现代生物技术与生物技术药物

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1、现代生物技术与生物技术药物当今世界，科学技术日新月异，以生物技术、信息技术为代表的高新技术及其产业迅猛发展，已经成为世界经济发展的动力。生物技术产业具有美好的发展前景，被喻为21世纪的“朝阳产业”。近年来，生物技术产业在发达国家得到了迅猛发展。仅以美国为例，1998年生物技术公司总市值还只有970亿美元，到2000年2月就已经增长到3500亿美元。同时，生物技术产品在全球化市场中流通和销售的趋势愈来愈明显。至1999年底，世界上最大的8家生物技术公司均抢滩我国。因此，如何加快我国生物技术产业的发展，提高国际竞争能力，已经成为我国国民经济和社会发展中最为紧迫而又艰巨的任务之一。 第一章 现代生物

2、技术一、现代生物技术的定义与主要内容以电子信息技术、新药源技术、航天技术、生物技术、新材料技术等为代表的高新技术是20世纪人类科学技术事业最伟大的成就。生物技术，英文为Biotechnology，有时也被人们称为生物工程（Bioengineering），这可能强调这一领域源发于生命科学与工程技术的结合。但是由于在国际上应用Biotechnology这一术语远较Bionengineering普遍，所以在我国生物技术这个名称似乎更为通用。 何谓生物技术？ 生物技术就是针对生物有机体（这些生物有机体包括从微生物至高等动、植物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等），运用分子生物学、细胞生物学

3、、生物化学、生物物理学、生物信息学等手段，研究、设计、改造生命系统，以改良生物乃至创造新的生物品种的一种技术体系。 一般认为，现代生物技术是指70年代中期崛起的，以基因工程为核心的一套生物高新技术，主要内容包括四个方面： （1）基固工程：主要涉及一切生物类型所共有的遗传物质核酸的分离、提取、体外剪切、拼接重组以及扩增与表达等技术。 （2）细胞工程：包括一切生物类型的基本单位细胞（有时也包括器官或组织）的离体培养、繁殖、再生、融合以及细胞核、细胞质及染色体与细胞器（如线粒体、叶绿体等）的移植与改建等操作技术。 （3）酶工程：指的是利用生物机体内酶所具有的特异催化功能，借助固定化技术，生物反应器和

4、生物传感器等新技术、新装置、高效优质地生产特定产品的一种技术。 （4）发酵工程：也有人称为微生物工程，就是给微生物提供最适宜的发酵条件生产特定产品的一种技术。 现代生物技术的这四大组成部分虽然均可以自成体系，构成独立的完整技术，但在许多情况下又是高度相互渗透和密切相关的，事实上如果没有这种相互渗透和彼此依赖，现代生物技术也就不可能成为高新技术，因为生物技术的依据和出发点是生物有机体本身的种种机能，是各类生物在生长、发育与繁殖过程中进行物质合成、降解和转化的能力（也就是利用其新陈代谢的能力），各种生物，不管是低等的细菌、真菌等微生物，还是高等的动物。 植物、人，其新陈代谢的过程就好像是一座反应器

5、，而且是效率极高的反应器，在此反应器中，各种各样代谢反应（化学反应）在各种生物催化剂酶的催化下有条不紊地进行，而什么酶催化什么反应，该酶具有什么样的特异结构与功能，又是受特定的遗传基因所决定，所以从某种意义上说，基因工程和细胞工程可看做是现代生物技术的核心基础，因为通过基因工程和细胞工程可以创造出许许多多具有特殊功能或多种功能的“工程菌株”或“工程细胞株”，这些“工程菌株”或“工程细胞株”往往可使酶工程或发酵工程生产出更多、更好的产品，发挥出更大的经济效益，而酶工程和发酵工程往往又是现代生物技术产业化，特别是发展大规模生产的最关键环节，因此，现代生物技术所包括的四个方面应当是一个完整的整体。

6、二、现代生物技求的优越性现代生物技术自问世以来就向世人展示它可以多方面应用并可发展成相应的产业，因而，很快受到农业界、医药卫生界、化学与食品工业界以及环境保护界等各行各业的极大兴趣和高度重视，原因是现代生物技术具有以下的优越性。 （一）不可取代性 现代生物技术能完成一般常规技术所不能完成的任务，能生产出其他方法所无法生产或难以生产的产品。 例如：某种植物的品种改良一般采用的是杂交育种，目的在于提高产量，增加抵抗力等，但是常规的杂交育种一般只限于物种内部，如小麦与小麦，最多只能扩展到亲缘关系较近的种属，因为常规改良育种，能重组到良种基因中的遗传资源是受到限制的，但是，用基因工程改良品种，基因资源

7、的来源就可能不受这种限制，如将细菌中的一种毒素转移到烟草和马铃薯中，则这种烟草和马铃薯就不会受害虫的危害。 又如西红柿去掉腐烂基因，常温几周不坏。把牛或猪的生长激素基因转移给鱼，使鱼的生长、发育加快，体重迅速增长。把人的血红蛋白的基因转移到猪体内，则使猪可以生产人的血红蛋白，分离这种血红蛋白可以作为人血液的替代物等等。而在医药行业，这样，的例子就更多，很多人体内的生长代谢必需的物质由于其含量极微，是很难通过分离。提取或合成的方式生产的，如：生长激素释放抑制因子，这是一种人脑激素，它的正常作用是抑制生长激素不合时宜的分泌，所以是一种很有用的药物，有一种病叫做“肢端肥大症”患者脸形增大、面貌粗陋、

8、手足厚大、生长激素释放抑制因子就是治疗肢端肥大症的特效药。可是要得到生长激素释放抑制因子相当不容易，人类最初经过了21次的努力，用了50万个羊脑，得到了5mg样品，后来也用化学法合成，但5mg价格仍在300多美元。基因工程方法成功以后，7.5升大肠杆菌发酵就可得5mg，成本仅几十美分，类似这样的例子十分多。 （二）快速、精确 用现代生物技术生产的试剂盒可以快速、精确地对人类和动、植物疾病进行有效的早期诊断，这对疾病的预防和及时治疗十分重要（尤其是遗传病、病毒引起的疾病和癌症等严重影响人类健康的疾病），例如用单克隆抗体检查妇女妊娠比用抗血清法检查进一步提高了灵敏度，使妇女能在怀孕后8天即得知，准

9、确率可达100，无疑这一方面对计划生育是非常有用的，这种妊娠检查可以避免在不知妊娠情况下服用对胎儿有害的许多药物，从而保证了胎儿的早期健康发育，对实现优生优育也具有特别重要意义。 （三）低耗、高效 用现代生物技术对化学工业和制药工业进行技术改造具有能耗低，效率高和不依赖特定原料等优点，例如用生物催化剂“酶”催化化学效应，不像用化学催化剂那样需要高温、高压和强酸碱等苛刻的条件，这样就大大降低了能耗的成本，通过生物技术降低成本和能耗的例子，在有机酸和氨基酸的生产中已很明显： 又如：治疗株儒病的人生长激素，过去只能从死人的垂体提取，一个侏儒患者每年所需的用药量大约要从50个死人的垂体中提取，价格十分

10、昂贵且来源十分困难，而用基因工程生产人生长激素价格只有提取的1/4，更为关键的是不需要依赖死人脑这样紧缺的原料来源。 （四）副产物少、不良反应小、安全性好 众所周知，制药行业（特别是化学合成药）也是一种高污染产业，废气、废水和一些副产物有时都有毒性，又如疫苗的生产，常规方法就是用血液，这不仅成本高，同时也有可能带来病毒感染的危险性。事实上，在国内外已出现了很多这方面感染的例子，而通过现代生物技术，用大肠杆菌来生产这些药物，如乙肝疫苗，凝血因子等，就大大改进了使用这些药物时的安全性。 由于现代生物技术新产品、新工艺的上述优越性，许多国家特别是发达国家都竞相开展生物技术的研究和发展生物技术产业，特

11、别是一些著名的跨国公司，如美国的杜邦、孟山都；英国的帝国化学公司；日本的三井、三菱、住友、武田制药、味之素；德国拜耳；荷兰的壳牌化学公司；瑞士的西巴-嘉基等。目前国际上能够排得上名次的生物技术公司已达数千家，我国1987年初开始实驰的“高新技术研究发展计划纲要”（863计划）中，生物技术被列为7领域的重点之一。但是也有几点需要明确的是，生物技术也像其他高技术一样是一种知识密集型和资金密集型技术，需要高投入，这对我国的许多企业来说还是有较大困难的，必须引起足够的重视。 三、现代生物技术在医药领域的应用（一）现代生物技术在疾病诊断与治疗中的应用 1单克隆抗体与疾病诊断。妊娠试验所经历的变革足以说明

12、单克隆抗体的应用对医学产生的巨大影响。类似这样能有效提高诊断水平的单克隆抗体已得到迅速发展。美国食品与药物管理局批准上市的单克隆抗体产品已有几十种。 2“生物导弹”。用药物治疗肿瘤的难题在于使用的药物在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常分裂的细胞，毒副作用严重。于是人们设想，如能制备抗某种肿瘤的单克隆抗体，再在其上接上抗癌药物，进人体内，让该单克隆抗体只与该肿瘤细胞特异性结合，岂不就能像导弹那样把抗癌药物专一地、靶向地带到肿瘤细胞而不影响其他细胞？这就是“生物导弹”。但是，按现行制备单克隆抗体的技术路线，所得单克隆抗体是小鼠的免疫球蛋白，对人体来说是异种蛋白，进入人体后易遭排斥而不能有效地到达“靶点

13、”。国外有人用蛋白质工程构建杂合抗体，使作为“生物导弹”的单克隆抗体免疫球蛋白分子中含有人免疫球蛋白分子片段，明显地提高了效果。 3基因诊断。基因诊断是1978年由简悦威等在镰状细胞贫血症的研究中突破的。他们采用的是核酸分子杂交的方法。运用同样的方法，已经有一大批重要的遗传病，如苯丙酮尿症、珠蛋白合成障碍性贫血、假肥大型肌营养不良、甲型血友病、乙型血友病、成年型多囊肾、慢性进行性舞蹈病等，建立了产前基因诊断和症状前基因诊断的方法。将核酸分子杂交技术应用于传染病病原体的检测，方法更为简单。80年代中期以来，基因诊断技术又广泛应用了聚合酶链反应体外扩增基因的方法。就生物技术而言，聚合酶链反应已成为

14、最有用的技术之一。 4基因治疗。基因治疗的最初目标是一些因单一结构基因即编码蛋白质的基因缺陷所引起的遗传病，因此，其治疗方式就是通过导人正常基因来校正缺陷基引起的DNA代谢异常以及细胞突变，从而使之恢复正常功能。世界上第一位受益于结构基因药物治疗的是一位叫Ashanti的美国女孩。1990年9月14日，4岁Ashanti成为美国政府批准的基因治疗第一人。 （二）未来医药卫生领域中的生物技术展望 1转基因动物生产的“转基因药物”。用转基因动物生产人用医药制品是基因工程制药业中新崛起的最富有诱人前景的行业，1978年科学家们把人tPA基因转入小鼠受精卵发育成转基因小鼠并证明在其乳汁中能得到tPA以

15、来，美国和英国已组建4家生物技术公司专门从事用转基因动物生产“转基因药物”，并各具特色，如美国DNX公司的“制药工厂”用转基因猪，环球基因药物公司用转基因奶牛，基因酶公司用转基因山羊，英国药物蛋白公司则用转基因绵羊。用转基因动物生产“转基因药物”与用细菌。酵母菌或动物细胞生产基因工程药物相比较，最大的优点是产量高，另一大优点是成本低，再者转基因产品具有与人体自身产生的蛋白相同的生物学活性。这些动物的乳腺细胞能进行一系列的翻译后修饰作用，包括糖基化作用等，正确地产生人体蛋白。 2人型单克隆抗你的制备。有几条可供采用的技术路线。一是在鼠型单克隆抗体分子中用蛋白质工程的方法更换一段人抗体分子中与抗原

16、结合的链段。二是从人鼠杂交瘤细胞中直接克隆人抗体基因并使之在细菌中得到表达。三是将人免疫球蛋白重链C区基因转入小鼠受精卵，发育成转基因小鼠，用特定抗原免疫这种转基因小鼠，就直接得到人型化的单克隆抗体。 3基因治疗。通过各种手段导人的外源基因在细胞中的整合位点一般是随机的，这很可能影响基因治疗的效果，甚至导致与预期目标相反的结果，80年代未兴起的“基因打靶”技术能将外源基因定点整合到细胞基因组的某一确定位点上，因而能对缺陷基因进行原位修复，在今后，“基因打靶”的效率将会得到大幅度提高，使基因治疗的临床应用建立在安全可靠的基础上。 此外，生物技术的各个环节将不断得到改进。首先是聚合酶链反应及其他不

17、断涌现的分子生物学新技术将得到广泛应用。同时，在细菌、酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等不同的细胞内能得到高效表达的载体将不断地构建成功，大幅提高基因工程的生产效率。此外，生物技术后处理工程和蛋白质工程将迅速发展，通过蛋白质工程修饰和改造基因工程产品以及有目的地修饰、改造乃至重新组建蛋白质分子结构的理想将逐步实现。 四、现代生物技术与化学、食品工业（一）利用生物技术开辟新的食品资源 1单细胞蛋白食品与饲料的新来源 蛋白质是生命的基本物质，全世界蛋白质缺乏的问题已存在多年，开发单细胞蛋白，正是用生物技术解决这一问题的一条重要途径。单细胞蛋白就是从酵母或细菌等微生物菌体中获取蛋白质，单细胞蛋白的氨基

18、酸组成不亚于动物蛋白质，如酵母菌体蛋白，其营养十分丰富，人体必需的8种氨基酸，除蛋氨酸外，它具备7种。微生物细胞中除含有蛋白质外，还含有丰富的糖类以及脂类、维生素、矿物质，因此单细胞蛋白营养价值很高。 生产单细胞蛋白质的原料来源极为广泛，一般有四类，一是糖质原料，二是石油原料，三是石油化工产品，四是氢气和碳酸气，最有前途的原料是可再生的植物资源，如农林加工产品的下脚料。食品工厂的废水下脚料等。许多国家单细胞蛋白的生产已具有很大的规模，取得了丰硕的成果。单细胞蛋白在饲料和食品工业中有着极重要的作用。单细胞蛋白作为饲料蛋白，已被世界广泛采用。例如用假丝酵母及产阮酵母作为菌种，利用亚硫酸废液或石油生

19、产酵母菌体，可用于牲畜饲料，以酵母菌和假丝酵母菌生产的单细胞蛋白，可直接用作人的食品。单细胞蛋白在食品加工中也有着重要作用，它能提高食品的物理性能、风味等。 2制糖工业的巨大变革淀粉糖的生产 传统制糖工业主要以甘蔗、甜菜为原料生产蔗糖，糖源不足、价格昂贵与产品甜度不高是制糖工业面临的大难题。生物技术在这里发挥了巨大的作用，首先，食品科学家将糖源目标转移向来源充足、价格低廉的淀粉，其次，为了提高产品的甜度，食品科学家使用葡萄糖异构体酶成功地将葡萄糖转化为甜度远高于蔗糖的果糖，产品称为高果糖浆。近年来，采用酶工程还成功地将淀粉加工成为始糖、麦芽糖、高麦芽糖浆、麦芽糊精、偶联糖等各类淀粉糖产品，它们

20、在食品工业中均起重要作用。淀粉糖的生产作为制糖工业的一大变革，其经济效益十分显著。目前这种新型低价糖正逐步替代蔗糖，广泛应用于各类食品和饮料。 （二）利用现代生物技术提高食品品质 1食品添加剂。酸味剂。发酵工程在酸味剂的生产中显示了巨大的作用，例如发酵法制得的L-苹果酸是国际食品界公认的安全性食品添加剂，是加工果酱、果汁、饮料、合成酒、罐头、糖果、人造奶油等优选酸味剂之一。甜味剂。天冬氨素是一种低热甜味剂，其甜度高达蔗糖的200倍，世界各国已大量生产利用，过去是采用化学方法合成，有两个缺点，一是产生有苦味的-型体，必须纯化除去，二是工艺较为复杂，生产成本偏高。改用酶法合成新工艺，可降低成本，提

21、高产量。 鲜味剂。味精又称L-谷氨酸钠，具有强烈的肉类鲜味，过去主要用天然蛋白质水解制得，而今普遍采用糖质原料进行发酵法生产。鸟昔酸和肌苷酸为新型鲜味剂，它们与味精混合使用能成倍地提高鲜味，这些核苷酸与味精混合作为复合调味料，国际市场上称作强力味精，是极有发展前途的调味品，在食品工业中具有很重要的地位。发酵工程在这两种新型鲜味剂的生产中也发挥了巨大的作用，例如采用产氮短杆菌突变株进行直接发酵生产，肌苷酸产量可达20g/升，鸟苷酸3g/升。 2用于食品加工中的酶。肉类和鱼类加工。酶在肉类和鱼类加工中的主要作用在于：改善组织，嫩化肉类；转化废弃蛋白；鱼类解冻脱腥等。蛋品加工。采用生物技术新成果用葡

22、萄糖氧化酶处理禽蛋白中的微量葡萄糖，使氧化成葡萄糖酸，可有效阻止葡萄糖的醛基与蛋白质、氨基酸等的氨基发生羧氨反应导致的蛋白的褐变，该法效率高，周期短，并可改善环境卫生。乳品工业。酶工程在乳品工业中发挥了重要作用，如用发酵法生产凝乳酶，进而用于干酪的生产；分解牛奶中的乳糖；黄油的增香；奶粉中添加卵清溶菌酶预防婴儿肠道感染等。 果蔬加工。酶在果蔬加工中的主要作用有水果罐头加工，如利用黑曲霉所产生的半纤维素酶、果酸酶等除去制作橘子罐头时需要除去的橘瓣囊衣；柑橘类脱苦，利用球形节杆菌固定化细胞的柠碱酶处理橘子中的柠檬苦素；果汁加工，利用果胶酶处理溃碎果实，加速果汁过滤，促进澄清；水果蔬菜保藏，用葡萄糖

23、氧化酶除去脱水蔬菜中的糖分，可防止储藏过程中发生褐变。饮料、酿酒工业，白酒生产中采用糖化酶代替麸曲可提高出酒率，节约粮食，简化设备，节省厂房场地。焙烤食品。用酶活力高的面粉制成的面包，气孔细而分布均匀，体积大，弹性好，色泽佳。 此外，现代生物技术在食品卫生检验、食品脱毒等方面均有崭新的贡献。 第二章 生物技术药物一、生物技术药物的概念生物技术药物（也称基因工程药物，BiotechDrugs），指以DNA重组技术（包括基因工程技术、蛋白质工程技术）生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子类药物。到目前为止，世界各国利用DNA重组技术成功地生产了人胰岛素、人生化激素、生长因子、

24、r-TPA、干扰素2a。干扰素2b、EPO、IL-2、G-CSF，GM-CSF等。 二、生物技术药物的主要类型生物技术药物的主要类型如下： 1细胞因子干扰素类：主要有干扰素-。干扰素-和干扰素-。干扰素-又有1b，2a，2b等。 2细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子类：已在临床应用的有白介素-2（IL-2）和突变型白介素-2。正在研制的还有IL-1，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-11和IL-12等。肿瘤坏死因子类主要有TNF-和TNF受体。 3造血系统生长因子类：造血系统生长因子类药物主要用于促进造血系统，增加白细胞、红细胞和血小板。主要有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞

25、集落刺激因子（M-CSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO），以及干细胞生长因子（SCF）等。 4生长因子类：生长因子类药物主要用于促进细胞生长、组织再生和创伤治疗。主要品种有胰岛素样生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF-与TGF-）、神经生长因子（NGF）及各种神经营养因子。 5重组蛋白质与多肽类激素：通过DNA重组技术，使蛋白质与多肽类激素既可大规模制备，又可解决人源化问题。已研制成功的重组蛋自质与多肽类激素主要有：人重组胰岛素（Humulin）、人生长激素（rhGH）、

26、促卵泡激素（FSH）、促黄体生成素（LH）和绒毛膜促性腺激素（HCG）等。 6心血管病治疗剂与酶制剂：心血管病治疗剂与酶制剂主要用于心血管疾病和抗肿瘤治疗。主要品种有因子、水蛭素、tPA、尿激酶、链激酶、葡激酶、门冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖脑苷酶及DNase等。 7重组疫苗与单抗制品：重组疫苗有重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重组乙肝表面抗原疫苗、CHO细胞）、艾滋病疫苗和肿瘤疫苗等。已开发的单克隆抗体有72种，多用于治疗难治性疾病如预防移植物急性排斥、免疫性疾病和肿瘤等。 8基因药物：基因药物是指应用于基因治疗目的的DNA片段重组药物。基因治疗是指将外源基因导人机体以达到治

27、疗疾病的目的。除用于遗传性疾病治疗外已扩展到用于治疗肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管病等。 三、生物技术药物发展史1973年美国斯但福大学医学院的S.N.Cohan等第一次将两种不同DNA分子进行体外重组，并在大肠埃希菌中获得表达。从此揭开了基因工程技术的序幕。他们构建了抗四环素与抗链霉素基因的重组质粒，并在大肠杆菌中进行复制，表现出双亲质粒的遗传信息。1974年他们又将带有抗青霉素和抗红霉素基因的金黄色葡萄球菌质粒和大肠杆菌质粒重组在一起，将此种重组质粒引入大肠杆菌后，发现重组质粒在大肠杆菌中也能表达金黄色葡萄球菌的抗青霉素特性。同年Cohan和Boyer合作将非洲蟾蜍的核糖体RN

28、A机构基因插入到大肠杆菌质粒DNA中，再转化人大肠杆菌，结果发现在大肠杆菌中非洲蟾蜍核糖体RNA结构基因获得表达，这说明核糖体RNA的结构基因已在大肠杆菌中永久留下来，也就是说它具有遗传性。这一著名实验被视为基因工程研究的里程碑，从而诞生了定向改造生物遗传特性的新科学领域基因工程学。 1977年，Hirose和Itakura用基因工程法表达了人脑激素生长抑素，这是人类第一次用基因工程法生产具有药用价值的产品，标志着基因工程药物开始走向实用化阶段，1978年重组人胰岛素获得成功，1982年欧洲首次批准应用DNA重组技术生产动物疫苗（抗球虫病疫苗），同年美国和英国批准使用DNA重组人胰岛素，美国E

29、lililly公司取得生产基因工程胰岛素的证书（商品名为humulin），同时NovoNordisk与Bio-genSA（瑞士）也签订了开发生产基因工程胰岛素的合同，1979年人生长激素又宣告用基因工程法研制成功。1980年初人干扰素基因也在大肠杆菌中表达成功。1986年人干扰素-在美国投入市场，其后重组干扰素-也在欧洲获准上市。 1987年，乙肝疫苗在美国上市，组织纤溶酶原激活剂（tPA）也在同年上市，1989年，干扰素-在日本投放市场。随后，在美、日和欧洲都积极加快研究开发各种基因工程药物，如干扰素-、人生长激素、EPO、IL2、G-CSF、GM-CSF、M-CSF等。从19951999年

30、美国FDA已批准了近30种生物技术药物。这些药物广泛应用于临床，使众多患者受益。目前，美国已上市生物技术药物116个，并有723种正在通过FDA审批，还有700多种处于不同研究阶段。 目前，世界上已有生物技术制药公司2000多家，多数诞生于美国，其余在欧洲、日本，还有少数分布在其他国家。我国从事生物技术的公司大约有200多家，基因工程药物和疫苗销售额1996年为2.2亿元，1998年增至7.2亿元，2000年达到22.8亿元，平均每年增长79.42。其中干扰素所占比例最高，其次为乙肝疫苗、白细胞介素-2。 我国已批准上市的生物技术药物有IFN-1b，IFNa2a，IFN-2b，IFN-，IL-

31、2，IL-2-125Ser，G-CSF，GM-CSF，SK，EPO，EGF，EGF衍生物，b-EGF，胰岛素，GH，TPO，TNF衍生物，抗IL-8单抗乳膏剂，胸苷激酶基因工程细胞制剂，乙肝疫苗，痢疾疫苗等。其中，IFN-1b和痢疾疫苗是我国自行研制的品种，其余均为仿制品种。 四、生物技术药物的研究发展趋势在过去10年，生物技术新药上市率一直居于新药研究的榜首，20世纪90年代共批准370个新药，其中49个是生物技术药物（占13）。据EMEA统计，1995年有127个新化学实体药物批准用于临床，其中生物技术药物为44种（占34）。进行临床试验的生物技术药物，在1988年为81种，1993年14

32、3种，1996年284种，到2000年已达369种。由此可见，生物技术药物在未来医药工业经济中占有重要地位。 1生物技术药物的发展已进入蛋自质工程药物的新时期 第一代重组生物技术药物逐步被第二代所取代，蛋白质工程技术日新月异，点突变技术、融合蛋白技术、定向进化、基因插入及基因打靶等技术使蛋白质工程药物新品种迅速增加。 通过蛋白质工程手段可以提高重组蛋自的活性，改善制品的稳定性，提高生物利用度，延长在体内的半衰期，降低制品的免疫原性等。如天然胰岛素制剂在储存中易形成二聚体和六聚体，延缓了胰岛素从注射部位进入血液，从而延缓了降血糖作用，也增加了抗原性。这是胰岛素B23-B28氨基酸残基结构所致，改

33、变这些残基，则可降低聚合作用，使胰岛素快速起作用。蛋白质工程技术在单抗人源化和制造融合蛋白方面也发挥了重大作用。当然蛋白质工程产品也有潜在缺点，如可能因结构与天然蛋白不同而增加免疫原性或降低了生物活性与治疗价值或改变了药效学和药代动力学性质，因此临床研究时，应特别仔细观察。 2新的高效表达系统的研究与应用 从基因工程药物表达的研究策略看，迄今为止，已上市的生物技术药物（DNA重组产品）多数是在E.coli表达系统生产的（34种）；其次是CHO细胞（14种）、幼仓鼠细胞（2种）以及酿酒酵母菌（11种），正在进一步改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞和转基因植物和动物。转基因动物作为新的表达体系之所

34、以更令人关注是因为能更便宜地生产复杂产品。Genzyme，Transgenics（FraminghamMA），PPLtherapuiics（EdindurghUK）和Pharming（Leiden，theNetherlands）等产品已进入临床试验（主要有1-抗胰蛋白酶，-葡萄糖苷酶和抗凝血酶），还有20种产品正在用转基因山羊、绵羊或牛进行早期开发。实现用转基因动物进行生物技术药物生产，用于医疗已指日可待，通过克隆动物用于生物技术药物生产也具有发展前景，如用克隆羊使其带有人因子基因，用于制备因子。 3将基因组和蛋自质研究成果转化为生物枝求新药的研究与开发 蛋白质组学是研究细胞内全部蛋白质的表达

35、方式和功能方式的学科。蛋白质组学研究的兴起，标志着生命科学研究水平进入高质量和整体性研究阶段，因为蛋白质具有自身的特殊规律，如后修饰加工，转运定位，结构形成，蛋白质与蛋白质之间、蛋白质与核酸的相互作用等。这些均不可能从细胞水平或基因水平上研究获知。通过蛋白质组学研究，可以探索蛋白质在质量、功能、相互作用及关联网络系统的整体性、时控性和调控性，从而揭示机体的生理与病理过程，因此蛋白质组学的研究将为新药的研发提供强大的物质基础。 蛋白质组学的研究内容包括：发现疾病特异相关蛋白，如肿瘤相关标志蛋白，可用作肿瘤诊断和治疗药物的作用靶标。研究不同个体、不同生理病理状态下药物代谢酶谱的变化，为药代动力学和

36、临床提供专一依据，从而发展个性化用药途径。研究药物不良反应。毒副作用方面的蛋白质组学，为合理用药提供依据，从而建立个体的蛋白质组数据库，用于患者的蛋白质谱分类和执行个性化用药。应用蛋白质组学技术，从传统中药中寻找天然活性物质，为实现中药现代化提供生物技术手段，如对昆虫毒素的系统活性分析，可以找到提供DNA重组生产的目的蛋白及其功能基因。 4研究与开发生物技术药物的新剂型 生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破坏，其生物半衰期也普遍较短，需频繁注射给药，造成患者心理与身体的痛苦。即使皮下或肌内注射，其生物利用度也较低。另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。因此生物技

37、术药物的新剂型发展十分迅速，如对药物进行化学修饰，制成前体药物，应用吸收促进剂，添加酶抑制剂，增加药物透皮吸收及设计各种给药系统等。 （1）埋植剂 微型渗透泵埋植剂，其外形像胶囊的埋植剂，植入后，体液可透进外壳，溶解夹层电解质层，使夹层的体积膨胀，压迫塑性内腔，使药物从开口处定速释出，已有肝素、胰岛素和NGF等埋植剂在动物体内外的研究报道。 可注射的埋植剂，以生物降解聚合物作为埋植剂或注射型缓释剂的骨架，常用的有两类：天然聚合物，如明胶、葡聚糖、清蛋白、甲壳素等。合成聚合物如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己内酯、聚羟丁酸等。其中PLGA在体内降解为

38、乳酸、羟乙酸进一步分解为CO2和H2O具有良好生物相容性，无免疫原性，安全性高，并可通过聚合单体比例和聚合条件调节聚合物在体内的降解速度，其应用越来越广泛。Zenica公司研制成功Zoladex注射型埋植剂，将多肽药物戈舍瑞林（goserelin）与PLGA熔融混合，经一多孔装置挤出直径为1mm的条状物切成小段，单剂量3.6mg，灭菌后，密封于一次性注射器内待用。可供皮下或肌肉内注射用。 （2）微球注射剂 有多种注射型微球的制备方法，如相分离法、复乳-液中干燥法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法、熔融挤出法等。 另外，可以研究开发方便合理的给药途径如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等。 五

39、、国内临床使用的主要生物技术药物简介（一）乙型肝炎疫苗 乙型肝炎病毒（HBV）感染已是人类健康的严重威胁。据调查，我国国民中乙肝病毒携带者平均达到8.83，全国约有一亿以上人口为无症状乙肝病毒携带者；有乙肝病人约2700万，每年发病人数在百万以上。除因乙肝病毒感染导致慢性活动性肝炎和肝硬化等而引起死亡外，在肝癌患者中，约有80是由乙肝病毒感染引起的。因此预防乙肝感染对我国来说，是关系子孙后代健康和振兴中华大业的紧迫任务。根据现有的病毒携带率，预计从20世纪90年代初起，在疫苗目前已能保证充分供应的条件下，积极推行计划免疫，进行母婴阻断接种，那么也要到21世纪中叶才有可能使我国的乙肝病毒携带率降

40、至现在的一半以下。由此可见，在我国，控制乙肝传播须经过几代人的努力，是一项非常严峻而艰巨的任务。 20世纪70年代初开始使用乙肝表面抗原（HBsAg）阳性血清制备乙肝疫苗预防乙肝病毒感染，开创了病毒尚不能在实验室繁殖的情况下制备疫苗的先例。但这种血源疫苗存在一些问题，如血源有限、成本较高、带有一定的潜在性危险等。特别是近年来艾滋病流行，血液制品易受HIV污染，致使乙肝血源疫苗的使用在一些国家受到限制。然而乙肝血源疫苗的生产和使用，说明HBsAg的主蛋白可以诱生良好的保护性抗体，使人免受HBV的侵袭，这一事实为研制乙肝第二代疫苗奠定了良好基础。基因工程技术的飞速发展，使基因工程乙肝疫苗的研制成为

41、可能。 (A)重组乙肝疫苗 20世纪80年代以来，国内外学者应用基因工程试图制成乙肝疫苗，做了大量工作。比较成功的有以下几条研制路线：使用哺乳动物细胞表达HBsAg，大体上分为两类：一是用SV40早期启动子调控乙肝病毒表面抗原基因，以dhfr为扩增基因构建的质粒转染CHO-dh-fr-细胞，选出高产HBsAg的细胞系用于制备乙肝疫苗；二是用m-MT或h-MT为启动子调控乙肝病毒表面抗原基因，以BPV为扩增基因构建的质粒转化为小鼠乳瘤细胞C-127，选出高产HBsAg的细胞系，用其分泌的HBsAg纯化后制备疫苗。 这两种方式分别在法国和美国研制成功。第一种方式在我国也研制成功，投人生产；使用病毒

42、载体组建重组病毒以表达HBsAg，用作活疫苗或灭活疫苗，如用痘苗病毒载体。我国组建了不经传代细腻的重组病毒株VTH-2，它是以天然株为起始株的带乙肝表面抗原主蛋白基因的毒株（adr亚型HBsAg基因）。现已投入试生产；使用重组酵母生产乙肝疫苗，即用DNA重组技术构建的重组酵母菌表达HBsAg，然后经过分离纯化制成疫苗，我国已引进美国Merck公司的技术投入试生产。 1重组乙肝表面抗原疫苗（酵母） 简称“重组酵母乙肝疫苗” 1结构与性质 HBsAg的基本结构是P24多肽链，它由226个氨基酸组成。以澳化氰裂解可产生5个肽段。其中80个氨基酸序列和位点已确认，与DNA序列编码的氨基酸相符合。本品电

43、泳结果只在分子量2000025000之间有一条主带，这条主带有HBsAg特异性，且未糖基化，不存在HBsAg中P27糖基化带。电镜检查结果表明与血源疫苗一样，均为22nm的球形颗粒。 2.临床应用 本品系由重组酵母合成的乙肝表面抗原经纯化、灭活及吸附后制成，用于预防所有亚型的乙肝病毒感染，它与血源性乙肝疫苗具有同样的效力和保护效果，但不含任何人血清成分，故更安全，更易为人们所接受。接种对象是乙肝易感者，包括婴幼儿、儿童和因职业关系接触乙肝病毒的成年人。但主要接种对象为婴幼儿。接种对象应为乙肝病毒表面抗原阴性和转氨酶正常者，接种于上臂三角肌内。 接种重组酵母乙肝疫苗所产生的抗体与接种血源乙肝疫苗

44、产生的抗体具有类似的免疫学性质和化学性质，这两种乙肝疫苗在健康人群中产生相同的抗体谱，因而这两种疫苗可以互换使用。使用血源性乙肝疫苗进行第一或第一、第二针免疫接种的人，可以用重组酵母疫苗完成第二、三针或第三针免疫接种，反之亦然。 已经患有肝炎、急性传染病或其他严重疾病者禁用。对酵母或疫苗中任何成分过敏者禁用。注射时应备有肾上腺素，当过敏反应发生时使用。每一接种对象必须使用单独的注射器和注射针头，以防止乙肝病毒和其他致病因子的相互传染。用前摇匀，有摇不散块状物不得使用。 3不良反应 本品一般没有严重的副反应，偶有注射部位红肿或疼痛，发烧或头痛。都为一过性反应。 2重组乙肝表面抗原疫苗（CHO细胞

45、） 简称“乙肝基因疫苗” 1结构与性质 乙肝病毒包膜蛋白的基因有三个基因序列，共用一个终止密码，因而该基因的翻译蛋白产物有三种：HBsAg的主蛋白，有226个氨基酸；中等蛋白，在主蛋白的N端，另有55个氨基酸；大蛋白，含389400个氨基酸。本品主要是HBsAg的主蛋白，含226个氨基酸。电泳结果表明除有分子量为23000和27000两条特异性蛋白区带外，尚有三条糖蛋白区带即GP30及其二聚体、多聚体，共五条区带，都具有活性。 纯化的HBsAg在CsCI中浮力密度为1.20-1.22，电镜检查HBsAg颗粒是均匀的，有时存在少数大或小的空心颗粒。5端氨基酸序列分析结果与编码碱基序列完全相符。

46、2临床应用 本品用于预防乙型肝炎。接种对象是乙型肝炎易感者（表面抗原阴性、转氨酶正常），主要用于婴幼儿。一般易感者（婴儿、儿童和成人）每次注射1ml（10g），免疫间隔为零月（注射当时）、一月、六月共三针。三针后1个月100抗体阳转。用于高危病人如肾透析病人及其他与乙肝密切接触者，可用20g/1ml规格。用于母体HBsAg阳性（特别是e抗原阳性）的新生儿，应在出生后48h内注射，用20g/1ml规格。注射间隔同上，亦可与乙肝高价免疫球蛋白（HBIG）联合使用。 本品注射时要充分摇均，注射部位为上臂三角肌内。对患有肝炎、发热、急性慢性严重疾病或有过敏史者禁用本品。如有安瓿破裂、变质或有摇不散的块

47、状物不得使用。本品贮存过程中严防冻结。 (B)新型乙型肝炎疫苗 20世纪80年代早期开始的乙型肝炎（HB）疫苗接种无疑取得了巨大成功，在广泛使用疫苗的人群中，HB发病率显著下降，近十几年来，已证明HB疫苗安全有效，具有高度免疫原性，90以上的接种者达到保护性HBsAb水平，所有成功接种者（HBsAb水平）10UL）都能抵抗HB。并且该疫苗耐受性良好，从未观察到明显由该疫苗引起的严重不良反应。 然而，HB疫苗的一些缺点阻碍了它的应用。全程免疫需接种3次疫苗，这会降低免疫覆盖率；110的健康者对疫苗应答不佳，该百分率在老年人中保持恒定；另外，有可能逃避现有疫苗保护作用的HBsAg突变株存在争论。鉴

48、于这些原因，目前正在研制新的更好的HB疫苗，以增强疫苗的免疫原性，简化HB疫苗接种。 1改进现有疫苗的方法 1联合疫苗 HB疫苗可与其他疫苗（尤其是儿童期疫苗）联合使用，这样只需一针注射，其结果元疑会提高免疫覆盖率，HB与DTP或甲型肝炎与乙型流感杆菌（Hib）联合疫苗已有一些国家应用，目前正在开发DTP、HB。脊髓灰质炎和Hib联合疫苗。 2单剂疫苗 人们正在用控释微粒技术研制单剂疫苗。该法是利用灭活疫苗一针注射诱导强的长期免疫应答。将疫苗包裹于无反应性且能很好耐受的可生物降解聚合物（聚丙交酯聚乙交酯）中。疫苗依其在这些微球内的分布于不同时间点释放出不同的量，这样可模拟不同时间间隔接种数剂疫

49、苗。动物实验已获成功：1剂含HBsAg的微粒诱导的免疫应答几乎与不同时间接种3剂的常规HB疫苗相同。 3口服疫苗 含HBsAg编码基因的重组沙门菌实验疫苗可在小鼠中诱导HBsAb应答。今后的方法是研制表达HBsAg的转基因植物（如香蕉等）作为可食用疫苗。 2增强HB疫苗免疫原性的方法 1新递释系统 目前正在对几种增强HB疫苗免疫原性的方法进行研究。第一种是使用替代的递释系统：正在对新佐剂进行检测，痘苗、腺病毒或沙门菌等重组微生物正在被用作感染后的表达宿主，并诱导其特异性免疫力。 2新佐剂 为增强免疫缺陷者（如血液透析病人）的免疫应答，用-干扰素作为常规疫苗的佐剂已取得一定成功，Meuer等将白

50、细胞介素-2与疫苗一起注射的预试研究已取得较好结果。然而，Jungers的大规模对照研究不能证实这些结果。实验性新佐剂单膦酸酯质A的临床试验结果比常规疫苗略好。 3重组活载体 迄今，对重组活载体只进行过动物实验，Moss等对含HBsAg基因的重组痘苗病毒的试验表明，该疫苗能保护黑猩猩抵抗HB病毒的攻击。然而，痘苗病毒副作用大，不能用于人类。 （二）干扰素 A.干扰素的定义 1980年国际干扰素命名委员会正确定名为interferon，简写为IFN，定义如下：干扰素是一类在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白质，其活性的发挥又受细胞基因组的调节和控制，涉及RNA和蛋白质的合成。 目前认为，干扰素是

51、一种类似多肽激素的细胞功能调节剂，是一种细胞素，其含义如下： 第一，干扰素必须是一种蛋白质，它对蛋白酶类是敏感的，而对DNA酶或RNA酶却有抵抗能力。天然干扰素是一种糖蛋白，采用DNA重组技术由大肠杆菌表达的人干扰素多肽不带糖分子。 第二，这种蛋白质的结构基因与调节基因广泛地存在于脊椎动物或更高等动物的细胞内。在一般生理状态下，细胞的干扰素基因呈静止状态，只有在特定诱生剂的作用下，细胞的干扰素基因才活动转录合成相应的mRNA，进而转译出具有种属特异性的干扰素蛋白。 第三，干扰素本身并不能直接灭活病毒，干扰素作用于细胞后，使后者又产生多种其他蛋白质（抗病毒蛋白），从而阻断病毒的繁殖。 第四，干扰

52、素必须具有广谱的抗病毒活性。如果某一种抗病毒物质仅对特定的病毒有作用，就不能称为干扰素。 B.干扰素的种类和命名 干扰素在生物界的分布是很广泛的，不仅人和高等动物的有关细胞能产生干扰素，而且许多低等动物、昆虫、植物和细胞也能产生干扰素，概括起来可以分为人干扰素、动物干扰素、昆虫干扰素、植物干扰素和细胞干扰素五大类。国际上对人和鼠干扰素提出了一种新的命名法，根据抗原特异性和分子结构的不同分为、三型，在命名法中还规定：若今后继续发现新干扰素，则在IFN右侧标以、等即可；若要表示IFN的来源，则在IFN左侧标明种或属的缩写或全名即可，如HuIFN（人干扰素）、MuIFN（鼠干扰素）、Bov-IFN（

53、牛干扰素）；若要区别不同细胞产生的同一型干扰素，则可在该型干扰素缩写名称的右侧括弧内标以细胞名的缩写即可，如HuIFN-（Le）为-人白细胞干扰素、HuIFN-（Ly）为-人淋巴细胞干扰素；若在今后发现某些类型的干扰素在其蛋白质多肽链上的氨基酸排列顺序有差异，则还可再分亚型，如HuIFN-l，HuIFN-2；若要表示分子量的不同，则可将分子量标在其缩写名右侧括弧内，如HuIFN-（18000），HuIFN-（38000）等。 近年来随着基因工程技术的发展，基因工程干扰素研制成功，为了区分基因工程干扰素和自然干扰素，则分别以rIFN和nIFN表示。 C干扰素的基本特性及其作用特点 干扰素的基本特

54、性主要有以下几点： （1）种属特异性 即所有的干扰素，都有较严格的种属特异性，所谓“种属特异性”即指某一种属的细胞所产生干扰素只能作用于相同种属的其他细胞，使其获得“免疫力”。例如人干扰素只对人体有保护作用，而对其他动物就没有保护作用。但也有例外，如猴干扰素除对猴有保护作用外，对人亦有一定的保护作用。 （2）作用广谱性和选择性 广谱性即指干扰素作用于机体有关细胞后，可使其获得抗多种病毒和其他微生物的能力。选择性即指干扰素仅作用于异常细胞，对正常细胞的作用很小。 （3）相对无害性 干扰素已广泛应用于临床，但到目前为止还未发现它对人体有什么严重的不良反应，在临床应用于扰素治疗时即使有时会出现些不良

55、反应，但一经停药后，即可迅速恢复正常，均属可逆反应。 （4）特殊稳定性 、干扰素一般在60条件下放置1h也不会被灭活，（干扰素可于56被灭活，纯品可在低温下（-20以下）长期保存，若加入适量的人血清蛋白等稳定剂，则效果更好。 、干扰素对酸性pH相当稳定，干扰素在pH为2的情况下不稳定。 D.干扰素的生物活性 1抑制病毒繁殖活性 干扰素具有广谱抗病毒活性，它在同种细胞或机体内，对多种病毒包括DNA病毒、RNA病毒、引起肿瘤的病毒或不引起肿瘤的病毒都有一定程度的抑制作用，但是抑制程度却因病毒种类而千差万别，甚至同一病毒的不同血清型对于扰素的敏感性差别也很大。干扰素的抗病毒作用，并不是靠干扰素本身去

56、直接“中和”或“抑杀”病毒，而是间接地通过细胞产生“抗病毒蛋白”发挥作用的。干扰素的抗病毒活性有相对的种属特异性。 干扰素的抗病毒作用表现为病毒繁殖量的减少，以及由此而引起的细胞损伤的减少。干扰素可以阻断病毒颗粒的复制，减少病毒数量，使显性感染变成不显性感染，对一般病毒感染可以促进机体恢复，缩短病程。 2抑制细胞分裂活性 干扰素在试管内和在机体内对细胞生长有抑制作用，产生这一作用的干扰素量要比抑制水泡性口炎病毒（VSV）繁殖的有效剂量大30倍，对生长快的细胞远比对生长慢的抑制作用要强。干扰素对迅速分裂的肿瘤细胞有选择性的抑制作用，这对防治肿瘤有一定意义。 干扰素的抑制细胞分裂活性也有相对的种属

57、特异性。 干扰素抗肿瘤作用的机制并不是单一的，是综合性的，据目前所知，除干扰素直接抑制肿瘤细胞的生长外，还有抑制肿瘤病毒的繁殖和调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，促进巨噬细胞的吞噬，引起肿瘤细胞迅速被肢坏减少的功能。干扰素可以抑制抗体反应，从而可能降低肿瘤保护抗体的水平，使兔疫系统更有效地作用于肿瘤。干扰素可以改变肿瘤细胞的细胞膜，以增加肿瘤特异性组织相容性抗原的表达，以利于杀伤清除肿瘤细胞。干扰素可增进NK细胞活力，这一点可能是干扰素抗肿瘤作用的最为重要的一个原因。 3免疫调节活性 （1）兔疫系统细胞产生干扰素 兔疫系统细胞产生干扰素的主要类型是亚型以及酸不稳定性亚型，也有少量的亚型或亚型。 （

58、2）干扰素对效应细胞的影响 增强组织相容性抗原和某些受体的表达。一定浓度的干扰素可增强淋巴细胞表面组织相容性抗原、p-2微球蛋白及IgG、Fc受体的表达，从而调节许多免疫反应，包括免疫复合物的清除，吞噬作用和依赖抗体的细胞毒作用。干扰素对巨噬细胞的功能有增进作用，并可调节T、B细胞功能。 干扰素可增加NK细胞的活性，、干扰素均能刺激NK细胞对肿瘤细胞系和新分离的肿瘤细胞的细胞毒作用，而有效地保护正常细胞免受NK细胞的杀伤。干扰素增加NK细胞活性包括两个方面，一是激活NK细胞前体，二是增加被溶解的细胞谱。 干扰素与其他细胞因子关系也相当密切。外周血单核细胞在有丝分裂素刺激下，不仅可以诱生干扰素，

59、同时产生其他细胞因子，如白细胞介素-2（重L-2）、淋巴毒素（LT）等。目前所知，IL-2参与IFN-产生的调节机制，而IFN对激活的T细胞产生IL-2也是必需的。部分纯化的IFN-可以增加IL-2受体，而T细胞的增殖是依赖于IL-2受体的表达和密度的。纯化的IL-2可以增加有丝分裂素刺激淋巴细胞诱生IFN-，这说明IFN-与IL-2在功能上是紧密联系的。 E.干扰素的临床应用 a.干扰素的临床适应证 1急性病毒性感染 （1）常见多发病流感及其他上呼吸道病毒性疾病、流行性结膜炎、病毒性角膜炎、病毒性流行性腹泻、病毒性心肌炎、单纯疱疹感染、水痘、带状疤疹、流行性腮腺炎等。 （2）死亡率高的病毒病

60、乙型脑炎、狂犬病、小儿病毒性肺炎等。 2慢性病毒性感染 这类疾病可能是由于干扰素系统功能损害所致，包括慢性活动性肝炎、巨细胞病毒性感染。 3恶性肿瘤 （1）去除原始肿瘤后，进行防止转移的预防性治疗。 （2）对用病毒学或免疫学方法早期诊断的肿瘤，在临床症状出现以前进行早期治疗，如鼻咽癌、原发性肝癌。 （3）各期恶性肿瘤。 4器官移植患者 由于器官移植患者使用免疫抑制药物，所以易患病毒性感染，使用干扰素可以防止病毒感染和抑制对同种异体移植物的排斥。 b.干扰素的生物活性对防治病毒性疾病和恶性肿瘤的作用 F。目前临床上使用的各种类型干扰素 a.人干扰素1b 1简称：rHuIFNa1b 2商品名：Re

61、feron、干扰素、悦复能。 3结构与性质 本品是由166个氨基酸残基组成的多肽，内含5个Cys，形成两条二硫键，Cys空位的存在易使二硫键错配，形成聚合体，聚合体的活性仅为单体的十分之一。 本品分子量理论值19392，等电点在56之间有多条导电聚焦电泳带，说明其等电点的不均一性。对酸十分稳定，在pH2的溶液中亦不会失活，利用这一性质有利于纯化。对各种蛋白酶十分敏感，很易失去活性。 4临床应用 （1）本品具有广谱的抗病毒作用，目前用于治疗乙型和丙型肝炎，治疗乙型肝炎具体方法如下： 甲组：400万U次，肌内注射，每日一次，连用3个月。 乙组：400万U次，肌内注射，每日一次，连用一个月后改为40

62、0万U次，隔日1次，连用2个月。 全部病例治疗前及治疗后每月检测一次：血清谷丙转氨酶、HBeAg、HBsAg、HBV-DNA。治疗前及治疗开始后每2周检测1次肝功能、血常规、血小板、尿常规、尿素氮等指标。 肝功能：甲组26例治疗前血清ALT异常者，治疗后14例复常（53.85），乙组19例治疗前血清ALT异常者治疗后7例复常（36.84），两组复常率经统计学处理无显著性差异（P0.05）。 干扰素a1b已大规模用于临床，但其剂量仍在探讨中。上述两组剂量均取得一定疗效。但HBsAg阴转率两组存在显著性差异，甲组优于乙组。这与国外学者主张的大剂量连续使用是一致的。 本品的不良反应为低热、皮疹等，其

63、不良反应显著低于进口干扰素。但疗效与进口干扰素相似。 治疗丙型肝炎的方法与乙型肝炎相似，但以大剂量即每天注射400万U以上连续3个月6个月疗效较好。经干扰素alb治疗12周后，有50的丙型肝炎病人ALT恢复到正常水平，这一疗效是其他任何药物所不及的，所以目前干扰素是治疗丙肝的首选药物。 （2）本品用于治疗毛细胞白血病11例，每天注射60g，连续2至6个月，总有效率为63.4%，低于国外报道的有效率80：可能与所用剂量低和延续时间（应为12个月）短有关。 （3）本品还可用于治疗疤疹、宫颈炎、结膜炎、尖锐湿疣等。局部应用，疗效显著。 （4）规格：10g、20g、30g三种冻干粉针。 （5）贮藏：4

64、8冰箱，避光贮存。 b人干扰素2a 1简称：rHuIFN2a。 2商品名：罗扰素、抗病肽、因特芬、Roferon-A 3结构与性质 本品是由165个氨基酸组成的单链多肽，Cysl和Cys98、Cys29和Cysl38组成两条二硫键。其中29138之间的二硫键对于扰素生物活性更为重要。在pH2.5的溶液中稳定，对热也稳定。对各种蛋白酶敏感。分子量理论值为19219，等电点在56之间。分子中无糖。 4临床应用 本品具有很多天然的人类干扰素制剂的特性。体外试验表明，对不同人体肿瘤有抗增生作用，对裸鼠之人体肿瘤移植有抑制作用。这种作用已在毛细胞白血病和卡波济肉瘤患者中获得证实。毛细胞白血病一般剂量为每天300万比持续1624周。维持剂量为300万500万比每周三次，肌注或皮下注射。卡波济肉瘤一般剂量为首3天每天300万U，第46天每天900万比然后增至可耐受的最高剂量，每周3次，肌注或皮下注射，可用药至肿瘤完全消失。 本品与细胞表面的特殊受体结合后，刺激细胞产生2，5-寡腺苷酸合成酶、dsRNA-