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1、新型喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究酪氨酸激酶（tyrosinekinases,TKs）作为表皮生长因子受体（EGFR康族中的一员,在细胞的信号传导通路中起着非常重要的作用。它可以调节细胞的转移、分化、生长、凋亡等一系列生理生化过程,它的异常激活或过度表达将会导致细胞无限增殖及周期紊乱,进而导致肿瘤的发生、发展与转移。临床研究表明,许多类型的实质性肿瘤如非小细胞肺癌（NSCLC、）神经胶质细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、肾癌等都有高水平的EGFR8达。在临床应用中有些药物是基于这一家族为靶点开发出来的。越来越多的研究认为，EGFR各
2、氨酸激酶是一种很有前景的抗月中瘤分子靶点,抑制酪氨酸激酶的活性可以靶向专一性地进行癌症的治疗,减少对正常组织的损害,从而降低药物毒副作用。因此以酪氨酸激酶为靶点的靶向治疗药物的研发已经成为国际抗肿瘤药物的研究热点。研究发现4-胺基唾唾咻类化合物在对表皮生长因子受体（EGFR）S各氨酸激酶的抑制过程中表现出高活性、高选择性、低毒副作用等优点而成为研究最多的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂。基于这一研究背景,本论文通过对新喹唑啉类化合物设计、合成及其对肿瘤细胞的抗增殖活性的研究,试图发现新的高活性抗肿瘤化合物,本研究主要包括以下内容。1.在研究EGFR各氨酸激酶抑制剂与受体蛋白相互作用的基础上,结合已知
3、活性化合物的定量构效关系（Q-SAR）并利用计算机辅助药物设计（CADD）,设计出了一系列结构新颖的喹唑啉类化合物。这类化合物在喹唑啉母核的4-位引入了二苯乙烯结构片段。二苯乙烯结构片段有利于引导分子进入受体蛋白的疏水空腔,并增加整个分子的疏水性。利用分子对接(Docking)对设计出的药物分子进行了理论评价。计算结果表明，这类化合物能到达酪氨酸激酶的ATP结合位点，并与受体蛋白发生较强的疏水作用和静电相互作用。2.对设计出的新型喹唑啉类化合物进行了合成路线的筛选与优化。首先,以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料,在生成6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮后通过选择性脱去甲基的方法来引入侧链。实验发
4、现脱去甲基的选择性很差,难以控制脱去的位置,得到多种混合物,因此本研究以不同取代基的芳香醛为起始原料,经过氰基化、醚化、硝化、还原、环化、氯化、胺化等一系列的反应得到了目标分子。此路线将还原和喹唑啉环的形成、氯化和胺化分别进行了串联,大大简化了反应步骤。但研究发现此路线也存在一定的不足,在对喹唑啉-4(3H)-酮进行氯化时发现此反应有一定的区域选择性,在得到目标产物的同时也有副产物的生成,这就导致反应的收率降低、分离困难,而且此反应用到了高污染性的试剂二氯亚砜,易对环境造成危害。为了克服这些不足之处,本研究在此合成路线的基础之上对其进行了改进,将还原得到的产物直接与NN二甲基甲酰月堂二甲缩醛(
5、DMF-DMA应随后加入芳胺类化合物,经过甲脒化、环化和Dimroth重排等一系列的反应得到目标分子。此路线有反应条件温和、选择性好、操作简单、污染小、收率高等优点,为所设计喹唑啉类化合物的合成提供了一条合理的合成。在优化路线的基础上共合成出了结构新颖的喹唑啉类化合物及其盐酸盐44个，并对所合成的化合物进行了IR、1HNMR13CNMRHRM和元素分析表征以进行结构确认。3.对设计化合物中二苯乙烯结构片段合成时,发现现有合成方法存在反应时间长、收率低、立体选择差等问题。本研究对二苯乙烯结构片段的合成方法进行了探究。当用微波促进该反应时反应效率得到了较大的提高。利用微波促进的无溶剂合成法成功合成
6、出了14种(E)-4-硝基二苯乙烯类化合物。与传统加热方法相比,此方法有显著优点,大大缩短了反应时间,从几个小时减少到几分钟,同时提高了反应的收率和立体选择性,且该方法绿色环保。4.4- 氨基二苯乙烯类化合物是所设计的新型喹唑啉类化合物的重要结构单元。在由4-硝基二苯乙烯类化合物还原其硝基制备4-氨基二苯乙烯类化合物时发现有部分双键被还原。为解决还原选择性差的问题,本研究对双键以及硝基的选择性还原进行了探讨,得到了一种高选择性还原硝基或双键的方法。利用负载金属的碳纳米材料成功实现了13种4-硝基二苯乙烯类化合物中双键的高选择性还原。另外,在氮气氛围中用FeC13才舌性炭作为催化剂也成功地实现了
7、硝基的高选择性还原。在这种高选择性还原的基础上,成功合成出的15种4-氨基二苯乙烯类化合物,为所设计喹唑啉类化合物的合成提供了重要的结构片段。同时这种高选择性的还原方法也可能为其它类型不饱和键的选择性还原提供新的思路。5.对合成唾唾咻类化合物的重要中间体N,N-二甲基-N-芳基甲月米的合成方法进行了探索。以DMFffi硫酸二甲酯生成的亚胺盐代替DMF-DM版接进行NN-二甲基-N-芳基甲脒的合成取得了成功,这种方法为此类化合物的合成提供了新思路。实验结果表明此反应受芳环上取代基以及取代基位置的影响较大,当在胺基的邻位有氰基和硝基存在时此反应必需在强碱条件下才可以发生,而芳环上有供电基团时此反应则可以顺利进行。6.对合成出来的新型喹唑啉类化合物及基盐酸盐40多个化合物在多种肿瘤细胞上进行了抗增殖活性的测定。结果表明,这类化合物在细胞水平上都有很好的抗月中瘤活性(IC50=15NM),其活性与阳性对照药物Gefitinib相比高出一个数量级。同时选取几种生物活性好的分子进行了分子对接(Docking),并建立了药效团模型,为该类化合物针对酪氨酸激酶的进一步靶向设计和优化提供了依据。
新型喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
