《新版GMP实务教程》教案第二章质量管理

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1、课程：药品生产质量管理技术 教材：新版GMP实务教程 第二章 质量管理【教学目标】知识目标1掌握GMP（2010年修订）第二章第十三条，质量、质量管理、质量体系、质量管理体系、质量风险管理的概念，质量保证和质量控制的原则，质量风险管理原则，药品生产质量风险因素，药品质量风险管理方法。2熟悉质量保证与质量控制的概念，QA与QC对比区别，GMP与ISO标准化管理对比异同点。3了解质量管理的由来及发展现状，全面质量管理、国际标准化产生及发展。技能目标能解释质量保证、质量控制的区别，能确定质量风险因素，参与评估风险和控制风险。教学重点难点质量风险管理，GMP与ISO标准化管理对比。【教学过程】（含教学

2、内容、学时分配、教学方法、辅助手段）教学内容教学方法学时分配（分钟）第二章 质量管理GMP（2010年修订）第二章 质量管理提问法、演讲解析法10第一节 概述一、概念讲解法10二、质量管理发展历史讲解法5三、国际标准产生及发展讲解法5四、GMP与ISO族标准讲解法15第二节 质量保证与质量控制一、质量保证讲解法10二、质量控制讲解法10第三节 质量风险管理一、质量风险管理概念讲解法5二、质量风险管理原则讲解法5三、质量风险管理方法讲解法15 简介GMP（2010年修订）第二章 质量管理 讲解法 10分钟第一节 原则（见教材）第二节 质量保证第九条 质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体

3、现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。第十条 药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1具有适当的资质并经培训

4、合格的人员；2足够的厂房和空间；3适用的设备和维修保障；4正确的原辅料、包装材料和标签；5经批准的工艺规程和操作规程；6适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。第三节 质量控制第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施

5、、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当

6、与最终包装相同。第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。第一节 概述一、概念 讲解法 10分钟1质量相关概念（1）质量 系产品、过程或服务，满足规定要求或潜在需要的固有特性的程度。质量（产品质量）既包括有形产品也包括无形产品。其特性概括为：适用性、可靠性、安全性、寿命性、经济性等。（2）工作质量 系对产品质量有关的工作以及对于产品质量保证程度。2

7、质量管理相关概念（1）质量管理 系质量方面指挥和控制组织的协调活动。通常包括制定质量方针和质量目标，以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。（2）管理 系指挥和控制某方面的组织的协调活动。组织，即职责、权限和相互关系得到安排的一组人员及设施。管理就是通过计划、组织、指挥、协调及控制等手段，结合人力、物力、财力、信息等资源，以期高效达到组织目标的过程。（3）质量方针 系由组织最高管理者正式发布的关于质量方面的全部意图和方向。（4）质量目标 系在质量方面所追求的目的。（5）质量策划 系质量管理的一部分，致力于制定质量目标并规定必要的运行过程和相关资源以实现质量目标。（6）质量控制 系致力于满足

8、质量要求，简称“QC”。属质量管理的一部分。（7）质量保证 系致力于提供质量要求会得到满足的信任，简称“QA”。 属质量管理的一部分。（8）质量改进 质量管理中致力于增强满足质量要求的能力。3质量管理体系相关概念（1）体系 系指组织内部相互关联或相互作用的一组因（要）素。也叫“系统”。（2）质量体系 系指组织内部质量方面相互关联或相互作用的一组因（要）素。（3）管理体系 系指组织内部建立方针和目标并实现这些目标的指挥和控制因（要）素。 （4）质量管理体系 系指组织在质量方面建立方针和目标并实现这些目标的指挥和控制因（要）素。 药品生产企业质量体系如图21所示。讲解图本教材的阐述核心图21 药品

9、生产质量体系QC是质量控制（也可称为“品质控制”），QC所关注的是产品，而非体系（系统），目的与QA是一致的，都是“满足顾客要求。”QC是为使产品满足质量要求所采取的作业技术和活动，它包括检验、纠正和反馈。因此QC的控制范围主要是在工厂内部，其目的是防止不合格品投入、转序、出厂，确保产品满足质量要求及只有合格品才能交付给客户。QA是通过建立和维持质量管理体系来确保产品质量没有问题。QA不仅要清楚问题出在何处，还要清楚如何制订解决方案，如何预防。QC是保证产品质量符合规定，QA是建立体系并确保体系按要求运作，以提供内外部的信任。简而言之，QA可以理解为确保正确做事，注重程序要求；QC理解为确保事

10、情做正确了，注重过程状态和结果。QA与QC职能对比，见表21。见课件二、质量管理发展历史1质量管理发展历史的四个阶段（1）传统质量管理阶段 自产生质量管理开始一直到19世纪末西方国家的工业企业产生。即商品出现以来。产品质量主要依靠工人的实际操作经验，依靠感官估计和简单的度量衡器测量而定。（2）质量检验管理阶段 质量检验所使用的手段是多种检测设备和仪表，它的方式是严格把关，进行百分之百的检验。（3）统计质量理管理阶段 利用数理统计原理，预防产出废品并检验产品质量的方法，由专职检验人员负责的工作转交专业的质量控制工程师承担。这标志着将事后检验的管理方法改变为预测质量事故的发生。（4）现代质量管理阶

11、段 20世纪60年代，许多企业开始了全面质量管理以及标准化管理，在企业内部建立起完善的质量体系，质量管理也转变为全员性、全过程的管理，注重标准、职责和程序的管理。2.全面质量管理的提出最早提出全面质量管理概念的是美国通用电气公司质量经理菲根堡姆。全面质量管理的基本核心是提高人的素质，调动人的积极性，人人做好本职工作，通过抓好工作质量来保证和提高产品质量或服务质量。三、国际标准产生及发展19世纪后期，国际标准是在从计量单位、材料性能与试验方法和电工领域起步的。20世纪50年代后，世界大战的结束后，国际标准化组织（ISO）的成立，从技术标准延展到质量管理体系标准，如ISO 9000族标准和ISO1

12、4000族标准。四、GMP与ISO族标准GMP与ISO族标准是理念和理论体系都是一致的，但是在推行的法律效力和侧重点上有所不同。GMP是专业性的产品质量管理规范，仅适用于药品等生产行业，具有很强的专属性。而ISO族标准适用于各行各业的不同组织，而且也为服务业、科研机构、学校和政府机关所广泛采用。GMP与ISO标准管理结合已成为一种必然趋势。2002年，美国FDA发布的“21世纪药品cGMPs”中，鼓励使用质量风险管理方法保证质量，阐述了质量管理体系的概念。在2006年发布的cGMP指南中，将现行的GMP相关规定融合在质量管理体系中，指南采用了ISO族关于质量体系的框架，ICH于2005年和20

13、09发布了ICH Q9质量风险管理和ICH Q10药品生产质量体系，这些都是在ISO质量基础上建立的，整合了GMP相关要求采用ISO模式来表述。我国2010版GMP内容有些如质量风险管理，再确认，偏差处理，纠正与预防措施规定等也都是ISO使用的元素和模式。这说明GMP和ISO已经开始有了越来越多的共同语言，药品生产企业在批准物料供应厂商前对其实施ISO族标准管理模式质量体系评估审核时，就显而易见。GMP与ISO族标准的对比，见表22。见课件第二节 质量保证与质量控制一、质量保证GMP明确了质量保证是质量管理体系的一部分。实际上就是要求建立由机构与人员、硬件和软件等各个资源组成的质量体系，以达到

14、下列要求。（1）建立完善的管理机构，确定机构和岗位配备足够数量的管理人员与专业技术人员，生产人员和辅助人员，明确职能、权力和责任，对人员进行法律法规、专业知识、专业技能、企业标准、规程、生产工艺、质量要求培训，指导和监督人员作业，并对其绩效考核。（2）按GMP要求设计与研发并进行验证和确认，确保产品符合注册标准要求并可在符合GMP要求的厂房内能连续三次生产出符合要求的产品。（3）按GMP要求规划设计厂区，按要求建设足够数量和空间的生产厂房，按要求进行确认，对设备的工作过程和工艺技术进行验证。（4）建立严格的物料管理标准，得到受权人批准并有确认过程，物料和中间产品发放使用严格按生产指令发放，退料

15、必须有严格完备的手续并对物料进行质量确认。（5）严格按程序和标准组织生产，企业的生产管理和质量控制活动符合GMP规范要求；（6）对完成生产的产品按企业依据国家标准制定的内控标准进行全检，产品合格并经质量受权人审核该批产品生产过程的记录符合规范，批准后方可放行销售。（7）对于委托其它企业生产，应监控受托企业生产和检验。（8）放行产品在贮存、发运和销售中，应跟踪产品质量，做好质量调查和产品的投诉及不良反应报告，必要时召回产品等保证药品质量的适当措施。（9）在上述的全过程中注重风险管理，对影响产品质量的环节进行风险评估，特别是从事高风险产品的生产。在生产力求避免差错，做好纠正、预防措施，避免和减小偏

16、差，避免污染和交叉污染的情况发，并做好所有记录。（10）对厂房、设施、设备、物料、工艺、检验方法等发生改变时应完善变更控制。（11）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和持续性。二、质量控制GMP规定的质量控制应包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。质量控制详细介绍见第十章第一节。第三节 质量风险管理一、质量风险管理概念质量风险管理 系在整个产品生命周期中，采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。二、质量风险管理原则质量风险管理就遵循以下两条基本原则：（1）质量风险评估要以科学知识为基

17、础，最终目的在于降低质量风险。（2）质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。三、质量风险管理方法药品生产质量风险的管理方法包括：风险评估、风险控制、风险沟通、风险审核。药品生产质量风险管理过程，见图22。图22 药品生产质量风险管理过程（一）风险评估风险评估包括：风险识别、风险分析、风险评价。1风险识别风险识别 也称“风险辩识”，是指运用一定的质量风险管理工具方法，系统地、连续地认识所面临的各种风险以及分析风险事故发生的潜在原因的行为。风险识别方法采用流程分析、记录分析、偏差调查分析、事故调查、回顾验证等方法。如在企业自检中发现缺陷和潜在的隐患及生产中通过

18、发现影响产品质量的偏差和质量事故发生及频次，中间控制的难易程度即可初步认定为质量风险。2风险分析、评价评估时关注三个：哪些可能会出现风险；出现风险的可能性有多大，再次是后果如何。 通过分析生产过程中存在的缺陷或潜在的问题，以判断其对产品质量的影响后果。对检验过程中分析问题的分析，以确定其产品质量缺陷的危害性。对已有质量缺陷的产品分析其危害发生的可能性和严重性。对已识的风险危害因素以及相关风险的分析，评估其分析出错的时机、概率和危害程度。根据生产控制措施，风险发生的可能性可划分为：不可能 有符合GMP要求的硬件设施和软件系统，有充分有效的监控措施，有质量意识和责任意识较强的高素质操作人员，能严格

19、执行工艺规程和操作规程等。不大可能 有符合GMP要求的硬件设施和软件系统，有充分有效的监控措施，有一定素质的操作人员，能够按照工艺规程和操作规程进行操作，过去偶尔发生危险事件，但危害一旦发生，能及时发现，并能迅速得到有效控制。可能 有符合GMP要求的硬件设施和软件系统，监控措施不充分，生产过程中的监控不到位，操作人员素质较低，操作不规范等，危害可能发生或存在潜在的风险因素。评估的输出既可以是对风险的定量评估，也可以是对风险范围的定性描述。通常采用风险管理方法和工具。包括：基本风险管理简易方法，如流程图、检查表、过程图、因果分析图等；故障模式效应分析（FMEA）；故障模式影响与严重性分析（FME

20、CA）；故障树分析（FTA）；危害分析关键控制点（HACCP）；危害及可操作性分析（HAZOP）；预先危险分析（PHA）；风险排序与筛选；辅助性统计，如控制图表、实验设计、直方图、Pareto图、过程能力分析。风险评估的结果既是一个对风险定量估计也是一个对风险范围的定性描述。当风险被定量地表达，则运用数字01或0%100%的范围来表示其概率。质量风险分析还可用用高、中、低这样的定性描述来表示，但应尽可能详细地表述。这些风险输出需要进行排序和筛选。风险排序和筛选是一个用于比较风险并将风险排序分级的工具。复杂体系中的风险排序分级通常需要对每一个风险中复杂多样的定量及定性因素作出评估。这个工具将每一

21、个基本的风险问题尽可能多的分解开，以包含风险中蕴含的各种因素。这些因素被合并成一个单独的相对风险分值以用于划分风险的等级。筛选即通过对各因素进行权重或对风险分值作删减的形式进行，从而使风险分级适用于管理或政策性目的。例如，将药品生产质量风险采用定性分级法的危害程度评估药品质量风险时可将风险划分为高风险、中风险 、低风险三级。详见第十四章第二节。（二）风险控制风险控制包括：消除风险、降低风险、接受风险。风险管理的根本目的在于尽可能将消除风险或降低风险到一个可接受的水平。对风险控制所做的努力应与该风险的严重性相适应。采取措施消除和降低风险，改善危险因素和质量风险的可测，对不能消除的风险要降低到一个

22、可接受的水平，对不能消除的可接受风险要加强管理控制，在控制已识别风险的同时，要避免引入新的风险。应采取的纠正与预防措施，对于高风险，在采取措施消除或降低风险前，不得进行药品生产的任何操作；必须深入调查，查明原因，建立纠正措施，进行整改。并且还要建立长期预防措施。对纠正与预防措施要进行评估其有效性。对于中风险采取措施能够控制风险发生可能性的同时，可以继续生产，要加强培训与沟通，加强生产过程中的检查、控制，立即查明原因，采取措施进行整改。对于低风险，可以继续生产，进一步强化和规范生产操作管理，对存在的问题按照纠正措施及时给予纠正。接受风险是风险认可的决定。风险认可是接受阈下风险的正式决定，或在阈下

23、风险未指定时也可以是被动决定，因为即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。该水平将依赖于许多参数，应根据具体问题具体分析来决定。（三）风险沟通风险沟通即风险通报，就是决策制定者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。一个正式的风险通报过程有时可发展为风险管理的一部分，这可包括许多相关部门间的沟通，所含信息可涉及到质量风险是否存在及其本质、法律责任、严重性、可能性、可接受性、处理方法、检测能力或其它内容。风险沟通是促进风险管理的有效实施，使管理各方均能

24、掌握更全面的信息，从而可以及时调整或改进措施日期和效果。技术人员、QA、QC、岗位管理人员、生产人员进行信息的传达信息沟通，确保生产中控制风险。质量风险管理过程的所有结果都应记录。（四）风险审核风险审核即风险回顾，也叫风险评审，是对质量风险管理的全过程进行监测，并定期进行回顾评审。检验风险控制的有效性，在控制确认风险的同时，是否导致新的风险；风险明显趋势，对产品质量风险做出正确分析和评价，以利于更好改进。向公司决策层提供风险管理信息，有利于产品质量的持续改进和提高；向药品监督管理部门反映，可使药品监督管理部门掌握企业质量动态和质量管理效果。在一个风险管理周期完成后，风险管理过程所采用的方法、措

25、施、形式及形成的文件，应交给质量管理部门归档保存，保存至药品有效期后一年。一个重要的工作就是对风险控制的情况进行审查和评价，观察系统是否有超出当时风险衡量所在状态的情况，是否有必要通过技术改进或采取其他措施消除和降低风险。企业应该建立年度的风险审查规程，全面、系统分析一年来的产品质量各项指标以及风险控制情况，总结偏差特点和趋势，建立风险消除和降低的改进计划。此外，企业还应该在以下情况发生时，对质量风险进行再评价：原料产地或辅料发生变化；工艺或设备发生变更；法律法规或技术要求发生变更；企业的管理层或客户提出对质量更高的要求。在完成风险评估并采取相应控制手段以后，企业需要对整个质量风险管理的执行情

26、况及年度风险审核的结果和改进计划在组织内部进行协商与沟通。协商与沟通主要应该包括以下几个方面：将识别的结果以文件的形式固定下来，并得到质量负责人的批准。对包括一线操作人员在内的全体管理与技术人员进行培训和考核，使其掌握生产过程中需要控制的关键环节。质量管理人员与风险管理人员对生产过程中的质量风险的控制情况进行监督，发现偏差进行及时的记录和处理。在确保识别出的风险因素全部得到控制的情况下，对生产出的产品指标检测情况、生产过程的工艺控制情况和生产过程中发生的偏差以及偏差的处理等信息进行分析，确认是否出现新的或原来没有识别出的偏差。如果有，则重新执行风险识别的过程。作业 无 主要参考资料1 国家食品

27、药品监督管理局认证管理中心药品GMP指南M北京：中国医药科技出版社，20112 梁毅新版GMP教程M北京：中国医药科技出版社，20113 李钧实用药品GMP技术M北京：化学工业出版社，20034 李志宁药品GMP简明教程M北京：中国医药科技出版社，20035 白慧良药品生产验证指南M北京：化学工业出版社，20036 许钏麟药厂洁净室设计、运行与GMP认证M武汉：同济大学出版社，20027 李钧药品GMP验证教程M北京：中国医药科技出版社，20028 缪德骅药品生产质量管理规范实施指南M北京：化学工业出版社，20019 国家药典委员会中华人民共和国药典（2010年版第一部）M北京：中国医药科技出版社，201010 国家药典委员会中华人民共和国药典（2010年版第二部）M北京：中国医药科技出版社，2010第二章 质量管理 第 21 页 共 22 页