解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指

《解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指》由会员分享，可在线阅读，更多相关《解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指（38页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指南（第三版） 基本情况 2009年11月，美国甲状腺协会（ATA）的13位专家在2006年发表的第二版甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊治指南的基础上，通过对近3年这一领域快速发展的大量研究文献的分析和总结，发表了第三版的甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊治指南（简称第三版指南）。第三版指南以循证资料为依据，针对甲状腺结节的诊断、分化性甲状腺癌的诊治和分化性甲状腺癌的随访3大方面提出了80项专家建议，其中的某些项目下还有2-4个支项，因此总共有124个条目。 基本情况指南中的专家建议分为7个等级，分别是：A级（有确凿的证据表明应该采取某种诊治方法，该方

2、法肯定有效），B级（有研究证实某种诊治方法有效，但是研究的病例数和一致性等还相对欠缺），C级（根据ATA专家的观点，建议采取某种诊治方法，该方法应该有效），D级（根据ATA专家的观点，建议不要采取某种诊治方法），E级（有研究证实不应该采用某种诊治方法，该方法无效），F级（有确凿的证据表明不应该采取某种诊治方法，该方法对预后没有任何益处），I级（正面观点和反面观点同时存在，无法做出建议，或可做可不做）。80项建议中7个等级条目的分布是：A级16%、B级33%、C级33%、D级2%、E级4%、F级3%、I级9%。 基本情况在美国，甲状腺癌的发生率逐年递增，对美国2009年甲状腺癌的新发病例数和死亡

3、病例数的预计分别是37200例和1630例。虽然有的学者指出这种现象可能是因为筛查和检测手段的提高可以发现早期的患者（如超声对小结节的早期诊断）。但是，最近的报告显示出甲状腺癌的发生率的确在升高，而并非单纯归因于早期筛查和检测手段的提高。 甲状腺结节 影像学检查是对甲状腺结节首先要做的临床评价，ATA在第三版指南中重点强调了超声检查的意义（建议级别是A级），并详细描述了超声检查有甲状腺癌可能性的影像学特点，包括：有沙砾样钙化；结节的回声低；富血管；结节边界不规则、并向周围侵润；横截面前后径大于左右径。除此之外，ATA还突出了甲状腺ECT检查的作用，指南的首条建议就是对于有甲状腺结节的患者都应该

4、查促甲状腺激素（TSH），对于TSH低于正常者，为了除外甲状腺高功能腺瘤应该做甲状腺ECT检查（用 99mTcO4或123I），这条建议也是A级。 甲状腺结节对于其它影像学检查手段，ATA认为意义不大，例如对甲状腺结节的CT检查，ATA的建议级别就是I级。 对于甲状腺结节良恶性的鉴别在临床上最为重要，ATA在第三版指南中明确指出，甲状腺结节手术前良恶性鉴别所依靠的是细针穿刺细胞学检查（A级）。 甲状腺结节 ATA建议对于细针穿刺诊断甲状腺乳头状癌或怀疑甲状腺乳头状癌或考虑Hurthle细胞新生物时，必须手术，并应该根据患者病灶大小和危险因素决定是做甲状腺腺叶切除术还是双叶全切术（A级）。所谓甲

5、状腺结节有甲状腺癌可能性的危险因素，又叫作高危病史，包括：有甲状腺癌的近亲家族史；儿童时期有外照射史；儿童时期或青少年时期有辐射照射史；在既往甲状腺手术史中曾有甲状腺癌的病理诊断； 18FDG-PET显像有明显浓聚18FDG的甲状腺结节；有2型多发内分泌腺瘤病相关的RET突变，或者家族性甲状腺髓样癌相关的RET突变，或降钙素大于100pg/mL。 甲状腺结节如果细针穿刺细胞学检查的结果为良性，没有必要马上采取治疗措施（A级）；而应该至多每6-18个月随访一次超声，如果结节稳定无明显变化随访间隔时间可以延长到至多3-5年（C级）。若随访时发现结节增大或实性变（体积增加50%、结节有2个径线增加2

6、0%以上或增大2mm以上、囊实性结节中实性成分增多等），应该重复细针穿刺细胞学检查（B级）。 甲状腺结节第三版指南对于细针穿刺细胞学检查结果不能提供肯定性诊断的情况，建议查甲状腺癌分子标志物（BRAF、RAS、RET/PTC、Pax8-PPAR和galectin-3等）以协助诊断（C级）。这条建议在第二版中并不存在，而ATA专家在对近3年的大量研究文献的回顾中肯定了这些分子标志物的意义。而且，近期仍有很多相关研究还在不断地被发表，这些文献证明了上述分子标志物对于甲状腺癌的术前诊断、手术术式选择和术后随访方案制定都有重要的意义。 甲状腺结节 ATA提出对于任何一位患者单发结节和多发结节的甲状腺癌

7、的风险是相同的，细针穿刺应该对超声下可疑的结节进行操作（B级）；而且，对甲状腺结节不要查甲状腺球蛋白（Tg），因为Tg只是提示体内存在有甲状腺来源的组织，对于术后的随访意义重大，但是对于术前判断，检测Tg没有意义（F级），这和2006年的第二版是一致的。同样，第三版仍然对于细针穿刺结果为阴性的患者不建议采用甲状腺激素类药物进行治疗，因为，对于良性的甲状腺结节，小剂量甲状腺激素并不会使结节缩小，尤其对于居住在食物碘充足地区的患者（F级）。 甲状腺结节对于有甲状腺结节的儿童，诊治原则与成人相同（A级）。对于有甲状腺结节的妊娠女性，如果同时甲功正常或甲功低，应该行细针穿刺细胞学检查；对于TSH低的患

8、者（亚临床甲亢），宜等到妊娠和哺乳结束时再行甲状腺ECT检查（A级）。妊娠早期对甲状腺结节的细针穿刺细胞学检查结果提示为甲状腺乳头状癌且随访过程中结节增大时，可待妊娠24周时进行手术切除。如果结节稳定、无明显变化或者妊娠中后期细针穿刺细胞学检查结果才证实为甲状腺乳头状癌，甲状腺切除术可以等到生产之后进行（C级）；也可以口服小剂量左旋四碘甲状腺原氨酸（L-T4）以实现对TSH的抑制治疗（控制在0.1-1.0 mU/L），等待妊娠结束再手术（C级）。 甲状腺癌1 手术对于甲状腺癌，首先要解决的问题是如何确定手术方式。第三版指南依据循证资料，提出在有高度怀疑甲状腺癌的以下几种情况之一时便应该进行双叶

9、甲状腺全切除术：结节较大，大于4cm；细针穿刺细胞学检查结果提示不典型增生；细针穿刺细胞学检查结果提示可疑甲状腺乳头状癌；有甲状腺癌家族史；有外照射史或辐射照射史（A级）。而对于已经明确甲状腺结节是甲状腺癌的患者（细针穿刺细胞学检查或冰冻病理学报告证实），如果结节直径大于1cm，就应该进行双叶甲状腺全切除术或次全切除术（A级）。 1 手术但是ATA也提出对于同时具有以下6项条件的患者也可以采取甲状腺单侧腺叶切除术：结节小于1cm；低危等级；单发结节；没有向腺叶外的侵润；没有外照射史或辐射照射史；无颈部淋巴结转移（A级）。 1 手术在手术时，不仅要决定如何切除甲状腺，还要决定是否进行淋巴结清扫。

10、ATA指出若活检已经证实有淋巴结转移或有淋巴结明显增大，应该进行手术清扫，尤其是对VI区的淋巴结（B级）。VI区的上界是舌骨、下界是无名动脉（或头臂干），两侧毗邻颈动脉鞘，甲状腺位于VI区。对于甲状腺癌，尤其是甲状腺乳头状癌，颈部淋巴结转移是经常发生的，有研究发现，随着原发灶体积的增大，淋巴结转移的发生率也会升高。因此，虽然没有淋巴结增大，但是对于甲状腺内的原发灶是T3期或T4期时，也应该进行预防性的淋巴结手术清扫（C级）。 1 手术然而，我们不得不承认，虽然预防性的淋巴结清扫术对判断颈部淋巴结是否受累发挥了金标准的判断价值（尤其是对于淋巴结尚未肿大的低危患者），而且有研究的确证实这样做会改善

11、预后；但是淋巴结清扫术对患者的损伤大、危险性高，而且也有研究发现这样做并没有改善患者的预后。 因此，第三版指南中，ATA提出对于同时具有以下4项条件的患者也可以不进行预防性的淋巴结手术清扫：原发灶是T1期或T2期；原发灶没有侵润表现；临床也不考虑有淋巴结受累；多数的病理类型是滤泡癌（C级）。 1 手术在Thyroid杂志2009年第7期上，ATA的3位专家就这个问题发表了一篇文章，指出对这个问题的抉择需要接诊的医生和患者认真地做好利弊判断。文章指出，预防性淋巴结手术清扫主要的利在于可以准确分期、并为后续的放射性碘131（131I）治疗提供依据；主要的弊在于手术损伤大、危险性高，而低危患者淋巴结

12、出现转移的几率相对低，虽然以后还可以再出现淋巴结转移或复发，但是密切随诊、及时处理、甚至第二次手术也还是能够控制病情的。 1 手术除了对甲状腺癌原发病灶、局部淋巴结转移病灶需要进行手术治疗外，对于复发病灶、侵润病灶和其他部位的转移病灶有时仍需要手术治疗。例如，ATA指出：如果有呼吸道和消化道侵润，建议在131I治疗和外放疗的同时，如果能进行手术就应该同时做手术（B级）；对于有症状的局限性骨转移病灶，尤其是病灶有进展且患者年龄小于45岁的情况，建议手术治疗（B级）；如果肺转移灶不摄取 131I，因为目前尚没有其它疗效肯定的方法，所以部分患者可以尝试手术切除（C级）；对于中枢神经系统的转移病灶，无

13、论是否能摄取131I，都建议手术切除（B级）。 2 放射性碘131治疗治疗方案和随诊方案前必须要做甲状腺癌分期和患者危险度分级评价。第三版指南中甲状腺癌分期和第二版指南中的完全一致，所采用的是美国癌症委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（International Union against Cancer，UICC）的TNM分期标准；而甲状腺癌患者三等级的危险度分级是新提出的。第三版指南中ATA对分化型甲状腺癌131I治疗的适应症和建议等级进行了详细地描述，并去除了第二版指南中的一些模糊的概念。从整个治疗过程来看， 131I治疗

14、包括两个关系密切的阶段，即131I清除甲状腺癌术后残留甲状腺组织阶段（简称为清甲）和131I治疗甲状腺癌转移病灶阶段（简称为清灶）。 2 放射性碘131治疗 131I治疗的应用建议遵循如下原则： T1（4cm，4cm，45岁） 应该应用。B级。 T3（任何大小，任何年龄，只有包膜外微浸润）有高危因素的患者可以应用。I级。 T4（有包膜外肉眼可见的浸润） 应该应用。B级。 Nx和N0（没有淋巴结转移） 一般可不应用。I级。 N1（45岁） 有高危因素的患者建议应用。C级。 M1（有远处转移）必须应用。A级。 2 放射性碘131治疗-清甲甲状腺癌患者危险度分级低危没有颈部转移或远处转移；手术完全切

15、除所有原发病灶；原发病灶没有周围侵润；原发病灶的组织学检查无侵袭性表现、没有血管侵润；首次131I治疗仅可见甲状腺位置有少量残留组织、未见任何转移灶。中危原发病灶有对周围组织的轻度侵润（镜下侵润）；131I治疗清除甲状腺后，有能够摄131I的转移病灶清晰显像；原发病灶的组织学有侵袭性表现、有血管侵润。高危原发病灶有对周围明显侵润（肉眼可见的侵润）；手术没有完全切除所有原发病灶；有远处转移； 131I治疗后可见的转移灶与Tg的升高不成比例，Tg异常升高。 2 放射性碘131治疗无论是清甲还是清灶，131I治疗的整个操作过程都包括准备、给药、给药后扫描以及131I治疗后的甲状腺激素抑制治疗等具体步

16、骤。每次131I治疗前的准备工作非常重要：停服L-T4约2-3周、或改服三碘甲状腺原氨酸（L-T3）约2-4周后再停服LT3约2周，测定TSH30mU/L时满足要求（B级）；131I治疗前1-2周免碘饮食（B级）。清甲治疗131I剂量的选择：对于低危的患者可以选择30-100mCi（B级）；对于高危的患者可以选择100-200mCi（C级）。 2 放射性碘131治疗-清灶清灶治疗131I剂量的选择计算法并不比经验法更好（I级），对于最常见的肺转移（包括多发小结节型肺转移和多发大结节型肺转移）和骨转移，第三版指南建议的经验法都是100-200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算，或按照

17、红骨髓吸收剂量200cGy计算（B级）。有时骨转移和中枢神经系统转移病灶本身可能会分别引发骨痛、骨折和神经压迫症状，指南建议在 131I治疗的同时应用外照射放疗和肾上腺皮质激素（C级），以及必要的镇痛治疗（C级）。 2 放射性碘131治疗-清灶 131I治疗后2-10天进行全身扫描（B级）。甲状腺激素抑制治疗在每次131I治疗后2-3天后重新开始（B级）。甲状腺激素抑制治疗时对TSH的要求是：高危患者TSH0.1mU/L；中危患者TSH0.1mU/L；低危患者TSH在0.1-0.5mU/L之间（B级）。重复131I治疗时间间隔最长6-12个月， 2 放射性碘131治疗-清灶指南特别强调对于多发

18、小结节型的肺转移，只要转移灶能够摄取131I，就应该继续131I治疗，因为甲状腺癌治疗后能够获得临床缓解的主要是这些患者（A级）。分化型甲状腺癌患者应该密切随访Tg和甲状腺超声，若Tg升高，考虑存在甲状腺癌复发或转移（A级）。Tg的测定目前大多数实验室使用的是免疫测定法（immunometric assay），该方法必须进行CRM-457国际标准校正，虽然放免方法（radioimmunoassay）受甲状腺球蛋白抗体（TgAb）影响较小，但是应用不太广泛，只要尽量保证患者随访时Tg的测定方法学一致就可以。 2 放射性碘131治疗-清灶另外，对于不同的实验室Tg的截断值（cutoff value

19、）是不相同，应各自进行设定，但是有报道指出在TSH刺激状态下（无TgAb影响），若Tg0.5ng/ml，会有98-99.5%的甲状腺癌患者治愈（无瘤状态）。 2 放射性碘131治疗-清灶 低危患者清甲成功后，在1年内随访测定Tg。B级。 低危患者清甲成功后，在1年内随访测定Tg阴性，则可以每年随访一次，测定Tg。B级。 低危患者清甲成功后，131I扫描阴性、Tg测定阴性（无TgAb影响），在以后的随访中强烈不推荐再次131I诊断性扫描。F级。 中危和高危患者清甲成功后，仍建议每6-12个月进行131I扫描，但是最好使用 123I或低剂量131I。C级。 手术后每6-12个月进行颈部超声检查和T

20、g测定。B级。 2 放射性碘131治疗-清灶 随访中超声检查发现肿大淋巴结的最短径线超过5-8mm，该对此淋巴结进行活检穿刺和Tg测定。A级。 随访中超声检查发现肿大淋巴结的最长径小于5-8mm，对此淋巴结不必进行活检穿刺，宜密切监测超声变化和Tg测定。C级。 18FDG-PET的应用条件：Tg阳性而131I扫描阴性；对于分化差的甲状腺癌或Hurthle细胞癌进行分期评价；对于高危的、病情进展迅速的、有远处转移患者进行预后评价；进行治疗后的疗效平价。C级。 2 放射性碘131治疗-清灶 70岁以上患者每次131I治疗时的给131I剂量不可以超过200mCi。A级。没有足够的证据表明131I治疗

21、时应用rhTSH比停服甲状腺激素制剂更好。D级。对于以下情况，建议可以应用rhTSH：存在垂体病变、TSH无法升高；患者没有等待停服甲状腺激素制剂的2-3周的时间。C级。没有足够的证据表明 131I治疗同时给于锂制剂会取得更好的疗效。I级。 2 放射性碘131治疗-清灶对于多发小结节肺转移131I治疗的剂量，经验法100-200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算，或按照红骨髓吸收剂量200cGy计算。B级。对于多发大结节肺转移，只要病灶131I治疗后能有缩小或者Tg能够下降，就应该继续131I治疗。131I的剂量，经验法100-200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算，

22、或按照红骨髓吸收剂量200cGy计算。B级。如果肺转移灶不摄取131I，目前尚没有其它疗效肯定的方法，部分患者可以尝试以下几种方法：手术切除；经气管镜激光消融；外照射。C级。如果肺转移灶不摄取 131I，且病灶进展明显，建议参加临床试验用药（www.clinicaltrials.gov）。目前认为酪氨酸激酶抑制剂是可以尝试选择的化疗药物。B级 2 放射性碘131治疗-清灶对于骨转移病灶局限、进展缓慢，且年龄小于45岁的患者，建议手术治疗。B级。对于骨转移病灶只要可以摄取131I，就应该给于131I治疗。131I的剂量，经验法100-200mCi，或计算法。B级。如果出现骨痛、骨折或神经压迫症状

23、，建议同时应该外照射和肾上腺皮质激素。C级。如果出现骨痛，所用镇痛治疗都可以应用。C级。对于不摄取 131I，有进展的骨转移病灶，尚没有推荐方案。I级。 2 放射性碘131治疗-清灶对于中枢伸进系统的转移病灶，无论是否摄取131I，都建议手术切除。B级。对于中枢伸进系统的转移病灶，如果手术困难，还可以采取外放疗。C级。如果中枢伸进系统的转移病灶摄取131I，则可以进行131I治疗，但是需要联合外放疗和肾上腺皮质激素。C级。 2 放射性碘131治疗-清灶低危患者清甲成功后，至少每1年一次随访（B级）；中危和高危患者清甲成功后，要求至少每6-12个月进行随访（B级），131I清灶成功后随访时还要求

24、进行诊断性131I扫描（C级）。第三版指南对甲状腺癌治愈（无瘤状态）的定义是：临床没有发现复发或者转移灶；影像学检查阴性；在没有TgAb干扰的前提下，无论在TSH抑制状态下还是刺激状态下，Tg均为阴性（测不到）。 2 放射性碘131治疗-清灶指南对131I治疗的副作用也做了评价：131I治疗后造成的涎腺损伤，应用药物预防尚无确切证据证明有效，因此尚没有推荐方案（I级）；131I治疗后的口腔干燥症可以导致龋齿，应该给于预防措施（C级）；131I治疗后鼻泪管流出道阻塞会导致溢泪症，需要手术治疗（B级）；131I治疗累计剂量超过500-600mCi后，白血病和实体肿瘤的发生率会轻度升高，建议定期查体

25、（C级）。此外，指南要求甲状腺癌患者在 131I治疗过程中需要定期复查血象和肾功能（C级）；要求131I治疗后6-12个月内避孕（C级）；哺乳妇女禁止用131I治疗（B级）。 2 放射性碘131治疗-清灶临床上还会遇到这样的情况：患者131I扫描阴性，而Tg升高（停服L-T4情况下大于10ng/mL，或者应用人重组TSH后大于5ng/mL）。指南的建议是可以经验性再给予一次131I治疗（100-200mCi）；如果治疗后131I扫描仍然阴性，建议不再给于131I治疗（C级）；如果治疗后131I扫描定位出病灶、且治疗后病灶缩小，则应该重复进行131I治疗（C级）；如果治疗后全身131I扫描仍未发

26、现病灶，应该进行 18FDG-PET显像，尤其是对于非刺激状态下Tg大于10-20ng/mL或者原发灶恶性程度高的患者（B级）。 2 放射性碘131治疗-清灶指南中还列举了以下两种情况：Tg阳性、131I扫描阴性、18FDG-PET阳性，如果病灶无法手术切除，应该联合以下措施：L-T4抑制治疗、外放疗、化疗甚至临床试验治疗（C级）；Tg阳性、131I扫描阴性、18FDG-PET阴性，则只能随访监测Tg变化，对何时重复18FDG-PET尚无定论（C级）。 3 其它治疗对于化疗的问题，指南汇总了大量文献后认为：清甲治疗的同时强烈不推荐联合化疗治疗（F级）；而以肺转移灶不摄取131I且病灶进展为13

27、1I失效的例子，提出可以参加临床试验用药（www.clinicaltrials.gov）的建议，并认为酪氨酸激酶抑制剂是目前可以尝试选择的化疗药物（B级）。指南的最后一条建议专门提出了放疗外照射应该应用的情况：无法切除的较大的残留病灶或颈部转移灶；有疼痛的或容易发生骨折的骨转移病灶；神经系统转移病灶；容易出现压迫症状的转移灶（如椎体、中枢神经系统、纵隔内淋巴结、隆突下淋巴结以及骨盆转移等）（B级）。 3 今后的研究方向 ATA在第三版指南的最后指出了今后研究的6个方向：部分分化型甲状腺癌患者在多次131I治疗后会出现耐药现象和失分化现象，对此ATA强调了新治疗方案和临床试验可能具有的重要价值，其中分子治疗的关键靶位点有酪氨酸激酶、RET、RAS、RAF和MEK激酶、PARP、VEGF受体等，另外还有免疫抑制治疗研究和基因治疗研究；131I治疗的长期影响，是否会导致其它恶性肿瘤发生率的升高；持续性低水平Tg的意义；TgAb的意义；小的颈部淋巴结转移病灶的意义；如何改进危险性分级。