橙皮素和柚皮素抗癌作用的研究进展

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1、精品论文橙皮素和柚皮素抗癌作用的研究进展刘雳（浙江大学药学院，杭州 310058）5摘要：橙皮素和柚皮素均为黄烷酮类化合物，多以糖苷结合形式存在柑橘类水果中，其含量 颇丰。近年来，橙皮素和柚皮素预防和治疗癌症的作用得到越来越广泛的关注。大量研究表 明，这两种黄烷酮化合物能预防多种环境毒素的致癌作用，不但能诱导肿瘤细胞凋亡，还能 抑制肿瘤转移，与多种抗肿瘤药物联合使用显示增效减毒效果。其抗肿瘤药理作用具有广谱、 多效的特点，值得进一步开发利用。10关键词：药理学；橙皮素；柚皮素；癌症中图分类号：R96Research Progress on Anti-cancer Effects of Nari

2、ngenin andHesperetin15LIU Li(College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, HangZhou 310058)Abstract: Naringenin and hesperetin, belonging to flavanones and usually occuring as glycosides, are the most abundant flavonoids in citrus fruits. There is a growing concentration on their anti-can

3、cer effects around world recently. Numerous evidences have been shown that the two20flavanones attenuate carcinogenesis of environmental pollutants, induce apoptotic cascade incancer cells, reduce metastatic potential of tumor, and increase efficacy or decrease toxicity of chemotherapy drugs. More h

4、ealthcare and clinic applications of naringenin and hesperetin are expected based on the broad-spectrum and pleiotropic pharmacologic effects.Keywords: Pharmacology; Naringenin; Hesperetin; Cancer250引言橙皮素和柚皮素（以下通称柑橘黄烷酮）均为黄烷酮类化合物（见图 1），多以糖苷 结合形式存在于芸香科植物，如酸橙（Citrus aurantium L），甜橙（Citrus sinensis Osbe

5、ck）， 橘（Citrus reticulata Blanco）及其栽培变种的果实、果皮等部位，是柑橘类水果中含量最高30的黄酮类成分。橙皮素和柚皮素具有的调节脂质代谢、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集作用， 被普遍认为是柑橘类水果有益健康的重要因素。近年来，橙皮素和柚皮素预防和治疗癌症的 作用得到越来越广泛的关注，本文试对相关领域的研究进展进行综述。OHOCH3- 6 -HOOHOOOHOHO35OHO图 1 柚皮素（左）和橙皮素（右）的化学结构式Figure 1 Chemical structures of naringenin(left) and hesperetin(right)基金项目：高

6、等学校博士学科点专项科研基金（20090101120142）作者简介：刘雳，（1974-），男，讲师，主要研究方向：天然活性成分的发现和利用。 E-mail: boltliu1柑橘黄烷酮的化学预防作用化学预防是指利用天然、合成或生物物质来阻止、减缓或者逆转癌症发生发展过程，从40而降低癌症发生率和死亡率的方法。早在上世纪 90 年代，就有学者注意到西柚汁中的黄酮 类物质能抑制肝微粒体中二氢吡啶的氧化及黄曲霉毒素 B1 的活化。其中尤以柚皮素的活性 较突出，且能显著降低黄曲霉毒素 B1 诱导的鼠伤寒沙门氏菌基因突变率1。此外，给予动 物西柚汁和同等剂量的柚皮素，可延缓二羟甲基丁酸（DMBA）诱导

7、的大鼠乳腺癌发生2。2008 年以来，有关柑橘黄酮化学预防作用的报道大幅增加。Miller EG 等采用仓鼠颊囊45模型考察了多种黄酮化合物，发现柚皮素和柚皮苷能显著降低二甲基苯并蒽诱导的肿瘤数量 和体积3。Sulfikkarali N 用 DMBA 诱导仓鼠口腔癌模型考察了一种柚皮素纳米制剂的预防 作用，发现以相当于每日 50mg/kg 的剂量给药，病变明显减轻，组织中脂质过氧化产物及增 殖细胞核抗原（PCNA）均减少，P53 表达得到恢复4。Ganapathy E 等用亚硝基胍（MNNG） 和饱和食盐水诱导大鼠发生胃癌，治疗组动物给予 200mg/kg 柚皮素可抑制I相代谢酶活力，50维持

8、II相代谢酶活力，降低胃癌发生率5。在模型组动物的胃、肝、肾及血液中，糖基化蛋 白的水平显著上升，柚皮素显示对抗作用6。Subramanian P 用 N-亚硝基二乙胺诱导大鼠发 生肝癌，给予柚皮素能显著抑制 PCNA、NF-B、VEGF 和 MMPs 的表达，恢复细胞凋亡和 增殖平衡7。Leonardi T 等对比了 4 种黄酮化合物预防氧化偶氮甲烷诱导结肠癌的效果，发 现只有柚皮素具有同时减少变性隐窝病灶数量和抑制细胞增殖的效果8。Bulzomi P 发现柚55皮素和双酚 A 均能激活 ER，但其生物效应相反。在 ER阳性表达的乳腺癌细胞中，柚皮 素上调 caspase-3，诱导细胞凋亡，

9、能抑制双酚 A 诱导的 Akt 活化和细胞增殖9。Aranganathan S 等用二甲基肼（DMH）诱导的大鼠结肠癌模型考察了橙皮素的化学预防 作用，发现每天给予动物 30mg/kg 的橙皮素，可显著减少变性隐窝病灶数量，避免 SOD、 GST、CAT 等抗氧化酶活力的降低10。在模型组动物粪便中，检出较高活性的-葡萄糖醛60酸酶、-半乳糖酶、-葡萄糖苷酶、硝酸还原酶、粘蛋白酶、硫酸酯酶，反映出肠道细菌代 谢活动的异常。而橙皮素亦能抑制上述酶活升高11。在随后的研究中，该团队采用同样的 模型，也观察到橙皮素抑制I相代谢酶活化，并维持II相代谢酶活力的作用12。橙皮素还能 降低结肠组织中 VE

10、GF、bFGF、EGF 等血管新生相关细胞因子的水平，降低粘膜 COX-2 的 转录13。此外，Choi EJ 等报道橙皮素对 DMBA 诱导的啮齿类动物乳腺癌亦有预防作用14。65Melchini A 等制备了橙皮素的环糊精包合物，能减轻苯并芘诱导的人类皮肤氧化应激损伤， 抑制芳基碳氢化合物受体（AhR）和 CYP1A1 表达上调，提示其保护皮肤免受多环芳烃毒害 的潜在价值13。P450 系统是机体代谢清除外源异物的重要机制，但I相代谢也往往导致致癌物质活化。环境污染物可激活 AhR，后者与 DNA 上的异生物质响应元件（XRE）结合，启动相关代70谢酶的转录和表达。研究表明，柑橘黄烷酮并不

11、能直接抑制 CYP1A1 或 CYP1B1 的活性， 但能橙皮素能抑制二噁英诱导肝细胞中 CYP1A1 的表达15，柚皮素可抑制 DMBA 诱导的 MCF-7 乳腺癌细胞 CYP1B1 表达16。由于橙皮素和柚皮素都能激活雌激素受体（ER），后 者可能会干扰 AhR 与 XRE 的结合，进而阻碍代谢酶的表达。这是目前为止最合理的关于柑 橘黄烷酮化学预防作用机理的假说。752柑橘黄烷酮抑制肿瘤生长的作用柑橘黄烷酮对肿瘤细胞并没有太强的细胞毒性，如对 MDA-MB-435 乳腺癌细胞2、80859095100105110115HT-29 结肠癌细胞17和胃癌细胞18的有效抑制浓度均在 50M 以上

12、。柚皮素对血液系统的 肿瘤似乎具有广泛的效果，文献分别报道了柚皮素能诱导 K56219、THP-120、U93721和 HL-6022 细胞凋亡。另外，柚皮素或橙皮素还显示抑制肺癌细胞 A54923 、结肠癌细胞 HT-2924、神经胶质瘤细胞 C625、口腔癌细胞 SiHa26增殖的作用。令人更感兴趣的是柑橘黄烷酮的抗肿瘤转移作用。Lentini A 等用 B16-F10 黑色素瘤细 胞制备了小鼠肺癌转移模型，图像分析显示橙皮素和柚皮素均能明显抑制肿瘤转移，延长动物存活率27。已知肺纤维化与肺癌恶化及肿瘤转移高度相关，与局部免疫抑制环境有关。 Du G 利用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型证明

13、柚皮素能减少 TGF-表达和调节性 T 细胞， 显示抗肺纤维化和抑制肿瘤转移的作用28。Qin L 报道了柚皮素对乳腺癌切除术后肿瘤转移 模型的影响，发现口服柚皮素可改善局部免疫功能，增加 T 细胞中 IFN- 和 IL-2 的表达， 减少肿瘤细胞肺内转移，延长动物存活率29。Yang Y 等采用单分子荧光成像技术证实橙皮 素阻碍 TGF-与受体的结合，并抑制 Smad3 磷酸化，阻断 TGF-信号转导30。上世纪 90 年代以来，柑橘黄烷酮的雌激素活性得到多项研究的证实。Ruh MF 等报道 柚皮素作为一种活性较弱的植物雌激素，能对抗雌二醇诱导的子宫增重和乳腺癌细胞 MCF-7 增殖，其效应

14、可能与阻碍 ER 与 DNA 的结合有关31。Guthrie N 等发现柑橘黄烷酮对 ER 阳 性乳腺癌细胞 MCF-7 和 ER 阴性表达乳腺癌细胞 MDA-MB-435 均有抑制增殖的活性。且与三烯生育酚或他莫昔芬按 1:1 的比例混合，对乳腺癌细胞的抑制效果更强32。另一方面，1999 年，Jeong HJ 报道橙皮素具有芳环酶抑制活性，其 IC50 在 1g/ml 左右（相当于 35M）33， 而芳环酶是机体合成雌激素的限速酶，也是治疗雌激素敏感型乳腺癌的重要靶点。但在 van Meeuwen JA 等的一项对比研究中，柚皮素显示雌激素样活性的浓度（EC50 为 287nM）远低 于显

15、示芳环酶抑制活性的浓度（IC50 为 2.2M）34。此后，Ye L 等将芳环酶阳性表达的 MCF-7 接种至切除卵巢的裸鼠体内，考察了数种柑橘黄酮的抑瘤效果。橙皮素能阻止瘤体增大，抑 制肿瘤组织中 ER 下游基因的表达及阻断细胞周期35。这些实验结果都提示柑橘黄酮虽然有 一定的芳环酶抑制活性，但其抗肿瘤的作用可能主要与其抗雌激素活性有关。3柑橘黄烷酮与化疗药物的协同作用另有一些报道指出柑橘黄烷酮与化疗药物联合用药，可发挥减毒增效的效应。如与橙皮 素与芳环酶抑制剂来曲唑合用，可减轻骨质退化36；柚皮素与组蛋白去乙酰化酶抑制剂异 羟肟酸(SAHA)合用可增强后者的抗肿瘤效果37，以及与阿霉素合用

16、能减轻后者的心脏毒性 38。Zhang FY 等报道柚皮素能增加阿霉素在 A549 和 MCF-7 的积累浓度，可能与抑制多药 耐药相关蛋白（MRP）表达有关39。Duarte N 等比较了 12 种酚酸物质对耐药肿瘤细胞的影 响，发现柚皮素能提高胃癌细胞 EPG85-25（耐药变种）的敏感性近 15 倍40，但在 Wesoowska O 等对 5 种柑橘黄酮的对比研究中，未发现柚皮素能提高耐药型结肠癌细胞 LoVo/Dx 的作 用41。说明柑橘黄烷酮对细胞毒药物的增敏作用具有一定的细胞或组织特异性。4柑橘黄烷酮抗癌作用的机理研究 柑橘黄烷酮的抗肿瘤作用机理众说纷纭，目前尚无定论。 一种假说与

17、细胞对葡萄糖的吸收利用有关。Harmon AW 等报道柚皮素抑制 MCF-7 对葡萄糖的吸收42，而 Yang Y 等也报道橙皮素抑制 MDA-MB-231 对葡萄糖的吸收43，均与破坏葡萄糖载体 4（GLUT4）在细胞膜上的迁移有关。120125130另一种假说与 ER 介导的信号转导有关。Marino M 的团队发现，在表达 ER或 ER的细胞中，柚皮素均能启动细胞凋亡程序，抑制细胞增殖44。柚皮素能阻断雌二醇诱导的 ERK1/2 和 Akt 激活，抑制细胞周期蛋白 D1 表达45。此前，人们已经知道 ER 介导的生物 效应可分为非基因组途径（依赖质膜内穴信号）和基因组途径（ER 作为转录

18、因子）。柚皮 素能加快 ER 脱棕榈酰化过程，导致 ER 不能在质膜内穴聚集，从而阻断非基因组信号途径 46。Masoodi TA 等新近运用分子模拟技术测定了橙皮素和柚皮素与 H-Ras 突变体的结合能， 分别为-4.59 和-5.50Kcal/mol，与目前进入临床研究的抗肿瘤药物依西美坦与 H-Ras 的亲和 力相当47。由于在 10-25%的肿瘤中发现 H-Ras 突变体，后者可持续激活细胞增殖信号， 故柑橘黄烷酮对 H-Ras 的特异性结合也可能有助于解释其药理作用机制。综上，现有证据表明橙皮素和柚皮素在癌症的预防和治疗方面都具有重要的价值，其作 用具有广谱性和多效性，且多与其抗雌激

19、素活性有关。柑橘黄烷酮来源非常丰富，在日常生 活中容易获得。故在癌症高危人群及患者中，推荐大量饮食柑橘类水果是有益的。另一方面， 食物中柑橘黄烷酮多以糖苷结合形态存在，吸收利用效果不好。因此可以考虑在食物加工处 理过程中采取适当的工艺措施，进一步强化其防治癌症的作用。参考文献 (References)1351401451501551601651701 Guengerich F.P. and Kim D.H., In vitro inhibition of GUENGERICH F.P. AND KIM D.H., In vitro inhibition of dihydropyridine o

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