Rituximabinautoimmunediseases-汕头大学医学院临…课件

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1、Rituximab in autoimmune diseases 自身免疫性疾病概述n n自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（autoimmune diseases）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身组织损害所引起的疾病。n n常见的自身免疫病有：系统性红斑狼疮、常见的自身免疫病有：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、原发性血小板类风湿性关节炎、硬皮病、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等。紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等。4/26/20244/26/20242 2自身免疫性疾病概述n n特点：特点：患者血液中可测行高效价

2、自身抗患者血液中可测行高效价自身抗体和（或）自身组织成分起反应的致敏淋体和（或）自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞。巴细胞。自身抗体和（或）自身致敏淋自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。4/26/20244/26/20243 3n n自身免疫性疾病的一般治疗类固醇及环磷自身免疫性疾病的一般治疗类固醇及环磷酰胺、氨甲喋呤等细胞毒性药物。酰胺、氨甲喋呤等细胞毒性药物。n n大剂量的化疗后的自体或异体干细胞移植，大剂量的化疗后的自体或异体干细胞移植，可以使免疫系统进

3、入初始化状态可以使免疫系统进入初始化状态（“naive”stadium），获得免疫耐受。），获得免疫耐受。n n抗抗T细胞以细胞以CD52为靶点的为靶点的Campath 1H以及以及以以CD20为靶点的为靶点的rituximab已经投入临床使已经投入临床使用。用。4/26/20244/26/20244 4人K恒定区鼠可变区与B细胞CD20特异性结合人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用美罗华:鼠/人嵌合的单克隆技术4/26/20244/26/20245 5美罗华如何美罗华如何清除清除B细胞细胞n n1 1、补体激活（、补体激活（、补体激活（、补体激活（complement activat

4、ioncomplement activation）n n2 2、ADCC ADCC（antibody-dependent antibody-dependent cytotoxicitycytotoxicity）n n3 3、诱导凋亡（、诱导凋亡（、诱导凋亡（、诱导凋亡（apoptosis inductionapoptosis induction）n n4 4、抗增殖效应（、抗增殖效应（、抗增殖效应（、抗增殖效应（antiproliferativeantiproliferative effect effect）n n5 5、FcFc受体多态性（受体多态性（受体多态性（受体多态性（FcFc rec

5、eptor polymorphism receptor polymorphism）4/26/20244/26/20246 6nIdiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)4/26/20244/26/20247 7美罗华治疗美罗华治疗ITPn n不同文献报道有效率为不同文献报道有效率为2370 n n使用方法一般为使用方法一般为375 mg/m2每周一次每周一次 共共4次次 n n治疗相关毒副反应轻微治疗相关毒副反应轻微4/26/20244/26/20248 84/26/20244/26/20249 9n n丹麦的一项多中心丹麦的一项多中心丹麦的一项多中心丹麦

6、的一项多中心rituximabrituximab治疗成人难治治疗成人难治治疗成人难治治疗成人难治ITPITP临临临临床研究。床研究。床研究。床研究。n n3535个病例（平均个病例（平均个病例（平均个病例（平均5252岁，岁，岁，岁，17178282岁，岁，岁，岁，1717例男性）。例男性）。例男性）。例男性）。所有病例都使用过强的松。所有病例都使用过强的松。所有病例都使用过强的松。所有病例都使用过强的松。2525例接受过大剂量例接受过大剂量例接受过大剂量例接受过大剂量IgGIgG，1616例行脾切。例行脾切。例行脾切。例行脾切。1616例服用过硫唑嘌呤。其他接例服用过硫唑嘌呤。其他接例服用过

7、硫唑嘌呤。其他接例服用过硫唑嘌呤。其他接受过的治疗包括环孢素，达那唑，受过的治疗包括环孢素，达那唑，受过的治疗包括环孢素，达那唑，受过的治疗包括环孢素，达那唑，CTXCTX，VCRVCR，干扰素，地米等。干扰素，地米等。干扰素，地米等。干扰素，地米等。n nRituximabRituximab使用剂量为使用剂量为使用剂量为使用剂量为 375 mg/m2375 mg/m2每周一次共每周一次共每周一次共每周一次共4 4次。次。次。次。CRCR标准为标准为标准为标准为PLT 100109/L PLT 100109/L，PRPR为为为为PLT PLT 50109/L 50109/L，MRMR为为为为P

8、LTPLT上升但小于上升但小于上升但小于上升但小于50109/L 50109/L。4 4例例例例一共接受了两次治疗，故共有一共接受了两次治疗，故共有一共接受了两次治疗，故共有一共接受了两次治疗，故共有3939个可供分析的结个可供分析的结个可供分析的结个可供分析的结果。果。果。果。4/26/20244/26/20241010n n结果：总有效率为结果：总有效率为44%（17/39），），7 CR(18%)，6 PR(15%),4 MR(10%)，取得，取得CR或或PR的患者中的患者中9/13在第一次输注后在第一次输注后12周周内取得效果，其余在内取得效果，其余在38周内起效。周内起效。CR和和P

9、R持续的中位时间为持续的中位时间为47周。治疗相关副作周。治疗相关副作用轻微，只有用轻微，只有2例在治疗过程中因副作用而例在治疗过程中因副作用而停止使用。停止使用。n nRituximabRituximab ChimericChimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Refractory Idiopathic Thrombocytopenic P

10、urpuraPurpura Am J Am J HematolHematol 78:275280 78:275280(2005)(2005)4/26/20244/26/20241111n nNew York Presbyterian HospitalNew York Presbyterian Hospital的一项研究的一项研究的一项研究的一项研究n n5757例成年慢性例成年慢性例成年慢性例成年慢性ITPITP，所有病例，所有病例，所有病例，所有病例PLT 30 x 10(9)/lPLT50 x 10(9)/lPLT50 x 10(9)/l，其，其，其，其中中中中1818例例例例CR(CR:

11、platelet count 150 x 10(9)/l)CR(CR:platelet count 150 x 10(9)/l)，1313例例例例PR(PR:platelet count 50-150 x 10(9)/l)PR(PR:platelet count 50-150 x 10(9)/l)。2929例在例在例在例在第一次输注的第一次输注的第一次输注的第一次输注的8 8周内起效。周内起效。周内起效。周内起效。1818例例例例CRCR者中者中者中者中1616例（占例（占例（占例（占总病例总病例总病例总病例2828，其中，其中，其中，其中8 8例已行脾切失败），平均随访例已行脾切失败），平均

12、随访例已行脾切失败），平均随访例已行脾切失败），平均随访期期期期72.572.5周内持续周内持续周内持续周内持续CRCR。13PR13PR中只有中只有中只有中只有2 2例维持例维持例维持例维持PRPR。n n结论：结论：结论：结论：RituximabRituximab治疗慢性治疗慢性治疗慢性治疗慢性ITPITP耐受性良好，没有耐受性良好，没有耐受性良好，没有耐受性良好，没有直接的并发症，可以使直接的并发症，可以使直接的并发症，可以使直接的并发症，可以使3232的病例取得持续的有的病例取得持续的有的病例取得持续的有的病例取得持续的有效。效。效。效。n nThe efficacy and safe

13、ty of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpurapurpura.Br J.Br J HaematolHaematol.2004 Apr;125(2):232-9.2004

14、Apr;125(2):232-9.4/26/20244/26/20241313n nRituximab是对难治性是对难治性ITP的一个积极的一个积极的治疗因素，部分患者血小板上升可的治疗因素，部分患者血小板上升可以长期维持。以长期维持。n n其有效与否与年龄、性别、是否已行其有效与否与年龄、性别、是否已行脾切除等临床和实验室指标均无相关。脾切除等临床和实验室指标均无相关。n n提倡老年提倡老年ITP患者有明显出血倾向并且患者有明显出血倾向并且对其它治疗耐受性差的进行临床试验。对其它治疗耐受性差的进行临床试验。4/26/20244/26/20241414n nAutoimmune haemoly

15、tic anaemia（AIHA）4/26/20244/26/20241515Rituximab治疗AIHAn n糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫抑糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂制剂 后的三线用药后的三线用药n n特殊类型特殊类型 的一线用药的一线用药 如如T细胞去细胞去除异基因骨髓移植后除异基因骨髓移植后AIHA4/26/20244/26/202416164/26/20244/26/20241717n n挪威挪威Haugesund County Hospital的报的报道。道。n n6例慢性冷凝集素病患者，全部都有克例慢性冷凝集素病患者，全部都有克隆性隆性CD20(+)kappa(+)B-c

16、ell增生。增生。n nRituximab用法：用法：375 mg/m(2),d 1,8,15,and 22，共，共7个疗程。个疗程。4/26/20244/26/20241818n n结果：结果：1例取得例取得CR。4例次取得例次取得PR（包括（包括1例例PR后失败再治疗又取得后失败再治疗又取得PR）。）。2例无效。例无效。全部病例血色素平均上升全部病例血色素平均上升4.1 g/dl，有效病，有效病例中平均上升例中平均上升4.7 g/dl。临床症状显著改善，。临床症状显著改善，治疗相关副作用轻微。治疗相关副作用轻微。n nFavourableFavourable response to the

17、rapy with the anti-CD20 monoclonal antibody response to therapy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximabrituximab in primary chronic cold agglutinin disease.Br J in primary chronic cold agglutinin disease.Br J HaematolHaematol 2001;115:7983.2001;115:7983.4/26/20244/26/20241919n nTrape G等的报道等

18、的报道n n5例继发于淋巴增殖性疾病的例继发于淋巴增殖性疾病的AIHA。n nRituximab用法：用法：375 mg/m(2)每周一每周一次共次共4次。次。4/26/20244/26/202420204/26/20244/26/202421214/26/20244/26/20242222n n结果：全部病例在第二次输注后血色结果：全部病例在第二次输注后血色素开始上升，素开始上升，3例取得例取得CR。n nRituximabRituximab chimericchimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for refractory ant

19、i-CD20 monoclonal antibody treatment for refractory hemolytic anemia in patients with hemolytic anemia in patients with lymphoproliferativelymphoproliferative disorders.disorders.HaematologicaHaematologica 2003;88:2235.2003;88:2235.4/26/20244/26/20242323n nRituximab对于对于AIHA疗效确切，已经疗效确切，已经报道的几十例病例报道的几

20、十例病例有效率有效率在在80以上。以上。n n只有只有4篇报道的病例在篇报道的病例在1例以上，多为例以上，多为个案报道，缺乏系统的大样本的临床个案报道，缺乏系统的大样本的临床研究。研究。n n只有只有2篇报道提到了篇报道提到了Rituximab治疗溶治疗溶贫无效的报道，是否有其他贫无效的报道，是否有其他Rituximab治疗溶贫无效的病例没有报道尚不得治疗溶贫无效的病例没有报道尚不得知。知。4/26/20244/26/20242424n n Rheumatoid arthritis(RA)4/26/20244/26/20242525n n已经证实已经证实B淋巴细胞在淋巴细胞在RA疾病病理生疾病

21、病理生理过程中起重要作用，理过程中起重要作用，Rituximab清除清除B细胞。细胞。n n Rituximab在体外实验中可有效诱导在体外实验中可有效诱导RA外周血外周血B细胞凋亡，在细胞凋亡，在RF患者中患者中能更明显下调血清能更明显下调血清B细胞激活因子的水细胞激活因子的水平。平。4/26/20244/26/20242626n nAnn Rheum Dis2005年的一篇报道中年的一篇报道中14例例RA接受接受rituximab治疗，其中治疗，其中11例有效。治例有效。治疗耐受性良好，短期内取得临床疗效，激疗耐受性良好，短期内取得临床疗效，激素使用量减少。素使用量减少。n nTolera

22、nce and short term efficacy of Tolerance and short term efficacy of rituximabrituximab in 43 patients with systemic in 43 patients with systemic autoimmune diseases.Ann Rheum Dis.2005 Jun;64(6):913-20.autoimmune diseases.Ann Rheum Dis.2005 Jun;64(6):913-20.4/26/20244/26/20242727n n伦敦大学风湿病学中心的一项临床研究伦

23、敦大学风湿病学中心的一项临床研究n n22例例RA用用rituximab清除清除B细胞后观察血清细胞后观察血清学和临床疾病活动度的变化。学和临床疾病活动度的变化。n nSerologic changes following B Serologic changes following B lymphocytedepletionlymphocytedepletion therapy for rheumatoid therapy for rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2003;48:214654.arthritis.Arthritis Rheum 2003

24、;48:214654.4/26/20244/26/20242828n n结果：大多数病人结果：大多数病人rituximab治疗后出现显治疗后出现显著的临床症状改善，疗效维持可达著的临床症状改善，疗效维持可达33个月。个月。血清总免疫球蛋白水平及血清总免疫球蛋白水平及CRP下降。下降。B细胞细胞在治疗后在治疗后21个月开始恢复。个月开始恢复。B细胞恢复后预细胞恢复后预示着疾病复发，但复发时间通常很长且不示着疾病复发，但复发时间通常很长且不不可预知不可预知(range 0-17 months)。4/26/20244/26/20242929n n伦敦大学风湿病学中心进行的另一项多中心随机伦敦大学风湿

25、病学中心进行的另一项多中心随机伦敦大学风湿病学中心进行的另一项多中心随机伦敦大学风湿病学中心进行的另一项多中心随机临床研究临床研究临床研究临床研究n n4040例例例例RARA患者接受患者接受患者接受患者接受rituximabrituximab治疗（每个人接受治疗（每个人接受治疗（每个人接受治疗（每个人接受375 375 mg/m(2)mg/m(2)每周一次直到每周一次直到每周一次直到每周一次直到4 4次）次）次）次）n n单独用药或联合类固醇，单独用药或联合类固醇，单独用药或联合类固醇，单独用药或联合类固醇，CTXCTX和和和和/或或或或MTXMTX。结果。结果。结果。结果证实了以证实了以证

26、实了以证实了以B B细胞做为治疗靶点的潜在可能，更加支细胞做为治疗靶点的潜在可能，更加支细胞做为治疗靶点的潜在可能，更加支细胞做为治疗靶点的潜在可能，更加支持是自身抗体而不是持是自身抗体而不是持是自身抗体而不是持是自身抗体而不是T T细胞在细胞在细胞在细胞在RARA炎症效应机制和炎症效应机制和炎症效应机制和炎症效应机制和免疫调节紊乱方面的作用。免疫调节紊乱方面的作用。免疫调节紊乱方面的作用。免疫调节紊乱方面的作用。n nB lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis:targeting of CD20.B lymphocyte depletion

27、in rheumatoid arthritis:targeting of CD20.CurrCurr Dir Dir AutoimmunAutoimmun.2005;8:175-92.2005;8:175-92.4/26/20244/26/20243030n n意大利意大利意大利意大利UdineUdine大学的一项研究，大学的一项研究，大学的一项研究，大学的一项研究，5 5例女性例女性例女性例女性RARA接受接受接受接受rituximabrituximab治疗，均为活动进展病例，均对治疗，均为活动进展病例，均对治疗，均为活动进展病例，均对治疗，均为活动进展病例，均对MTXMTX联合环孢素联合环

28、孢素联合环孢素联合环孢素A A无效，无效，无效，无效，其中其中其中其中2 2例抗肿瘤坏死因子例抗肿瘤坏死因子例抗肿瘤坏死因子例抗肿瘤坏死因子alphaalpha治疗失败。治疗失败。治疗失败。治疗失败。n n结果：结果：结果：结果：2 2例出现显著的临床症状改善例出现显著的临床症状改善例出现显著的临床症状改善例出现显著的临床症状改善(分别达到分别达到分别达到分别达到American American College of Rheumatology 70%response ACR70 College of Rheumatology 70%response ACR70 和和和和 ACR50)ACR5

29、0)，好转持续时间分别为，好转持续时间分别为，好转持续时间分别为，好转持续时间分别为1010个月和个月和个月和个月和1212个月。另有个月。另有个月。另有个月。另有2 2例例例例取得取得取得取得ACR20ACR20，维持时间，维持时间，维持时间，维持时间5 5个月和个月和个月和个月和7 7个月。这些病例的血清个月。这些病例的血清个月。这些病例的血清个月。这些病例的血清CRPCRP和和和和RFRF降至正常降至正常降至正常降至正常。Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoidEfficacy of sele

30、ctive B cell blockade in the treatment of rheumatoidarthritis:evidence for a arthritis:evidence for a pathogeneticpathogenetic role of B cells.Arthritis Rheum role of B cells.Arthritis Rheum2002;46:202933.2002;46:202933.4/26/20244/26/20243131n nRituximab治疗治疗RA安全并且疗效确切。安全并且疗效确切。n n前期研究主要集中在验证前期研究主要集中

31、在验证Rituximab是是否有效及通过去除否有效及通过去除B细胞探索细胞探索RA的发的发病机理。病机理。n n最佳用药时机，单药或联合用药，对最佳用药时机，单药或联合用药，对疾病进程的长期影响，尚在研究中。疾病进程的长期影响，尚在研究中。4/26/20244/26/20243232n nSystemic lupus erythematosus（SLE）4/26/20244/26/20243333n n系统性红斑狼疮存在自身反应性系统性红斑狼疮存在自身反应性T细胞及多细胞及多克隆激活的克隆激活的B细胞产生的自身抗体。细胞产生的自身抗体。n n rituximab可以有效去除可以有效去除B细胞，

32、使细胞，使B细胞重细胞重置，改善病情。置，改善病情。n nrituximab对其他治疗措施失败的病例仍有对其他治疗措施失败的病例仍有相当高的有效率相当高的有效率。4/26/20244/26/20243434n n英国英国Middlesex Hospital的一项临床研究的一项临床研究n n6例女性活动性例女性活动性SLE，对标准的免疫治疗无，对标准的免疫治疗无效。效。n n方法：方法：rituximab 500-mg每周一次共两次，每周一次共两次，CTX 750mg每周一次共两次，口服大剂量每周一次共两次，口服大剂量皮质激素。皮质激素。4/26/20244/26/20243535n n结果：随

33、访期间无显著治疗相关副作用。结果：随访期间无显著治疗相关副作用。1例随访例随访3个月因无效失访。其余个月因无效失访。其余5例病情在例病情在六个月内均有改善。六个月内均有改善。British Isles Lupus Assessment Group 通用通用SLE评分从平均评分从平均14分分(range 9-27)降至降至6分分(range 3-8)。此方案。此方案对于疲劳，关节炎，浆膜炎等对于疲劳，关节炎，浆膜炎等SLE症状缓解症状缓解尤其明显。尤其明显。4例血红蛋白上升，例血红蛋白上升，ESR下降。下降。n nAn open study of B lymphocyte depletion i

34、n systemic lupus An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosuserythematosus.Arthritis Rheum.2002 Oct;46(10):2673-7.Arthritis Rheum.2002 Oct;46(10):2673-7.4/26/20244/26/20243636n n纽约纽约Rochester医学院医学院Rituximab治疗治疗SLEI/II临床试验临床试验n n目的：评估目的：评估Rituximab治疗治疗SLE的安全性和的安全性和有效性有效性n n

35、方法：方法：Rituximab治疗分组为单剂治疗分组为单剂100 mg/m2（小剂量），单剂（小剂量），单剂375 mg/m2（中剂（中剂量），量），375 mg/m2每周一次共每周一次共4次（大剂量）。次（大剂量）。SLE活动性评分（活动性评分（SLAM）做为临床疗效判）做为临床疗效判定。定。4/26/20244/26/20243737n n结果：结果：结果：结果：RituximabRituximab治疗耐受性良好，无明显副反应。治疗耐受性良好，无明显副反应。治疗耐受性良好，无明显副反应。治疗耐受性良好，无明显副反应。大部分病例大部分病例大部分病例大部分病例(11/17)(11/17)出现非

36、常显著的出现非常显著的出现非常显著的出现非常显著的B B细胞清除细胞清除细胞清除细胞清除(5 CD19+B cells/(5 CD19+B cells/microlmicrol)。在这些病例中，。在这些病例中，。在这些病例中，。在这些病例中，SLAMSLAM评分在两个月和评分在两个月和评分在两个月和评分在两个月和3 3个月时显著改善个月时显著改善个月时显著改善个月时显著改善(P=(P=0.0016 0.0016 及及及及 P=0.0022)P=0.0022)。尽管没有显著的。尽管没有显著的。尽管没有显著的。尽管没有显著的Ads DNAAds DNA抗体和补体的变化，疾病改善的时间为抗体和补体的

37、变化，疾病改善的时间为抗体和补体的变化，疾病改善的时间为抗体和补体的变化，疾病改善的时间为1212个月。个月。个月。个月。6 6例出现了人抗嵌合抗体例出现了人抗嵌合抗体例出现了人抗嵌合抗体例出现了人抗嵌合抗体(HACAsHACAs)水平大于水平大于水平大于水平大于100 100 ngng/ml./ml.。n n结论：结论：结论：结论：RituximabRituximab治疗治疗治疗治疗SLESLE安全，且至少对治疗后安全，且至少对治疗后安全，且至少对治疗后安全，且至少对治疗后B B显著减少的病例有效。显著减少的病例有效。显著减少的病例有效。显著减少的病例有效。B cell depletion

38、as a novel treatment for systemic lupus B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosuserythematosus:a phase I/II dose-escalation trial of a phase I/II dose-escalation trial of rituximabrituximab.Arthritis Rheum.2004.Arthritis Rheum.2004 Aug;50(8):2580-9.Aug;50(8):2580-9.4/26/

39、20244/26/20243838n nRituximab是难治性是难治性SLE的一个有广阔前景的一个有广阔前景的新治疗因素，近年来，关于的新治疗因素，近年来，关于rituximab 在在SLE中应用的报道不断增加。中应用的报道不断增加。4/26/20244/26/20243939n nRituximab在其它自身免疫性疾病在其它自身免疫性疾病中的应用中的应用4/26/20244/26/20244040The numbers of patients with autoimmune diseases treated The numbers of patients with autoimmune

40、diseases treated with with rituximabrituximab and the results of therapy and the results of therapy4/26/20244/26/20244141小结小结n nRituximabRituximab用于各种自身免疫性疾病治疗常用于各种自身免疫性疾病治疗常用量为用量为375 mg/m2375 mg/m2每周一次共每周一次共4 4次，此剂量次，此剂量可有效清除可有效清除B B细胞，副反应轻微可耐受。细胞，副反应轻微可耐受。n n总有效率约为总有效率约为50左右。左右。n n目前报道以个案及目前报道以个案及/临床试验为主，对其临床试验为主，对其在在自身免疫性疾病中的作用机制、针对的自身免疫性疾病中的作用机制、针对的特异性患者群还需进一步研究。特异性患者群还需进一步研究。4/26/20244/26/202442424/26/20244/26/20244343