水系统的设计与管理

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1、第四节 水系统的设计与管理一、概述本文旨在根据新版药品生活质量管理规范及中华人民共和国药典在制药用水质量标准方面的相关要求，阐述在不同类别药品生产过程中所需要的制药用水系统的安装、设计、运行、检测、维护、质量控制等方面符合GMP要求的参考性意见。（1） 制药用水的总体要求在药品生产、加工和配制及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。由于水具有极性和氢键，因此具有独特的化学性质。它能够溶解、吸收、悬浮许多不同的化合物，其中包括外界的污染物或者水中在职在药品生产的不同阶段与药品自身发生不可预见的反应，影响产品质量。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求，水通常根据需要从水系统

2、中获得，在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制室人们的关注的焦点。与其他产品的组分不同，水通畅根据需要由制水系统中获得，使用前不经过质量检验或批质量评价，如某些微生物检验可能需要一点培养时间，因此，水的检验结果很可能滞后于水的使用。因此，水系统的设计、监控、维护等是保证制药用水符合预期用途的基础。另外，应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节繁殖。通过日常的消毒和各种防止微生物繁殖的措施，尽量避免生物传染至关重要。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能

3、产生热，致热能力最强的是革兰氏阴性菌，这类微生物不会形成芽孢，不耐热。由于革兰氏阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体或碎片均属于细菌内毒素的污染源，是造成热原反应的最主要因素。及时通过灭菌手段将革兰氏阴性菌杀灭，也不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小在150nm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但可以通过碱液清洗、超滤或者通过活性炭、硅藻土滤器吸附取出。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中。通过上述说明确定制药用水的总体要求如下：1. 制药用水的生产、储存和分配系统的设计、安装、试运行、验证和维

4、护，应能确保其能够稳定、可靠地生产出符合预期用途的水。水的生产、储存和分配方式应能防止微生物、化学和物理（如灰尘和脏物）污染物超出允许的范围。水系统不应超设计负荷生产。2. 在安装、试运行、验证后，日常的运行、维修对水系统的验证和正常使用关系重大，所以应建立日常的监控、预期维修计划。如果发生计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必再经批准，即可投入使用。3. 应制定运行参数和关键水质参数的监测计划，包括仪表的校验。定期监测原水和产水的质量，包括化学、微生物、必要时细菌内毒素的污染水平。应监控水纯化、储存和分配系统的性能。将上述监测结

5、果和所采取的措施进行记录并按要求归档保存，便于在制水系统运行一段时间后对水系统进行回顾性分析。4. 制药用水系统应定期进行清洗与消毒/灭菌，消毒可采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。（2） 制药用水分类根据中华人民共和国药典中制药用水使用范围的不同将制药用水进行分类。1. 饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行国家对生活饮用水的卫生标准。自然水或水池的水只需要简单处理，可直接形成饮用水。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。水源的转台和条件决定了所需的处理方法，以供人员安全饮用。典型的处理包括软化、去离子、去除微粒及控制微生物，保证

6、供水符合有关政府部门制定的饮用水标准。若饮用水直接用于药品生产的某些阶段，或用于生产较高质量的制药用水，应在使用点定期检验以确认其质量符合饮用水的标准。2. 纯化水（PW）为饮用水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其他方法制得的制药用水，不含任何附加剂（采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般称为去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。）3. 注射用水（WFI）为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，

7、并防止微生物的污染。应定期清洗和消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求。例如可以采用70以上保温循环。4. 灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。其质量应符合灭菌注射用水项目的规定。灭菌注射用水的灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。5. 其他级别的水当某一生产工艺要求使用一种特殊的、非药典标准的水时，则应对此作详细的说明和规定。其水质至少应满足这类制剂或工艺步骤所要求级别的制药用水的药典标准。（3） 制药用水质量要求将我国纯化水、注射用水质量要求与美国、欧盟药典中要求进行比较。表2-12 纯化水质量标准对

8、比表2005版药典2010版药典美国药典USP31*欧盟药典（5版）来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭无味无色澄明液体，无臭无味-无色澄明液体，无臭无味酸碱度符合规定符合规定-氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定不检氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳（因为控制电导率），其他项目符合规定-硝酸盐0.06g/ml0.06g/ml0.2g/ml-重金属0.3g/ml0

9、.1g/ml0.1g/ml易氧化物符合规定易氧化物和总有机碳两项可选做一项0.50mg/L易氧化物和总有机碳两项可选做一项0.50mg/L符合规定总有机碳-0.5mg/L电导率-符合规定符合规定4.3s/cm(20)细菌内毒素-0.25EU/ml微生物100cfu/ml100cfu/ml100cfu/ml100cfu/ml注：2010版药典新增电导率的测定，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳的检测，提高了对纯化水中重金属含量的要求。根据新修订的药品生产管理规范要求在制药用水规程文件中增加了微生物警戒限度和纠偏限度的要求。易氧化物和总有机碳两项可选做一项。表2-13 注射用水质量标准对比表20

10、05版药典2010版药典美国药典USP31*欧盟药典（5版）来源本品为纯化水经蒸馏法制得本品为纯化水经蒸馏法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得由符合法定标准的饮用水或纯化水经蒸馏方法制得性状无色澄明液体，无臭无味无色澄明液体，无臭无味-无色澄明液体，无臭无味酸碱度符合规定符合规定-氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物与重金属同纯化水不检氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳，其他项目符合纯化水相关规定-易氧化物符合规定-符合规定总有机碳-0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L电导率-符合规定符合规定4.3s/cm(20)细菌内

11、毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml微生物10cfu/100ml10cfu/100ml10cfu/100ml10cfu/100ml说明：2010版药典新增电导率的测定，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳的检测，提高了对纯化水中重金属含量的要求。根据新修订的药品生产管理规范要求在制药用水规程文件中增加了微生物警戒限度和纠偏限度的要求。要求测定TOC。中华人民共和国药典（2010版）对注射用水的总有机碳加以控制和测定。应当指出，总有机碳的指出在一定意义上说明的是对水的污染的监控。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导

12、，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。（4） 制药用水的选择与使用不同剂型的配制或其清洁、制备、合成的不同阶段，所用的水质级别，应该由中间体/成品的性质及预期用途所决定。一般情况下制药用水的使用分类如下：1.饮用水 制备纯化水的水源；非无菌制剂内包装的初洗；设备容器的初洗；中药材、中药饮片的清洗、浸润、提取；无需化学纯化原料药合成工序用水。中国药典规定饮用水不得用于制剂生产。2.纯化水 非无菌药品的配制溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；非无菌药品直接接触药品设备、器

13、具和包装材料最后一次清洗用水；注射剂、无菌药品包材的初洗；非无菌原料药的精制；制备注射用水（纯蒸汽）的水源。说明：建议用于制备注射剂用的非无菌原料药需要控制纯化水内的细菌内毒素。3.注射用水 无菌制剂/原料直接接触药品的包装材料的最后一次精洗用水；注射剂、无菌制剂的配制溶剂；无菌原料药的精制用水；灭菌注射用水的水源。说明：为降低除菌过滤前药液的最大微生物负荷量，建议工艺中无后续灭菌步骤的制剂或无菌原料药的制剂用水先达到无菌要求。对于注射剂或无菌原料药生产工艺中如果涉及采用蒸汽对工艺中直接接触药品的容器或生产设备进行灭菌处理的，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。在原料药生产的前道工序（如发酵、合

14、成等）中，制药企业可自行采用适应期工艺要求的水，如饮用水、深井水等，没有统一的规定。2、 制药用水的纯化技术按照中华人民共和国药典对制药用水质量标准的规定，除WFI外，通常未规定必须采用哪种纯化方法制备制药用水。（1） 水需要去除的物质水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质，因此天然水中含有各种盐类和化合物，溶有CO2，还有胶体（包括硅胶和腐殖质胶体）；天然水中还存在大量的非溶解物质，包括黏土、沙石、细菌、微生物、藻类、浮游生物、热原等；另外还包括由于排放造成的废水、溶解在水中的废气和废渣等有害物质。因此，自然界的水是不纯的，所谓的纯水和高纯水是要通过复杂的工艺才能制造出来的。水

15、中的杂质与原水有直接关系，不同的水源中杂质的成分、种类和含量而不同它们也就是工艺原水处理的对象。1. 电解质电解质是指在水中以离子状态存在的物质，包括可溶性无机物、有机物及带电的胶体离子等，例外还有有机酸（腐植酸、烷基苯磺酸等）离子。电子电解质具有导电性，所以可以用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量，以离子色谱法及原子吸收光谱法等分析方法来测定水中各种阴、阳离子的含量。水的电阻率是指某一温度下（一般为25），边长为1cm的立方体水柱的相对两侧面间的电阻值，其单位为欧姆厘米（cm）。电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/厘米（S/cm）。理论的“纯水”应无任何杂质离子，不导

16、电，电阻率为18.24Mcm，电导率为0.055S/cm。水的电导率与水中杂质离子、水的温度及PH值有关，随温度升高电导率增大。2. 有机物制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化。贮存分配系统）一级水系统中菌膜的生长。这类物质体积庞大，常以阴性或中性状态存在。通常用总有机碳（TOC）测定仪或化学耗氧量法分析此类物质在水中的含量。总有机碳TOC=TC（总碳）-IC（无机碳）。由于有机物均还有碳，燃烧时有机物会释放出CO2，测定CO2含量就可简介反应水中有机碳的含量，从而表征有机物的多少，观察净化设备和分配系统是否有效。测试方法是将有机分子完全氧化成等同的二氧化碳，测量最终的CO2的

17、浓度，所以总有机碳的测定技术应能区分无机碳（溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳）与有机碳（有机物被氧化产生的二氧化碳），并能排除无机碳有有机碳测定的干扰。TOC测定也可以使用TOC分析仪，它可同时测得温度、电阻率。3. 颗粒物质水中的微生物包括细菌、浮游生物、藻类及线虫类。可用培养法或膜过滤法测定其中含量。水中的微生物具有个体非常微小、种类繁杂、分布广、繁殖快、容易发生变异等特点，特别是细菌，为纯化水制备中难以对付的一个方面，包括病毒和热原在内，粒径属于微米级及纳米级，并且条件适当时它们就会在离子交换树脂、活性炭、贮水罐以及各种阀门与管道中高速繁殖。5. 溶解的气体水中溶解气体，

18、包括N2、O2、Cl2、H2S、CO、CO2、CH4等，可用气相色谱及液相色谱和化学测定其含量。水源中的杂质的种类和数量各不相同，即使同一水源中的水，其杂质成分与含量也随着时间、地点和气候而变化，不能一概而论，因此在设计制水工艺流程时应考虑原水在一年甚至数年内水质数据的变化。（2） 制药用水的纯化方法饮用水是普通制剂中药提取、原料合成工序及设备清洁的最低要求用水。饮用水源自水井、河流或水库。原水经逐级提纯水质，使之符合要求的过程，然后再通过蒸馏等方法获得注射用水。因此水的净化室一个多级过程，每一级都除掉一定量的污物，为下一级做准备。对某一独特的水源，应根据其水质特性及供水对象来设计净化系统。纯

19、化水系统的设计及建造必须考虑到原水的水质、原水中常见污染物的特点及对生产的影响。水中的污染物可分为可溶性无机物、可溶性有机物、胶质、颗粒、微生物、热原质及气体。多采用预过滤、吸附、反渗透、离子交换、超滤、蒸馏等纯化处理去除污染物，达到相应的水质要求。例如：水源中有机物质含量和浓度较高，需加强凝聚、活性炭处理、过滤及澄清等预处理；水源中硬度高，需要增加软化工序。就脱盐工序来说。可以用电渗析（ED）、反渗透（RO）和离子交换树脂除盐，也可以用三者的不同组合来脱盐，要视水中含盐量的多少而定。若原水中的可溶性盐（TDS）含量很低，在预处理后可以直接使用离子交换树脂系统而不必用电渗析或反渗透。对含二氧化

20、碳高的原水还需采用脱气装置。对含有机物高的原水需采用大孔树脂或活性炭处理。对含细菌多的原水需采用加氯或紫外灯或臭氧杀菌。对颗粒的截留可采用各种膜过滤或超过滤技术。常用的水纯化处理技术如下：1. 混凝当原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药（加药量由调试时确定），加入适量分子絮凝剂，使原水中的藻类、胶体、颗粒剂部分有机物等凝聚为较大的颗粒以便后面的砂滤去除。常用的混凝剂包括无机混凝剂和有机混凝剂，纯化水系统原水处理的混凝剂应具有混凝效果良好、对人体无害、使用方便的特性。无机盐类的混凝剂主要是铝盐（硫酸铝、明矾）和铁盐（硫酸亚铁等）；有机混凝剂则有天然的人工合成的两大类。2. 过滤在水处

21、理的沉淀、澄清过程中，原水通过混凝沉淀，原水中的大部分悬浮物可以去除，水质已经在很大程度上得到改善，但尚不能达到饮用水的标准，仍需要以过滤的方式来去除水中悬浮的细小悬浮物和细菌。原水的过滤通常采用砂滤，砂滤采用的滤料多为石英砂、无烟煤和锰砂等。过滤原理是上层的滤料形成的微小空隙时，因受机械阻挠和吸附作用被滤料截留在过滤器表层。同时，这些被截留的固体物质相互之间又发生重叠和架桥作用，犹如在滤层表面形成过滤薄膜，继续过滤水中的固体杂质。3. 活性炭吸附对于原水中粒径较小的无机胶体、有机胶体和溶解有机高分子杂质及余氯，普通的机械过滤器难以去除，需要使用活性炭过滤法进一步提高原水的质量。活性炭通常采用

22、煤炭、果壳、木材的含碳物质通过化学的或物理的方法对其活化制备。活性炭含有大量的微孔和巨大的比表面积，具有极强的物理吸附能力。活性炭的结构中存在大量平均孔径在210-3510-3m的微孔和孔隙，这种结构特点使活性炭的表面吸附面具能够达到5002000m2/g。因此大多数有机物的分子直径为210-4510-4m，故活性炭对有机物的吸附最为有效。表面非结晶部位会形成一些含氧的官能团，这些官能团使活性炭具有催化氧化和化学吸附的功能，可以去除一部分水中的金属离子。活性炭具有极强的脱氯能力，可去除对管道及反渗透膜影响较大的原水中的余氯。在反渗透处理工序中，反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI5之外，还有另

23、一个进水指标，即余氯量0.1mg/L，必须为此配置活性炭过滤装置。在系统中，活性炭过滤器主要具有两个处理功能：（1） 吸附水中的部分有机物，吸附率约为60%。（2） 吸附水中残余氯离子。因此为去除粒度较小无机胶体、有机胶体、溶解性有机高分子杂质和残余氯离子，在工艺流程中通常设计一级活性炭过滤器。4. 软化水系统中采用的软化器是离子钠型阳离子树脂中可交换的钠离子将水中的钙、镁离子置换出来。使原水软化成软化水。这对防止反渗透膜表面结垢，提高反渗透膜的工作寿命和处理效果。水软化树脂（离子交换床）通常使用氯化钠（浓度为10%盐水为宜）进行再生处理，将软化器内转型后的树脂用食盐水还原，树脂中的Ca2+、

24、Mg2+、Na+转换出来，重新生成RNa型。5. 离子交换离子交换就是离子交换树脂上的离子和水中的离子进行等电荷反应的过程。离子交换系统使用带电荷的树脂，利用树脂离子交换的性能，去除水中的金属离子，离子交换系统需要酸和碱定期再生处理。一般，阳离子树脂用盐酸或硫酸再生，即可用氢离子置换被捕获的阳离子。阴离子树脂用氢氧化钾或氢氧化钠再生，即用氢氧根离子置换被捕获的阴离子。由于这两种再生剂都具有杀菌效果，因而同时也称为控制离子交换系统中微生物的措施。离子交换系统可以设计成阴床、阳床分开，也可以设计成混合床形成。6. 反渗透反渗透工艺操作简单，除盐效率高，并且具有较高的除热原能力，而且比较经济，因此反

25、渗透技术已广泛地使用在水处理过程中。反渗透原理：反渗透是利用渗透这种无力现象来实现分离的。对两种含有不同浓度盐的水，用一张具有半透过性质的膜分开，会发现含盐浓度低的一边的水会透过膜渗透到含盐浓度高的一边，但其所含有的盐分并不渗透，这样逐渐融合直到两边的含盐浓度相等为止。自然的渗透过程耗时较长，为了加快这个融合过程，可以在含盐量高的水的一侧增加一个压力，让渗透停止，这就是膜渗透压力，当把压力加大时，水就可以反向渗透，则盐分留下来。即在有盐分的水中，施加比自然渗透压力更大的压力，使渗透向相反方向进行，把原水中的水分子压倒膜的另一边，变成洁净的水，从而达到去除水中盐分的目的。稀溶液稀溶液 P1压力P

26、2 浓溶液浓溶液 半透膜 半透膜图2-27 反渗透原理图7. 电渗析电渗析（EDR）系统使用的工艺与电法去离子（EDI）相似，是利用半透膜的选择透过性来分离不同的溶质粒子（如离子）的方法。其原理是利用离子交换膜的选择透过性。阳离子交换膜只允许阳离子通过，阻挡阴离子通过，阴离子交换膜只允许阴离子通过，在外加直流电场的作用下，水中离子做定向迁移，使一路水中大部分离子迁移到另一路离子水中去，从而达到含盐水淡化的目的。由于电渗析技术不含有提高离子去除能力和电流的树脂，电渗析系统效率低于EDI系统，而且电渗析系统要求定期交换阴阳两极和冲洗，以保证系统的处理能力。 阳 浓 淡 浓 阴 极 缩 化 缩 极

27、室 室 室 室 室 淡化液 浓缩液 阳 阴 阳 阴 膜 膜 膜 膜 + 接收液 料液图2-28 电渗析原理图8. 连续去离子技术（EDI）EDI使用一个混合树脂床、选择性渗透膜以及电极，保证连续的水处理过程，并且树脂连续再生。其工作原理为EDI在运行过程中，树脂分为交换区和新生区，在运行过程中，虽然树脂不断进行离子交换，但电流连续不断的使树脂再生，从而形成了一种动态平衡；EDI模块内将能始终保持一定空间的新生区；这样EDI内的树脂也就不再需要化学药品的再生，且其产水品质也得到了高品质的保证，如图2-29.其运行主要包括三个过程：（1） 淡水进入淡水室后，淡水中的离子与混床树脂发生离子交换，从而

28、从水中脱离。（2） 被交换的离子受电性吸引所用，阳离子穿过阳离子交换膜向阴极迁移，阴离子穿过阴离子交换膜向阳极迁移，并进入浓水室从而从淡水中去除。离子进入浓水室后，由于阳离子无法穿过阴离子交换膜，因此其将被截留在浓水室。同样，阴离子无法穿过阳离子交换膜，被截留在浓水室，这样阴阳离子将随浓水流被排出模块；与此同时，由于进水中的离子被不断地去除，那么淡水的纯度将不断地提高，待由模块出来的时候，其纯度可以达到接近理论纯水的水平。（3） 水分子在电的作用下不断地离解为H+和OH-，H+和OH-将分别使得被消耗的阳/阴树脂连续的再生。EDI能高效去除残余离子和离子态杂质，尤其当游湖产水水质要求高时。ED

29、I相对于混床具有如下的优势：无需树脂的化学再生；不需要中和池中的酸碱；地面和高空作业能够极大地减少；所用的水处理系统操作都能够在控制室内完成，无须前往现场；连续工作，不是间歇操作，长时间稳定的出水水质；没有废弃树脂污染排放的风险。9. 蒸馏详见典型注射用水系统的设计部分内容。3、 制药用水系统的整体协调设计（1） 影响制药用水系统设计的因素为有效控制水系统内微生物污染及细菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系统的设计应具有三个特点：水系统的整体协调性，确保使用点水质的持续稳定；避免系统内微生物的滋生；系统可以采用清洗消毒/灭菌措施。所以制药用水所采用的纯化、贮存、分配方式需充分考虑水系统的上述三个

30、特点。1. 选择水纯化设备、储存和分配系统时应该考虑下列因素（1） 与水接触材质的浸出物污染风险；（2） 与水接触材质吸附性的不良影响；（3） 必要的卫生设计；（4） 材料的耐腐蚀性；（5） 系统无渗漏；（6） 防止微生物繁殖的设计；（7） 设计能力和生产能力；（8） 设置必要的仪表、测试和取样点以保证获取监控所需的关键质量参数。2. 贮存和分配系统还应考虑以下可观条件（1） 与水接触材质的浸出物污染风险；（2） 与水接触材质吸附性的不良影响；（3） 可供安装的空间；（4） 建筑的负重能力；（5） 足够的维修空间；（6） 安全处理再生和消毒用化学品德能力。3. 水系统贮存、分配系统关键项目参数

31、当使用适当的方法完成了水的纯化后，就可以将其输入贮罐，然后配送至各用水点，或者直接使用。水经纯化处理后，其贮存和分配系统的配制应避免水被二次污染。采用在线和离线监测的方式，以保证其持续稳定地符合预期用途要求。水系统贮存、分配系统关键项目参数：（1） 工艺用水输送与循环流动采用连续湍流（V1m/s，Re2100）方式，防止系统内生物膜的生成；（2） 主管道的安装要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排出；（3） 接触工艺用水的材料应符合要求，接触工艺用水的材料表面粗糙度Ra通常应低于0.76m；不能采用螺纹连接，可采用法兰连接，管道焊接要有记录；（4） 纯化水、注射用水的制备

32、、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环方式，注射用水可采用70以上保温循环；（5） 工艺用水管路使用中应保持在正压状态；（6） 工艺用水管路的设计和安装应封闭，经常性的清洁、冲洗和消毒；（7） 管路和部件不允许有裂缝；（8） 采用臭氧消毒的系统，臭氧浓度应在0.020.2ppm；（9） 系统关键控制参数的选择应符合现行标准（CP、EP、USP等）的要求。（2） 水系统内常见微生物水系统通常围绕微生物生长必须具备条件来控制水系统内微生物的生长于繁殖，水源性微生物多数为革兰氏阴性菌，这类微生物依据不同的品种有着不同的生长适宜温度。通常，革兰氏阴性菌不会形成芽孢，不耐热。由于革兰氏阴性菌

33、细胞外壁的主要组成为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体或其碎片均属细胞内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰氏阴性菌杀灭，也不能清除细胞内毒素对无菌药品质量的不良影响。因为细菌内毒素热稳定性极好，将其加热到150经数小时也不会裂解。水中常见微生物生长适宜温度如表2-14所示，常见细菌的致死温度与时间如表2-15所示。表2-14 水中常见微生物生长适宜温度微生物温度范围（）最低最适宜最高无色杆菌（Achromobacter ichthyodermis）-22530嗜热放线菌（Actinomyces ichthyodermis）285065根癌病土壤杆菌（Agronacierp

34、hilus tumefaciense）0252837枯草芽孢杆菌（B.thermophilus）15303755嗜热糖化芽孢杆菌（Bacillus subtilis）526575破伤风梭状芽孢杆菌（Clonridium tetani）14373850白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）15343640大肠杆菌（Escherichia coli）10303743肺炎克氏杆菌（Klebsierlla pneumoniae）123740嗜热乳杆菌（L.thermophilus）30506365金黄色化脓小球菌（Mierococcus pyrogense v. Aur

35、eus）153740结核分支杆菌（Mycobacterius tuberrhoeae）303742淋病奈氏球菌（Neisserie gonorzhoeae）53755铜绿色假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）03742嗜热链霉菌（Streptomyces thermophilus）20404553黑曲霉（A. niger）7303947灰绿葡萄孢霉（Botrytis nidulans）0152535尖镰孢霉（Fusarium oxysporium）4153240微生物温度范围（）最低最适宜最高苹果青霉（Penicillium expansum）0252730酵母菌（Sacc

36、haromyces sp.）0.5253040普通变形杆菌（Proteus vnlgaris）103743表2-15 常见细菌的致死温度与时间细菌种类致死温度及时间温度（）时间（min）伤寒沙门氏杆菌（Salmonella typhi）5830白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）5010嗜热乳杆菌（L.thermophilus）7130普通变形杆菌（Proteus vnlgaris）5560大肠杆菌（Escherichia coli）6010肺炎球菌（Pneumonococcus pneumoniae）5657维氏硝化杆菌（Nitrobacter wunogr

37、adskyi）505黏质赛氏杆菌（Serratia marcescens）5560由表2-14、表2-15可以看出，微生物通常在3055之间适宜生长，在6575之间抑制生长，而在低于10以下限制生长。微生物生长于繁殖主要依赖足够的能量来源、足够的有机碳源和其他要求的营养源。同时还需要氧的浓度、pH值和适宜的生长温度等外在物理条件。因此，可通过下述措施和方法控制工艺用水系统内的微生物生长：（1） 正确设计、安装和维护系统，系统使用的各种部件符合卫生级别要求，避免制药用水的二次污染，如系统所用材料的选择、合理的安装方式。（2） 循环泵和管路须按照可以使管路内水以湍流的形式在循环管路内循环，保证分配

38、管路充满工艺用水，并维持正压。（3） 设备和管道抛光和清洁，减少表面营养物质蓄积。（4） 水系统经常性地排水、冲洗和消毒。例如：采用紫外灯、热处理或臭氧注入等对系统进行消毒。（5） 升高或降低工艺用水系统的温度。（3） 制药用水系统材料和安装方法1. 水系统的材料与制药用水接触的材料，包括管道、阀门、配件、密封件、隔膜以及仪器，其选择应满足下列要求：（1） 兼容性。应能够耐受系统的使用温度及化学消毒物质的腐蚀。（2） 无浸出物。所有与制药用水接触的材料在系统使用温度范围内不应有浸出物。（3） 耐腐蚀。纯水、高纯水和注射用水在高温下是高腐蚀性的物料。为了防止系统损坏，水杯污染，应选择符合相关卫生

39、标准的材料。316L（低碳）不锈钢、聚丙烯（PP）和聚四氟乙烯（PFA）。对新系统应尽量使用304L或316L不锈钢材质。系统在初始安装盒改动之后，应该进行钝化。在加速钝化时，应该先对系统进行彻底清洗，钝化过程应有明确的书面规程。（4） 内表面抛光。水在纯化后，很容易受微生物污染；如果采用冷式储存和分配系统，则很容易形成生物膜。可采用机械和电解抛光方法降低制药用水系统内表面的粗糙度（Ra），同时减少裂缝的产生，裂缝也是经常发生腐蚀的位置，电解抛光可提高不锈钢材料表面的耐腐蚀性。内部的抛光应确保表面粗糙度的算术平均数不大于0.8m（Ra）。对于工艺用水直接接触的不锈钢管材与管件，其内表面的精加工

40、处理与系统的在线清洗的质量和时间由密切的联系。一般来说，材料的表面粗糙度越小，系统清洗或在线清洗所用的时间也就越短，清洗的效果也越好。因此，对管道材料的内表面精加工的要求高低，对工艺用水系统的水质控制有着明显的意义。定量的有机体在不同表面粗糙度情况下，与清洗时间和清洗效果的关系如图2-30所示。图2-30中，三种不同表面粗糙度的不锈钢管材内表面均加入100万个生物有机体，在同样的清洗条件下，表面粗糙度打的不锈钢（2.4m）经30min冲洗，材料表面生物有机体还维持在数千个的水平。表面粗糙度小的不锈钢（0.42m）经10min冲洗，材料表面生物有机体降至个位数。可见，降低不锈钢材料表面表面粗糙度

41、，对工艺用水系统意义重大。2.阀门制药用水系统常用阀门如图2-31所示。生物化学制药领域内，工艺用水系统中，无论是纯化水或是注射用水系统，隔膜阀均是唯一可接受的卫生级阀门。隔膜阀的结构如图2-32所示。（1） 阀门的开启与关闭零件是一块隔膜。在制药用水系统中，这个隔膜应具有卫生、无毒、无析出物、不脱落、符合药政管理部门要求（如美国的FDA、中国的SDA等），这个隔膜夹在阀体和阀盖之间。隔膜中间的突出部分固定在阀杆上。由于工艺用水根本不进入阀盖内腔，因此隔膜阀的卫生等级是最高的。（2） 阀体设计中已经考虑了一个恰当的倾斜角度（如图2-33所示），自身能够排尽阀体中的残余水。（3） 阀门的隔膜片对

42、于工艺用水的相容性好，其密封性能好，尤其是膜片具有良好的抗挠性，寿命长，无任何泄漏。隔膜的卫生性能好，长期使用无析出、无污染，能够耐受反复的蒸汽在线灭菌的高温处理。（4） 阀体的卫生级隔膜阀采用316L不锈钢锻造而成，而避免传统阀体采用铸造加工而难以达到高光洁度的要求；并且锻件具有良好的可焊接性，易于表面抛光处理。这种制造工艺对微生物控制可有力地支持水系统的安装。3. 管路的连接方法与处理（1）管路连接方式首选的连接方式应为焊接。焊接方法多采用惰性气体保护焊接TIG。按照焊接操作的方式又可以将其分为手工TIG焊接和自动轨迹TIG焊接。自动轨道焊接应在受控状态下进行。焊接过程应对操作工的资质进行

43、确认、建立焊工档案、焊接测试部件、焊接记录、预定比例的焊接部位的检查，并根据情况对内表面20%100%进行检查。轨道焊接时，应对每台机器开始工作时取样；只有在不可能轨道焊接的前提下才进行手工焊接。手工焊接时，应对每段直径的起始端进行取样。并且对内表面进行100%检查，必要时要经过X涉嫌探伤检查。为方便以后的维修拆卸，可选择快装法兰连接，最好选用卫生级的伞叶法兰。应注意快接法兰件之间的垫片对工艺用水的适用性，避免垫片内杂质对水系统的污染，同时垫片的内径应与管道内径保持一致，并紧密连接，避免缝隙内微生物的滋生。（2） 系统的清洁与钝化工艺用水系统在初始安装和改动之后，应对不锈钢管道进行清洗、钝化、

44、消毒处理。操作程序可大致为循环与冲洗、碱液循环清洗、纯化水冲洗、钝化、纯化水再次冲洗、排放、纯蒸汽消毒等几个步骤。纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。碱液清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水（温度不低于70）配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min。钝化：钝化过程是将机械抛光后遗留下的游离铁污染

45、物去除的过程，这些污染物是潜在腐蚀点，如果不能除去最终结果是过早腐蚀（容易产生红绣）。钝化过程在不锈钢管材的内表面形成一层致密的氧化层，爆出不锈钢远离氧化（腐蚀）。钝化靠化学溶剂除去不锈钢表面的外在铁离子或铁的成分，大多数用酸来去除表面污染物且不会影响不锈钢本身。钝化的标准参照ASTM A380与ADTM A967制定。设计钝化规程时，三个主要变量需要考虑：时间（20min2h）、温度（从常温到70）和钝化液的浓度（20%50%硝酸）。通常应根据被钝化对象的合金成分和加工工艺，选择钝化的参数（时间、温度和浓度）。按照ISPE建议钝化的材料通常是硝酸或柠檬酸。钝化操作程序举例：a.用纯化水及化学

46、纯的硝酸配制8%的酸液，在4952温度下循环60min后排放。b.或用3%氢氟酸（体积分数）、20%硝酸（体积分数）、77%纯化水配制溶液，溶液温度在2535，循环处理1020min，然后排放。初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。最后冲洗：再次冲洗，并进行监测，通常通过流出液电导率的监测和对系统进行目测检查直到进、出口纯化水的电阻率一致。纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通过整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min，上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。工艺用水系统的保温热水系统的保温热储存和分配的水系统应该完全保温绝热以减少系统中冷点、节约能源和保护工作人员。保温材料及护套应与

47、环境相适应。好的外表面非常重要，特别是进入生产洁净区域的管道。绝热材料不能释放纤维和颗粒，并耐受清洁。有时很难达到要求时，应缩短进入洁净区域的管道长度，进入端不设绝热保护。为避免工作人员接触到热的管道，应在管道周围设立保护装置。冷水系统的保温冷系统需要防冻保护，及防冷凝或防加热，所以也需要绝热保护。保温材质的外表面应做好流向及水质的标示。（4） 水系统贮存、分配方式设计系统的设计方式取决于系统的大小、主要使用点的温度要求等因素。1. 纯化水系统有三种系统类型可选择热循环储存系统系统运行说明：纯化水持续保持在70以上储存和循环分配；各工艺使用点为低温的位置安装热交换器；需要安装可将温度控制在80

48、95之间的热消毒装置。（2） 储存热的纯化水，并在冷的环路系统中循环的系统通过验证试验或趋势分析的数据，对系统进行定期热水（8095）消毒；纯化水储存在70以上的环境里，在25以下的环境中循环；纯化水经加热至70后再回到贮罐中储存。上述两种纯化水储存、分配系统均应采用双端板管式后双层板式换热器，换热器的使用应避免对纯化水的二次污染。（3） 臭氧和紫外灯配合使用进行消毒的冷循环系统纯化水储存和分配在不大于25的环境中。贮罐上安装臭氧消毒装置，便于定期消毒使用。在输送泵后用紫外灯去除臭氧残留。通过验证数据确定，定期用臭氧对环路进行消毒。因为臭氧和紫外灯配合使用的设计方式耗能低，所以为多数非无菌制剂

49、及原料药生产企业所采用。对使用臭氧的水系统，因为臭氧可以氧化产品，所以应控制生产用水臭氧的残留，纯化水循环系统中的紫外灯可以破坏臭氧，所以在摄像头清洁消毒验证过程中应关注臭氧水的消毒浓度、循环时间及消毒后臭氧残留与紫外灯功效间的关系，日常监测中记录紫外灯使用时间，保证紫外灯功效，避免臭氧残留对产品的影响。2. 注射用水储存于分配系统的设计国际制药工程协会（ISPE）对注射用水的储存和分配建议采用下列三种循环模式：热储存、热循环方式（经典的方式）。循环系统始终处于巴斯德消毒状态，避免微生物生长繁殖。热储存、冷循环（410）方式。冷储存、冷循环方式。在生物制品、血液制品等工艺要求使用低温水的特殊情

50、况下，注射用水允许维持在低温条件下储存（4），此时要尤其注意循环管道的分配设计，因冷水循环不如热水循环，能使工艺用水系统始终处于巴斯德消毒状态下。4、 典型制药用水系统设计（1） 纯化水系统制水系统制备及运行过程中还存在着内部污染。内部污染与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素密切相关。各种水处理设备可能成为微生物的内部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和其他设备的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。另一个内部污染源存在于分配系统里。微生物能在管道表面、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，从而

51、成为持久性的污染源，因此应结合企业的水质情况。国外一些企业对制水系统的设计有比较严格的标准。反渗透以其操作简单、可靠性高、不产生二次污染等特点而得到了广泛的应用。本节围绕二级反渗透系统各单元特性进行介绍。典型纯化水系统如图2-40所示。1.原水贮罐一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。在非低水位时仍具备原水泵、计量泵启动的条件，水箱材料多采用非金属如聚乙烯（PE）。2.原水泵可采用普通的离心泵，泵应设置过热保护器、压力控制器，以提高泵的寿命。为防止出现故障，泵还应设有自动报警系统。3.药箱、计量泵假如原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药（加药量由调试时确定）

52、，加入适量分子絮凝剂，使原水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物等凝聚为较大的颗粒以便后面的砂滤去除。加药箱的材质亦多为非金属材质如PE，计量泵的定量加药应与原水泵运转使用同步进行。4.机械过滤器原水若使用井水，井水中常含有颗粒很细的尘土、腐殖质、淀粉、纤维素以及菌、藻等微生物。这些杂质与水形成溶胶状态的胶体微粒，应经原水预处理，通过砂滤和炭滤预过滤除去这些颗粒。5.活性炭过滤器活性炭过滤器可有效去除水中残留的氯，及粒径较小的有机物，对二级反渗透膜起到保护作用，活性炭过滤器是有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。6.软化器水系统中采用的软化器是利用钠型阳离

53、子树脂中可交换的Na+阳离子将水中的钙、镁离子置换出来，使原水软化成软化水。这对防止反渗透表面结垢，提高反渗透的工作寿命和处理效果意义极大。说明：上述处理过程为原水的预处理过程，饮用水源自水井、河流或水库。目前尚无法规规定饮用水必须采用某类原水进行制备，根据企业所采用的原水的性质选择适宜的处理方法，原水经过预处理应达到饮用水的标准。应定期监测水的质量，因为原水/饮用水的质量发生了显著变化，则将影响制药用水的质量，如果水源、处理技术活系统构造发生变化时，应进行相应的验证及附加的检验工作。应特别注意控制机械过滤器、活性炭吸附设备和水软化器的微生物污染。一旦发生了微生物污染，污染物就会迅速形成生物膜

54、，扩散到整个系统；建议使用反冲、化学或热消毒一级频繁的再生等技术手段控制污染。生产饮用水的设备和系统应该能够被排空和消毒。贮罐应通过适当的排气装置封闭，并且可以进行木剑，能排空并消毒。分配管道应能排空或冲洗，并能消毒。7. 精滤精滤在水系统中又称为保安过滤，它通常由熔喷成型的孔径为5m的聚丙烯（PP）膜来实现。精滤通常是原水进入反渗透前的最后一道处理工艺，作用是防止上一道过滤工序有可能存在泄漏，否则，部分固体微粒就会渗入反渗透膜中，使反渗透膜阻塞。8. 高压泵作为反渗透系统动力源的高压泵，宜配置高、低压保护，过热保护，以防止泵的损坏。高压泵的性能应稳定可靠，以保证水系统稳定地运行。泵的材质多为

55、316L不锈钢。9. 阻垢剂加药设备原水进入反渗透系统之前，加入高效率的专用阻垢剂，可以防止反渗透浓水侧在反渗透膜表面形成CaCO3、MgCO3、MgSO4、CaSO4、BaSO4、SrSO4、SiO2等沉淀物影响反渗透装置的正常运行。阻垢剂主要包括聚磷酸盐类、有机磷酸盐类、有机磷酸脂类、聚羧酸盐等，阻垢剂的选择应与水源相互兼容，否则将增加反渗透结垢风险。加入合适的阻垢剂后可使浓水侧污垢浓度积大于其平衡溶解度常数时不易结晶析出，从而避免损坏膜元件。加药装置主要包括计量泵和计量箱。10. 反渗透主机水系统反渗透主机的主要部分是反渗透膜组件，反渗透经长期运行，在膜上浓水侧会积累胶体、金属氧化物、细

56、菌、有机物、水垢等物质，造成膜污染，引起系统脱盐率下降，出水量降低，压差增大等问题。因此，当反渗透性能下降到一定程度时，就应对膜进行及时有效的清洗，避免造成严重膜污染而难以恢复系统，是否需要清洗可根据产水量、脱盐率、压差变化来判断。清洗溶液的选择应根据所选用反渗透膜的特性要求选择酸性、碱性或两者并用的方式进行清洗。另外由于反渗透出手偏酸性，金属的膜壳会逐渐被腐蚀，因此，膜壳的选材应保证主机除盐的作用长期、稳定可靠地达到设计要求等。反渗透主机的设计，反渗透基准水温为25，水的利用率应达到70%75%，反渗透系统的总脱盐率应大于97%。11. 一级纯化水箱该设备的材质可采用304不锈钢，容器的容量

57、依据设计要求。12. 一级纯化水泵水系统的一级纯化水泵应设置高过热保护器、压力控制器、水量监控器，以提高泵的寿命。出现故障时应有自动报警系统。13. 微孔过滤器由孔径为1m的PP棒组合成的微孔过滤器，是为了去除经上述处理后在纯化水中残留的微小颗粒和离子交换装置中所泄漏的破碎树脂等，使出水最终达到使用条件中对供水水质的所用要求。14. 贮罐贮罐是水系统的重要组成部分，对贮罐的总体要求时防止生物膜的形成，减少腐蚀便于消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。（1） 贮罐的容量确定药品生产中，工艺用水系统贮罐的容量取决于以下要求：需要在制备系统设备恒定的制水能力和

58、不同工艺过程潜在变化的用水需求之间提供一个适宜缓冲容量。确保水处理设备在大部分时间能够连续运转，避免因为设备频繁地开机和停机而造成系统的低效或对使设备造成不良影响。在水处理系统设备发生故障或因系统消毒或再生而不能生产水时，可以提供短期的储备容量。储备容量应从能完成一批产品、其他某一工作周期的合理需求方面进行设计。（2） 贮罐的结构和类型贮罐包括垂直式、卧式两种。垂直贮罐通常是合理的，但如果空间有限卧式贮罐也可。贮罐的结构如图2-41所示：包括顶部的喷淋球、呼吸过滤器、水位探测装置、贮罐外的保温夹套。贮罐应尽可能接近工艺用水制备设备，以方便维修及控制微生物污染。（3） 污染控制贮罐设计应考虑以下

59、因素以便有效控制微生物生长，避免贮水被污染。罐体应为316L不锈钢制成，内表面经抛光、钝化处理，便于清洗及消毒灭菌。贮罐的顶部空间是一个危险的区域，顶部残留的水滴和空气能够在易于微生物繁殖的温度滋生微生物，所以在设计时水分配回路应与喷淋球相连，同时喷淋球应时时开启，能够有效地浸湿罐顶及贮罐上段，使残水处于流动的状态。同时顶部应设计成圆弧形，避免存在喷淋死角，贮罐内喷淋球的设置应该避免形成能藏匿微生物的死角。安装呼吸过滤器，为使罐内贮液量变化时保持罐内处于常压，需要在贮罐上安装呼吸过滤器。该过滤器材料应是疏水性的，能够有效截留细菌，能定期进行在线或离线的完整性检测。为了防止应过滤器内水的冷凝而引

60、起过滤器堵塞或微生物生长而污染贮罐，呼吸过滤器应使用加热方式，以保证滤器装置能保持高于罐内水温10以上；即股息过滤器应始终保持非冷凝状态，通常，呼吸过滤器安装在具有电加热外壳功能的非冷凝外壳里。贮罐底部应为圆弧形，应能确保将贮罐底部水排净，总送水管应与贮罐底部最低点相连，避免出现死水，阀门应采用隔膜阀尤其在注射用水系统中必须采用隔膜阀。如果在贮罐上设置了安全阀和防爆膜以保护其免受过高压力，这些装置应达到卫生标准。防爆膜应配有外部破裂指示器，以避免在意外情况下破坏系统的完整性。15. 循环泵工艺用水系统中对循环泵的设置应着重考虑系统运行过程中泵提供的压力、流量和是否滋生微生物。对循环泵的基本要求：（1） 采用316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理，循环泵应达到卫生设计标准，有适当的密封，以避免污染。（2） 润滑剂采用纯化水或注射用水本身。（3） 可完全排除积水。泵的形式应无容积式气隙，泵底最低处应安装排水阀将水排尽。（4） 泵的使用功率应足够大，足以使水系统内的流动速率1m/s。（5） 循环泵的管道按照可以达到湍流的目的来设计其大小，即根据日常使用条件下，使用点最大量用水