

8、idea of the project.Results: The European Union policies and regulations of drugs for children are relatively more ameliorated manifested by the studies, which positively contributed to the registration of the drugs for children. This, in turn, significantly increased the registration number. Curren

9、tly, domestic regulations desire improvement, with the regulations and technologic system of drug development to be established. Conclusions: Based on the regulations for registration of drugs for children in European Union, some proposals have been offered regarding to improve the laws and regulati

10、ons, rules of officers, instruction principles and incentive policies. Key words: European Union; drugs for children; Supervision of registration目 录第1章 绪论11.1 研究背景11.1.1我国儿童用药的现状分析11.1.2我国儿童用药注册管理现状分析31.1.3研究背景分析71.2国内关于欧盟儿童药品注册法规研究的综述71.3 研究意义与目的91.4 研究思路与方法91.4.1研究思路91.4.2研究方法9第2章 欧盟儿童用药注册管理规定研究10

11、2.1欧盟儿童用药注册法规的发展历程102.2法规体系102.3机构设置及职能112.3.1管理部门122.3.2科学专家委员会(Expert Committee)132.4 欧盟儿童用药注册管理规定的主要内容142.4.1儿科药品管理规定（PR）142.4.2儿童用药上市许可程序182.4.3独占期252.4.4欧盟儿童用药研发指导性文件272.5欧盟儿童用药注册管理规定的绩效评价302.5.1儿科委员会（PDCO）的成立推动了儿童用药的发展312.5.2更多的药物开展儿童临床研究，丰富了儿童临床研究数据322.5.3儿童药物可及性增加332.6欧盟儿童用药注册管理规定特点分析342.6.1

12、相对完善的管理体系342.6.2专门的审评机构342.6.3有效的支持措施342.6.4 完善的配套技术支持文件352.6.5 建立绩效评价管理352.7我国与欧盟儿童用药注册管理规定比较分析352.7.1法规体系352.7.2机构设置362.7.3支持措施36第3章 完善我国儿童用药注册管理的建议383.1我国儿童用药注册管理规定存在的主要问题分析383.1.1儿童用药注册法规缺失383.1.2儿童用药临床研究基础薄弱383.1.3我国药品审评人力资源不足393.1.4缺少激励政策393.2建议403.2.1尽快启动我国儿童用药注册法规建设工作403.2.2加强儿童用药审评人力资源建设工作4

13、03.2.3在药品注册管理办法中增订儿童用药注册内容413.2.4完善我国儿童用药技术支撑体系423.2.5建立激励机制433.2.6在儿童用药注册中先行先试QBD（QualitybyDesign）的研发审评理念44第4章 结论和讨论454.1结论454.2讨论46参考文献48致谢53第1章 绪论1.1 研究背景1.1.1我国儿童用药的现状分析长期以来儿童用药大多未经儿童临床试验研究,其用药依据多来自成人药物临床试验。但儿童的生理机能,尤其肝、肾、神经和内分泌功能,与成人有较大差异,药物代谢动力学和药效学有其自身规律。对许多药物的吸收、代谢、排泄和耐受性差，儿童新陈代谢旺盛，血循环时间较短，肝

14、肾功能尚不成熟，一般对药物排泄较快；在不同的发育阶段对药物的反应也不一样。由于缺少儿童用药临床数据, 医生通常依据自己的判断与经验决定某药是否可用于儿童及使用的具体剂量，在儿童用药中超说明书使用较普遍。据统计，随机抽查年龄范围在38天15岁之间的儿童用药处方10000张，各年龄段人数及没能按生产规格用药情况见表1。表1 各年龄段未按生产规格用药情况年龄患者数患者占比不能按生产规格用药人数不能按生产规格用药比例1岁173817.38%164294.47%1-2岁171617.16%146085.08%2-3岁235623.56%206887.78%3-4岁164216.42%138684.42%

15、4-5岁107710.77%75770.29%5-6岁4504.50%28964.22%6-7岁3203.20%18156.56%7-8岁2002.00%5326.50%8-9岁2562.56%321.25%9岁2452.45%00来源：成琳，林海.医药经济报2010年11月26日A03版 表1说明在儿童用药中，未按规格使用的比率平均大于50%，且年龄越小该现象越严重。在1岁的婴幼儿中，未按生产规格用药的比率大于90%，1-3岁儿童中未按生产规格用药的比例大于85%。说明目前在我国儿童用药中，未按生产规格用药的现象较严重。据2009年重庆市儿童医院对其门诊346份处方的调查结果分析1,仅有67

16、.9%的药品明确标注了儿童用法用量。张伶俐2等回顾性调查了2010年四川大学华西第二医院儿科门诊患儿超说明书用药现状，抽取门诊儿科处方2640张，分析处方用药医嘱8588条，涉及药品329种。按处方、用药医嘱与药品种类计，超说明书用药发生率分别为76.59%、40.88%、83.89%。超说明书用药类型主要包括未提及儿童用药信息（35.57%）、适应症（25.44%）和剂量（25.31%）3 种。超说明书用药发生率居前2 位的年龄段为新生儿（54.35%）和青少年（49.64 %）。用药医嘱数居前4 位的超说明书用药种类依次为：呼吸系统用药（48.12%）、中成药（48.12%）、消化和代谢系

17、统用药33.36%）、全身用抗感染药（16.27%）。全院门诊各年龄段患儿超说明书用药的风险无差异，基本药物、处方药物可能存在更高的超说明书用药风险。这一方面反映了药品说明书中儿科用药信息缺乏，另一方面也提示急需国家出台相关法律法规或指南，以规范我国可能日趋严重的超说明书用药行为，并通过促进儿童药物临床试验以提供更多用药证据，鼓励研发和生产儿童适用药品和剂型，建立我国儿童基本药物目录等多种手段，保障儿童用药安全和规避医师职业风险。由于缺少儿童用规格和剂型，导致儿童准确用药难以保证。张伶俐3等举例儿童抗癫痫药拉莫三嗪，起始用药剂量约3mg，而市售拉莫三嗪片规格为25mg或50mg/片，故患儿单次

18、用药剂量为1/8片或1/4片，由于片剂难以准确分剂量使用，在片剂分割的过程中往往造成剂量的不准确，存在安全隐患。刘菁等42011年对北京儿童医院113种儿童用口服中成药调查显示，高达27.43%的药品说明书建议的最低给药剂量小于最小包装剂量，导致这些药品必须分剂量使用。统计显示，我国儿童常使用成人规格的注射剂，使高达60%的儿童针剂处方存在浪费，10% 的处方浪费金额超过处方本身费用一半以上5。我国患病儿童占总患病人口的20左右，据统计，儿童服药不良反应率达到12.9，新生儿是24.4，而成人只有6.9。国内市场90的药物都没有儿童剂型6。据报道，在我国市场上流通而且较为常用的3000多种药品

19、中，儿童处方药所占比重不足3%，难以满足临床需求，很多医院设有儿科门诊，但用于儿童的药物却很少。国内很多药物上报审批时，使用的是外国对此药物的儿童临床试验资料，但国外儿童体质与我国儿童不同，临床研究结果也可能存在差异，如果完全照搬存在很大风险7。儿童专用规格剂型少、临床研究数据少、超说明书使用较常见、不良反应发生率高是目前我国儿童用药面临的主要问题，儿童用药注册管理法规的缺失是引起该问题的主要原因之一。1.1.2我国儿童用药注册管理现状分析1.1.2.1法规体系8自1985年我国首部药品管理法颁布实施以来，我国的药品注册管理法规经历了不断的补充、修订和完善，逐步将药品注册管理法规从简单、粗放的

20、条款模式发展成为当前具备一定科学性和系统性的体系模式，并一定程度上兼顾了社会、政治、经济和文化等方面的因素，构成了相对独立的药品注册管理法规体系。初步建立了以中华人民共和国药品管理法为法律基础，以药品注册管理办法为核心，以指导文件和指导原则为技术指导的药品注册管理法规体系。当前我国的药品注册法规体系见表2。表2 当前我国药品注册法规体系国家法律中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国行政许可法。行政法规中华人民共和国药品管理法实施条例。部门规章药品注册管理办法、药品非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等。规范性文件新药注册审批管理规定、药品注册现场核查管理规定、药品技术转让注册管理

21、规定、国家食品药品监督管理局药品特别审批程序等。指导原则截至2012年12月，已颁布包括化药、中药及天然药物、生物制品和综合学科的指导原则101条，审评一般原则6条，技术标准和技术要求13条。中华人民共和国药品管理法第二十九条、三十条和三十一条为药品的注册监管提供了法律依据；中华人民共和国药品管理法实施条例第二十八条至第三十三条对药品注册监管做了进一步规定；药品注册管理办法则对药品注册从操作层面进行了详细的规定。由此可见，当前我国的药品注册管理法规体系已经具备了一定科学性和系统性，并显示了初步的系统监管功能。但在我国的药品注册法规体系中，目前尚未建立儿童用药注册的相关法律法规。1.1.2.2监

22、管机构我国药品注册的机构设置如图1-1所示，国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，其下的药品注册司是具体负责该项工作的部门。药品审评中心负责药品注册中的技术审评，药典委员会负责组织编纂中华人民共和国药典及制定、修订国家药品标准。省级药品监督管理部门及药检所则负责形式审查、初审、现场核查、质量标准复核及样品检验等工作。国家食品药品监督管理局（SFDA）省级食品药品监督管理局政策法规司药品注册司药典委员会药品审评中心业务管理部人力资源与信息部（党总支办公室）研究与评价部保障部生物统计学部化药临床二部药理毒理学部化药药学一部（新药药学）中药民族药药学部中药民族药临床部化药药学二部（仿制药药

23、学）化药临床一部生物制品药学部图 1-1 我国药品注册监管结构图1.1.2.3新药注册审批的一般程序我国的药品注册审批采取“两报两批制”，即我国对药物进入临床研究进行严格审批。药物进入临床试验（包括生物等效性试验）必须获得SFDA批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）；申请人完成临床研究后，向所在地省级食品药品监督管理局如实报送有关资料，省级食品药品监督管理局对药品临床申报资料进行形式审查和现场考核后，再报SFDA审批。申请者获得批准文号后才可将所申报药品上市销售9。1.1.2.4新药注册审批的特殊程序为鼓励创新、有效控制风险,药品注册管理办法对创新新药以及治疗疑难危重疾病的药物等

24、四类新药给予了明确的鼓励政策。国家食品药品监督管理局( SFDA )于2009年1月7日颁布实施新药注册特殊审批管理规定，规定了新药注册特殊审批的条件、程序和要求, 明确了申请人拥有的权利和需承担的义务。1.1.2.4.1特殊审批的适用范围药品特殊审批是指对药品实行有别于一般审批的特殊政策，在保证药品安全有效地基础上加快审批进程，以促进新药研发，提高公众对药品的可获得性。我国药品特殊审批的实施范畴包括：（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（3）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且

25、具有明显临床治疗优势的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。1.1.2.4.2特殊审批的方式特殊审批不仅仅是审评速度的加快（临床试验缩短了10日、新药生产缩短了30日），更是审评方式的改变。对于符合条件的新药注册申请，SFDA采取早期介入、优先审评、多渠道沟通交流、动态补充资料等方式，以提高审批效率。对符合规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由SFDA药品审评中心组织专家会议讨论，确定是否实行特殊审批。药品进入特殊审批后，药品审评中心会指定审评人员早期介入，跟踪、固定审评。同时建立专用通道，对申报的资料优先进行审评，并允许申请人动态地补充资料。此外，在临床研究和注

26、册审评的过程中，申请人随时可以申请会议讨论，就试验中的一些重大安全性问题、临床试验方案、阶段性临床试验结果向审评中心提出交流沟通申请。药品审评中心会在规定时间内安排申请人与相关审评人员进行交流沟通。交流沟通可采用视频、电话会议、圆桌会议等形式。（见图1-2）新药特殊审批申请审评中心审评指定审批人员临床试验进行注册资料审评SFDA行政审批多渠道沟通交流早期介入动态补充资料专业通道图1-2特殊审批流程图1.1.2.4.3特殊审批的积极影响新药特殊审批程序的建立和实施，对降低新药研发成本、加快研发进程和审评速度均会有明显的推动作用10。（1）提高新药研发效率在新药开发过程中开展必要和及时的交流沟通，

27、及时解决新药开发的关键技术问题，从源头上避免研发者走弯路。使新药研发者按照新药研发的一般规律，解决合适阶段的关键问题，节约时间和成本。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心对2012年化药IND品种首轮审评结束所需时间的分析结果表明：自2012年1月1日至2012年12月10日共完成化药IND（包括化药注册分类1类和2类）品种首轮审评并已有结论（结论包括会议讨论、发补、批准、不批准）。1类药大部分用时在8个月以内（72%），以6-7月居多（45%），5月以内占11%，用时超过9月的品种（15%）多数为复方和改变给药途径等申请。（2）提高新药研发的成功率在了解审评部门对新药研究技术要求的审评标准

28、或要点，掌握新药上市的终点指标要求的基础上，研发单位的研究活动会更有针对性，其研发的新药也更有机会及时得到政府部门的批准上市。从长远意义来看，药品特殊审批制度将对推动国内创新药物研发产生积极意义，鼓励企业把精力投入到完全创新的药物上来，从而抑制低水平重复生产的现象11。1.1.2.5小结 我国药品注册法规经过近30年的发展，已初步建立了以中华人民共和国药品管理法为法律基础，以药品注册管理办法为核心的我国药品注册管理法规体系。 但在目前的法规体系下，我国尚未建立儿童用药注册的相关法规，儿童用药的注册一般按照成人药品的注册程序和要求执行。为了鼓励创新，国家制定了特殊审批政策，但该政策未涵盖儿童用药

29、注册审评。1.1.3研究背景分析 我国儿童用药注册监管法规缺失和不完善、儿童临床试验难度大等原因造成儿童药品品种、规格及剂型少，儿童用药说明书不规范，临床试验数据缺乏，超标签用药等问题。这些问题均严重威胁到儿童用药健康。目前儿童用药问题已经引起国家的高度重视，2011年国务院发布的中国儿童发展纲要（20112020年）12明确提出“鼓励儿童专用药品研发和生产”。国家药品安全“十二五”规划提出“鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型研发” 13。2012年5月28日，国家食品药品监管局组织召开了儿童用药安全座谈会14。与会专家以及相关制药企业、医疗机构的代表一致呼吁：为了儿童的健康和未来，相关部门应综合协

30、调、制定组合策略，推动儿童用药的开发和安全使用，确保儿童用药安全，给儿童药物更好的“未来”。2013年2月26日，国家食品药品监督管理局发布了关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见的通知。通知中明确提出了鼓励研制儿童用药的相关措施。在此背景下，学习和借鉴发达国家的先进经验以及值得吸取的教训，避免走不必要的弯路。通过对欧盟儿科药物注册法规的研究，结合我国儿童药物注册法规的现状，寻求欧盟儿童用药注册法规对我国法规建设和完善的借鉴意义，为我国儿童注册法规的建设和完善提供建议和参考。1.2国内关于欧盟儿童药品注册法规研究的综述 以“欧盟”及“儿童药品注册”为关键词及以“欧盟”及“药品注册”为

31、关键词，利用中国知网数据库进行全文检索，均未检索到相关文献。以“欧盟”及“药品注册”为关键词，利用中国知网数据库进行全文检索，在1991年至2012年间，共检索到23篇相关文献。文献多集中在2005年以后，在23篇文献中包括硕士论文两篇，与中药和植物药相关的文献12篇。以“欧盟”及“儿童药品注册”为关键词，利用中国知网数据库进行全文检索，结果检索到3篇相关文献。目前的研究大多集中在中药或植物药在欧盟注册方面的研究，且研究目的多以如何进入欧盟市场为主。共有3篇文献对欧盟的药品注册进行了研究，张欣涛15等通过对EMA药品注册管理中的优点和缺点进行分析，认为EMA审评体系较为便利灵活, 但也存在中央

32、程序僵化、管理资源重复浪费等问题。翁新愚16对参与欧盟药品注册的有关机构及“ 集中注册程序”、“相互认可注册程序” 进行了简要分析。陈慧17的硕士论文中国与欧美新药注册审批制度比较对我国和欧美新药注册审批制度进行了比较，提出了我国现行新药注册审批制度的一些问题。通过比较研究，提出了法规体系、机构设置、审评程序、注册文件要求等方面的建议。与国外儿童药品注册相关的三篇文献中，杨志敏18等通过调研国外药品注册管理相关法规和指导原则，分析了美国、欧盟、日本及韩国有关儿童药物审评审批的一些特殊政策和法规。研究表明一些发达国家均针对儿童药物开发的特殊性，就其研发及注册审评审批进行了不同程度的政策倾斜，以鼓

33、励儿童药物的开发和研究。刘花19等通过查阅资料，收集和总结世界卫生组织、欧盟和美国在儿童用药监管方面的政策措施，找出我国儿童用药监管方面存在的问题。提出我国儿童用药监管在法律政策、信息公开等方面存在不足，应进一步加强和完善。郑晓琼20综述了国外儿童药品的监管现状，重点介绍了欧盟儿童用药的监管现状。 纵览目前已发表的文献，有关欧盟药品注册的法规的研究文献多以中药或植物药的注册为研究对象，或只对欧盟药品注册的优缺点进行分析，缺少对欧盟药品注册法规的系统研究。3篇文献对国外儿童用药注册审评审批和监管进行了研究，但研究只涉及儿童用药激励政策或监管特点，未对欧盟儿童用药注册法规进行系统研究。本文通过对欧

34、盟儿童用药注册法规的系统研究，评价分析其政策绩效，并结合我国儿童用药注册法规的现状，对我国儿童用药注册法规的完善和建设提出建议和参考。1.3 研究意义与目的欧盟作为儿童药物注册较为发达的地区，特别是近期颁布了一系列与儿童药物注册相关的法规政策，对激励企业对儿童用药研发和注册起到了积极性作用。法律法规的缺失阻碍了儿童合理用药水平的提高，我国儿童用药相关政策法规亟待完善。本论文以欧盟儿童用药注册相关管理规定为研究对象，对其进行全面梳理和特点分析研究，并结合中国儿童用药注册管理现状，寻求欧盟儿童用药注册法规对我国法规建设的借鉴意义，为我国儿童注册法规的建设和完善提供建议和参考。1.4 研究思路与方法

35、1.4.1研究思路通过对欧盟儿童药物注册管理法规体系、监管机构、法规内容进行分析研究，对其实施效果进行研究，并结合我国目前儿童药物注册的法规现状，对我国儿童用药注册法规的完善和建设提供建议和参考。具体研究思路见图1-3。欧盟儿童用药注册管理规定法规体系绩效分析我国儿童用药注册管理现状借鉴建议机构设置法规内容图1-3研究思路1.4.2研究方法1.4.2.1比较法通过对欧盟儿童用药注册法规的系统研究，比较分析我国儿童用药注册法规存在的问题，结合欧盟儿童用药注册法规取得的成绩，为我国儿科药物注册法规的建立和完善提供参考。1.4.2.2文献法通过查阅国内外有关儿童药物注册法规研究的文献，分析和整理出目

36、前对该课题的研究现状，制定本论文的研究思路。第2章 欧盟儿童用药注册管理规定研究2.1欧盟儿童用药注册法规的发展历程欧盟儿童用药立法始于1997年欧盟委员会在欧洲药品局（EMA）组织了一次专家圆桌会议，讨论儿童用药问题。会议认为有必要加强立法并引入儿童药物开发的激励机制。1998年欧盟参与ICH中儿童药物临床指南的讨论，2000年，ICH成员国完成儿童临床研究（Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population）指南（ICH E11）。2001年欧盟将E11作为欧盟儿童临床研究指南。2000年12月

37、，欧洲健康委员会要求欧盟委员会采取措施改进欧盟儿童使用未授权药品问题。2002年，欧洲委员会协商提出了为儿童提供更好用药（Better medicines for childrenproposed regulatory actions on paediatric medicinal products）议案。2006年12月欧盟通过儿科药品管理规定（The Pediatric Regulation，PR）提案21，该条例于2007年1月26日正式生效。根据该条例，自2008年7月26日起，所有新药申请必须提交儿科临床研究计划（Pediatric Investigation Plan，PIP)；自

38、2009年1月26日起，新适应证、新处方、新剂型的补充申请也必须包括PIP。该法规的制定和实施确立了欧盟儿童用药注册审批的立法框架。表3 欧盟儿童用药注册法规的重要事件199719982001200220062007召开圆桌会议参加ICH讨论实施ICH E11指南启动立法计划通过儿科药品管理规定实施儿科药品管理规定2.2法规体系条约（Treaty）是欧盟内最高的法律，是欧洲一体化的法律基础。欧盟国家法规体系由高到低依次为：法规（Regulation）、法令（Directive）、通知（Notice）和指南（Guideline）。法规（Regulation）具有强制性，由欧盟议会和欧盟理事会颁布

39、实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。其法律义务成员国必须遵守。其确定了EMA的法律地位，确立了由EMA集中审评药品，欧盟统一市场准入的规定。 法令（Directive）是属于指导性法律框架，此类法规需要各成员国立法将其内容转化为国内法来执行。通知（Notice）是指在法规规定不够明确时，对法律条例进行解释一种形式。指南（Guideline）主要包括一般技术指导原则，不具有强制约束力，不要求必须遵守。欧盟儿童药物注册相关的法律法规见表4：表4 欧盟儿童药物注册相关的法律法规名称和颁布年限类型主要内容临床试验规范Good Clinical Practice 22（2001）法令提供了儿童临床试验的关

40、键性保护措施。儿科药品管理规定（The Pediatric Regulation, PR）23 （2006）法规确立了欧盟儿童用药注册的立法框架。儿科药物临床研究技术指导Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population24（2001）指南为正确、有效、安全和符合伦理道德的开展儿科临床研究提出了详细的指南。PIP 研究指南Guideline on the format and content of applications foragreement or modification of apediat

41、ric investigation plan25（2008）指南明确了PIP计划的申请、豁免调整的核心内容，评估PIP关键内容和步骤的标准操作过程。2.3机构设置及职能欧洲药品局（EMA）的主要任务是提供科学性的药物顾问与评估来保障人类和动物健康，负责欧盟药品的技术审查和批准上市工作。EMA确认所有进入欧洲市场的药物符合GMP(Good manufacturing Practice)、GCP(Good Clinical Practice)、GLP(Good Laboratory Practice)和其它规定。在药品注册方面，EMA主要完成以下工作：向欧盟成员国和相关机构提供人用药和兽用药质量、

42、安全性及有效性方面的建议；充分利用多国的专家资源来完成其在集中程序和分散程序中的单一评审过程。EMA总部在英国的首都伦敦，其组织包括了局长(Executive Director)、局长办公室等5个管理部门和6个专家委员会。EMA的主要机构图26如图2-1所示。局长行政部信息公关部人类用药发展与评价部兽用药物数据管理部药物安全部人用药委员会动物药委员会植物药委员会孤儿药委员会儿科委员会新兴医疗委员会图2-1欧洲药品局（EMA）主要机构设置2.3.1管理部门行政部(Administration)： 负责财务、人事和一般管理。该部门与欧洲议会、理事会、欧盟执委会和稽核单位合作处理预算、人事、财务、稽

43、核方面的工作。该部下设有人事、财务、会议、工务等处。信息公关部(Information and Communication Technology)：该部提供高质量的信息交流软硬件服务，开发适用于欧洲规范网、药品制造业、医护人员和社会大众之间的远距交流方法，确保EMA有效地沟通内外部各单位，以达成该局的工作目标。人用药发展与评价部(Human Medicines Development and Evaluation)：该部门负责所有有关人类各种用药由开发到整个产品生命周期的各种活动。负责协助专家委员会孤儿药组、小儿用药组和人用药物组内工作团和科学顾问团的工作。此外，还参加欧洲和国际的公共卫生计划

44、、提供相关新兴科学的顾问工作和协助中小企业的服务。 畜用药物和产品数据管理部(Veterinary Medicines and Product Data Management)：负责动物用药的药性管理和科学行政数据。主要工作有开发畜用药物、管理畜用药物支持组织、动物卫生、畜用产品与应用业务、产品数据管理和文献数据服务。药物安全部(Patient Health Protection)：主要负责欧盟地区药品安全监视和风险评估，集中管理药品认可与核定。其主要任务是提供有关人类用药法规与法定程序给其它行政单位、专家委员会的工作小组，特别是人类药物组、草药组和尖端疗法组和负责审核提供给病患和医护人员的产

45、品信息。2.3.2科学专家委员会(Expert Committee)目前EMA共有6个专家委员会，这些专家委员团和委员会成员共约4500名，均来自欧盟国家和欧洲自由贸易联盟(EEA-EFTA) 的列支敦斯登、冰岛、挪威三国，主要从事该局科学性的工作。6个专家委员会的职责如下：人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP) 人用药品委员会是欧洲药品管理局处理人用药品注册审评的专门机构。在欧盟地区的管理，CHMP的工作是执行一套全区认可的药品评估方法Directive 2001/83/EC和认可核准后的追踪工作。在地方分权的

46、方面，CHMP仲裁会员国间对于药品认可的冲突和确认可能危害大众健康的药物。CHMP发行欧洲公共评估报告(European Public Assessment Report, EPAR)，针对每个通过Directive 2001/83/EC认可的药物作详细的科学报告。CHMP的其它工作包括协助药厂开发新药，提供药厂科学规范指导，通过国际合作保证欧盟药品的规范化。动物药物委员会(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, CVMP) CVMP 是欧洲药品管理局处理动物用药注册审评的专门机构。在欧盟地区统一管理方面，该组负责申请进入欧盟市

47、场动物药品的初步评估和一些后续追踪的活动。在地方分权的部分，CVMP仲裁会员国间对于特定动物药品的意见差异和一些可能为害区域内公共卫生的相关问题。 CVMP以科学的方法来进行动物用药评估并建立食品中动物用药的最高残余量。审核过后的药物追踪工作则是由各国的专门单位与药厂和兽医们来进行。CVMP其它的工作包括协助药厂开发新药、提供药厂科学规范指导、与其它国际相关单位合作，改进药品规范方法。孤儿药委员会(Committee for Orphan Medicinal Products,COMP) 孤儿药是用来治疗致命或严重的罕见疾病（也就是该病在欧洲地区仅有约5-10000患者）。COMP则是负责审查

48、指定孤儿药的申请。此外，该委员会亦负责对欧盟执委会在建立孤儿药的政策与实施办法提出科学性的建议。植物药委员会(Committee for Herbal Medicinal Products,HMPC) HMPC的主要功能是协助欧盟各国整合草药产品的审核和提供相关顾问。此外，HMPC提供会员国和欧洲组织关于草药方面的意见，并起草欧盟草药成分、制法和由此衍伸出的传统药品列表和建立欧盟草药相关的专题论文。儿科委员会(Pediatric Committee,PDCO) 儿科委员会(Pediatric Committee，简称PDCO)是EMA依据儿科药品管理规定(Regulation (EC) 190

49、1/2006)的规定设立的，其主要职责如下：（1）审评递交的儿科研究计划（pediatric investigation plan，PIP），评估PIP以及PIP中采取的意见，评估全部或部分豁免申请及延期申请，并决定是否同意PIP的内容。（2）根据请求，给申请人提供无偿的PIP设计和实施建议，给药品审批部门就该药品是否完全按照PIP要求完成了儿科研究，以及在儿科上应用的质量、安全性和有效性提供意见。（3）编制儿科治疗需要的目录，在该目录中将会列出现有的儿科用药以及需重点研究、开发和批准的欧盟儿童所需医药疗法条目。（4）给EMA提供建议和支持，包括与欧洲儿科临床试验网络（Drug Develop

50、ment for the Young (TEDDY) Network）协调，对批准用于儿童的产品包装上的提示标识的确定等。新兴医疗委员会(Committee for Advanced Therapies,CAT)CAT是该局集合了新兴医疗方面的质量安全评估专家，根据欧盟新兴医疗产品条款(Regulation (EC) No 1394/2007)所建立的。CAT的主要任务是在CHMP审核决定前，为各种新兴医疗产品(Advanced-therapy medicinal products, ATMPs)的申请，提出全面性的科学意见。其它的工作包括了：参与EMA核发中小企业所开发出的尖端医疗产品、协助

51、EMA为新兴医疗产品的分类提出建议、协助欧盟执委会和所有欧盟组织的专家团体提供有关新兴医疗方面的咨询。2.4 欧盟儿童用药注册管理规定的主要内容2.4.1儿科药品管理规定（PR）该条例的制定目的是为了促进和发展欧盟儿童用药的研发，确保儿童用药质量可靠，保障儿童用药临床试验符合适当的伦理学标准。改善儿童用药的研究信息；同时减少儿童用药不必要的临床试验，避免拖延成年人用药的批准时限。 该条例的主要内容有27：2.4.1.1设立儿科委员会(Pediatric Committee,PDCO)依据该规定，EMA于2007年设立儿科委员会，负责评估儿科用药试验计划（PIP），与EMA其他委员会特别是人用药

52、品委员会（CHMP）及其技术建议工作组就儿童用药开展交流。2.4.1.2提出儿科用药研究计划（PIP）儿科研究计划是申请者为取得必要的儿科临床试验数据和通过儿科上市批准所制定的药物研究和开发的方案。旨在保证对儿童有潜在治疗价值的药物的开发。欧盟规定，自2008年7月16日起，申请新药必须提交PIP，自2009年1月26日期，申请新的适应证、新的剂型和新的给药途径等在提交上市许可申请（Market Authorization Application，简称 MAA）之前，必须提交儿科研究计划（Pediatric Investigation Plan，简称PIP）或豁免（或推迟）PIP计划。提供PI

53、P计划是研发和授权儿童人群（儿童年龄组划分见表5）用药的基础。表5儿童年龄组划分（ICH Guideline E11）亚群分类年龄体重/kg早产儿37周孕龄3.4新生儿027 天3.4婴幼儿28天23月3.412.4少儿2 11岁12.439.0青少年12 至1618岁*39.072.1(男)/60.3(女)* 根据不同地区。PIP计划流程如图2-2所示。临床期临床前临床期临床期MAAPIP提交PIP的调整期上市申请之前PIP被批准图2-2 PIP申请流程图A.儿科研究计划的受理程序PIP必须在成人药动学试验完成之前提交到EMA下属的PDCO部门或成员国药品主管部门。（1）报告验证期（30天）

54、申请人向PDCO提交PIP研究报告，在PIP中，要具体说明论证该药物在所有相关儿科群体中应用的安全性、有效性和质量可控性的研究方法和时间安排，以及为了使不同的儿科群体获得更加易接受、安全、有效药物的不同儿科用药配方28。儿科行政助理对材料进行审核，并在30天内出具验证报告。（2）审核期（60天/120天）PDCO或成员国药品主管部门将会对PIP中的研究方法、药物配方和预期的疗效进行审核，做出是否同意的决定（一般为期60天）。若有问题，PDCO或成员国药品主管部门可以要求申请人对 PIP 的内容进行进一步的补充和修改，申请人也可以在进行儿科研究的过程中申请修改PIP（修改过程大概持续3个月）。调

55、整期结束后，PDCO会对申请进行复核（60天），由儿科局长决议是否通过申请。如果，EMA或成员国药品主管部门拒绝同意一项PIP，申请人可以要求儿科委员会进行重审。对重审结果不满意的，申请人可以求助于欧洲审判法庭。见图2-3。PDCO儿科行政助理（Paed AA）材料审查90召开验证会议出具验证期报告召开儿科专家会议儿科局长决议进入3个月调整期出具最终报告再次召开儿科专家会议通过建议调整图2-3 PIP受理程序29B儿科研究计划的豁免或推迟根据儿童药品管理规定（PR），EMA强制要求所有新药上市前必须进行儿科临床研究，但在某些特殊情况下，儿科临床研究可被推迟或豁免。具体情况见表6。表6 儿科临床

56、研究可被推迟（deferral）或豁免（waiver）情况豁免情形完全豁免药品应用于儿童是不安全的或者无效的；药品与现有的治疗方法或治疗药品相比不具有显著的优点。部分豁免临床研究无法进行的（如某年龄组的儿童患者极少）；有证据证明该药物用于某年龄组的儿童是不安全或无效的；该药物与已上市儿科药物相比对某年龄组儿童治疗效果不显著或者该药物极少用于该年龄组的儿童；申请人能够证明适用于某年龄组的儿科剂型无法生产。推迟情形EMA决定该药物在儿科临床试验完成前仅用于成人；未获取足够的有效性和安全性数据；其他原因。申请人决定提交足够证据表明已经做出儿科研究计划，但时间安排与审评要求不符，可申请推迟。2.4.1

57、.3制定奖励和激励政策根据儿科研究计划（PIP）获得儿童用药数据的药品可获得6个月的专利延长期或1年市场保护期（Marketing protection）以弥补增加新药儿童临床试验带来的额外费用，治疗罕见疾病的药品（Orphan products）的市场独占期可延长2年，专利保护期外或补充保护证期外的药品获得儿科应用上市许可（Pediatric Use Marketing Authorisation，PUMA）给予10年的市场保护期30。2.4.1.4增加信息透明度为医护人员和患者提供药品安全方面的使用信息，采用措施以有利于增加研究透明度。例如药品信息中需包含儿童研究结果，涉及PIPs的状态、

58、豁免及延期等信息的决定在删掉商业机密信息后向公众发布。儿童临床试验数据库资料、结果与以往研究的情况均进入欧盟临床研究数据库。2.4.1.5加强上市后药物警戒工作药品注册者在药品上市后需对药品不良反应及药品有效性的监测。这可以将药品申请者是否提出和实施药品风险管理或进行药品上市后不良反应监测作为其获得营销授权的条件。2009年5月，在欧盟药物警戒数据库（Eudra Vigilance）的技术上，针对儿童安全用药的监管，欧盟启动了儿童用药警戒行动，进一步儿童用药监管。为了使公众能够合法地获得数据库中所需的信息，2011年7月8号，欧盟实行了“人用药品欧盟药物警戒数据库准入政策”31。2.4.2儿童

59、用药上市许可程序2.4.2.1欧盟药品审批程序32欧盟药品注册审批程序分为两种，即集中审评程序和非集中审评程序。非集中审评程序包括互认可程序和成员国程序。药品在欧盟获得上市许可主要通过三种途径：集中审评程序(Centralized Procedures)、互认可程序（Mutual Recognized Procedure，MRP）和成员国程序(Independent National Procedure )。集中申请程序是指直接将申请材料提交EMA。一种新药产品仅需一次申请、一次审评、一次批准即可在欧盟内所有成员国销售和使用；互认可程序是指药品制造商申请某成员国（参考成员国 Reference

60、 Member State,RMS）的上市许可后，通过专门的互认可程序将材料送至其它成员国（相关成员国 Concerned Member State，CMS），以获得其他成员国的批准；成员国程序不包括必须通过集中程序申报的药品，是指制造商向指定成员国申请，仅获取药品在该成员范围的上市许可。（几种申请方式如图2-4所示）。集中程序法规EC2309/93互认可程序指令2001/83/EC第17、18、19成员国程序包括注册程序互认可程序完成后CMS/RMS市场准入成员国市场准入共同体准入EMACMSRMSBfArM评估报告图2-4审评程序（1）集中申请程序集中审批程序是药品在欧盟各国都能获得批准上

61、市的注册审批程序之一，其法律依据包括：欧盟理事会第 2309/93/EC 号法规，欧盟理事会第 93/41/EC 号法令和第 2001/83/EC 号指令。负责集中审批的机构是 EMA，主要审理机构是人用药管理委员会（CHMP）。对于必须通过集中审批程序的药品相关法律法规做出了详细的规定（如表7所示）。表7 必须经过集中审批程序的申请32时间法规名称类型1993.7.222309/93/EC号法规1、 生物制品：DNA重组技术产品、原核生物和真核生物、杂交和单克隆技术产品、细胞治疗产品。2、 新药。2005.11.20EEC/726/2004号法规适应症为艾滋病、癌症、神经退行疾病、糖尿病的药

62、品。2008.5.20EEC/726/2004号法规适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病、免疫相关疾病的药品。此外，EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类：（1）含有新的活性成分药品；（2）药品中含有以前未使用过的辅料；（3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂；（4）新的适应症；（5）新的规格；（6）新的制药工艺；（7）组分含量的定量改变；（8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变；（9）不同的给药途径；（10）不同的剂型；（11）生物利用度的改变；（12）药代动力学的改变。 欧盟集中申请程序分两个阶段：（1）申报资料审评阶段；（2）审评结论形成阶段。审批时间表见表8。表8 欧盟集中申请程序审批时间表32天数评审活动1审批程序开始70CPMP 成员及EMA接受（协助）报告起草人的评估报告，报告起草人同时