抗血小板药物治疗发展与展望PPT课件

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1、现状 以阿司匹林、氯吡格雷为基础的联合抗血小板治疗是冠心病治疗的基石，但是临床上，有一部分患者即使接受双联抗血小板药物治疗，仍有不良事件发生。因此抗血小板药物治疗反应的多样性存为临床普遍关注的焦点 对新型抗血小板药寄予厚望 抗 血 小 板 治 疗 当 前 认 识 ： “ 三 不 ” 要 素1. 不放大 基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素2. 不偏倚 新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题 真实世界的应用：临床不良反应值得深思 3. 不抛弃 未来的抗血小板治疗格局：充分个体化 Right dose for the right patient! 血 小 板 反 应 多

2、 样 性 可 能 受 多 种 因 素 影 响 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516.Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004 抗血小板治疗的“三不”原则1. 不放大、需全面 基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素2. 不偏倚、需平衡 新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题 真实世界的应用：临床不良反应值得深思3. 不抛弃、不放弃 未来的抗血小板治疗格局：充分个体化 Right dose for the right patient! 影 响 抗 血 小 板 反

3、应 多 样 性 的 因 素 ？l遗传因素：CYP2C19, CYP3A4，P-gp, hCE1, MRP3, 甲基化, miRNA, l非遗传 (环境) 因素： - DDI: PPIs - 饮食：红酒、西柚汁、香蕉、（推荐:水） - 种族：国人：普拉格雷或ASA只适宜小剂量。 - 年龄： - 性别： - 体重与肥胖： - 吸烟： - 疾病：种类、病程、病情 - 依从性：服药依从性 - 治疗方案：LD, MD, DAT, TAT, PCI, 支架, - 其它：遗传因素只占15%* *Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63

4、医 疗 因 素 的 影 响 ：PREMIER登 记 研 究 显 示 过 早 停 用 氯 吡 格 雷 导 致 缺 血 性 事 件 率 的 升 高 K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月 内心梗或其他再发缺血事件发生率Spertus JA et al. Circulation 2006; 113:2803-09.月Mortality (%) 15105 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12P30%) 56%6%38%糖尿病非糖尿病急 性 期 治 疗 1 (n=52) 长 期 治 疗 2 (n=120)300 mg负荷量后 24 hrs 0

5、20406080血小板聚集率 (%) P=0.001 P0.0001ADP 20 mol/L ADP 6 mol/LT2DM No-DM T2DM No-DM 其 他 因 素 ： 吸 烟 or 不 吸 烟 ？ 氯 吡 格 雷 治 疗 的 反 应 多 样 性 ：值 得 我 们 关 注 的 因 素 是 多 方 面 的遗 传 学 因 素 : 在 氯 吡 格 雷 反 应 多 样 性 变 化 中 只 占 15%! Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63 抗 血 小 板 治 疗 的 “ 三 不 ” 原 则1.不放大、需全面基因多态性

6、并非是唯一决定血小板反应多样性的因素1.不偏倚、需平衡新型抗血小板药物:仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃 未来的抗血小板治疗格局：充分个体化 Right dose for the right patient! 尽管替格瑞洛（倍林达）不是前体药，但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效，占母体化合物的1/3,CYP3A4是其体内代谢、疗效的潜在影响因素1 JACC最近发表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg负荷剂量，仍有1/4的患者未达到50%的血小板抑制率。这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2 PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样，PPI亚

7、组MACE显著高于非PPI亚组3 提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性（CYP3A4?) 影响替格瑞洛疗效的基因型/表型的进行仍需相关研究 因此，随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入，将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：同 样 存 在 反 应 多 样 性 的 问 题 ！ 1. Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics . 2009;27: 2592742. Bonello et al. JACC. 2011; 58: 467-4733. Goodman SG et al. Circu

8、lation. published online January 18, 2012 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：普 拉 格 雷 反 应 多 样 性 较 氯 吡 格 雷 小 一 些 Adapted from Brandt JT et al. Am Heart J. 2007;153:66.e9-e16. 血小板聚集功能检测： 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：普 拉 格 雷 也 存 在 反 应 多 样 性 问 题 约25%的患者接受普拉格雷60mg负荷量后，VASP测定血小板聚集抑制率低于50%，为高活性状态（High on-treatment reactivity，HTPR），HTPR患

9、者随访30天的缺血性事件率高于血小板反应正常患者（Good responders， GR）Onello L, Pansieri M, Mancini J, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:467-473. 25%患者为血小板高活性，30天事件率升高 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：换 用 普 拉 格 雷 可 提 高 抑 制 率 ， 但 显 著 增 加 出 血 风 险疗 效 安 全 性ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制(20M ADP) * 与 氯 吡 格 雷 MD组

10、相 比 ， P0.0001 与 普 拉 格 雷 MD组 相 比 ， P0.0001SWAP研究 TRITION-TIMI38研究非CABG相关TIMI大出血危及生命出血致死性出血出血发生率() (P=0.002)(P=0.03) (P=0.01) RRI=319%RRI=32% RRI=52% 氯 吡 格 雷普 拉 格 雷RRI=相 对 风 险 增 加纳 入 拟 行 PCI治 疗 的 中 高 危 ACS患 者 13608例 ， 随 机 给予 氯 吡 格 雷 300mg/75mg或 普 拉 格 雷 60mg/10mg， 随访 15个 月Angiolillo DJ, Saucedo JF, Der

11、aad R, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-23. W i v i o t t S D , e t a l . N E n g l J M e d . 2 0 0 7 ; 3 5 7 : 2 0 0 1 - 1 5 . 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：换 用 替 格 瑞 洛 可 实 现 高 血 小 板 抑 制 ， 但 存 在 诸 多 安 全 性 局 限 G u r b e l P A , B l i d e n K P , B u t l e r K , e t a l . C i r c u l a t i o n 2 0 1 0 ; 1 2

12、1 : 1 1 8 8 - 9 9 . 疗 效 安 全 性 *P0.0001, P0.001, P75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。 W i v i o t t S D , e t a l . N E n g l J M e d . 2 0 0 7 ; 3 5 7 : 2 0 0 1 - 1 5 . 合 计 60 kg60 kg75岁75岁否是 0.5 1 2有 卒 中 /TIA病 史年 龄体 重 危 险 (%)+ 54-16-1-16+3-14-13Pint = 0.006Pint = 0.18Pint = 0.36 危 险 比普 拉 格 雷 更 优 氯 吡 格 雷 更

13、优 新 型 抗 血 小 板 药 物 ： Ticagrelor与 PPI的 相 互 作 用替 格 瑞 洛 与 PPI联 用 ： 心 血 管 事 件 率 显 著 上 升 ， 11.0% vs. 9.2%, HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: Insights from PLATO. Circulation

14、2012; DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912 HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：疗 效 与 安 全 性 权 衡 ， 致 使 权 威 机 构 对 新 药 推 荐 更 加 谨 慎新 型 抗 血 小 板 药 出 血 风 险 ，初 上 市 纷 纷 获 FDA黑 框 警 示出 血 (包 括 危 及 生 命 的 /致 命 性 )是 最 常 见 的 不 良 反 应 ：建 议 活 动 性 病 理 性 出 血 、 既 往 TIA或 卒 中或 近 期 需 手 术 包 括 CABG患 者 禁 用体 重 1亿 治 疗 患 者中 国 400万

15、 治 疗 患 者 欧 盟 获 批2009年 FDA获 批 (黑 框 警 示出 血 风 险 ) 欧 盟 获 批2011-7-20， FDA获 批 (黑 框 警示 出 血 风 险 )经 过 完 备 评 估 经 过 完 备 评 估 现 状 ， 遵 循 权 威 指 南 的 标 准 化 治 疗 仍 是 有 力 手 段国内外权威指南一致推荐：氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板是ACS标准治疗方案 2002年 2012年ESC UA/NSTEMI指 南 2004 ACCP7指 南2005 ESC PCI指 南2007 ESC UA/NSTEMI指 南 ACC STEMI指 南 更 新 ACC/AHA UA/NS

16、TEMI指 南 2008 ACCP8指 南 ESC STEMI指 南2009 ACC/AHA STEMI/PCI指 南 中 国 PCI指 南 、 ACS抗 血 小 板 专 家 共 识2010 ESC 血 运 重 建 指 南2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指 南 ACCF/AHA/SCAI PCI指 南 中 国 PCI指 南中 国 UA/NSTEMI指 南 抗 血 小 板 治 疗 当 前 认 识 ： “ 三 不 ” 要 素1. 不放大 基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素2. 不偏倚 新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题 真实世界的应用：临床不良反应值

17、得深思 3. 不抛弃 未来的抗血小板治疗格局：充分个体化 Right dose for the right patient! 78%14% 8%P=0.04 共 患 病 因 素 的 影 响 ：2型 糖 尿 病 患 者 血 小 板 聚 集 抑 制 率 下 降 1Angiolillo DJ et al. Diabetes. 2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304. 无反应性 (血小板聚集抑制率 10%) 低反应性 (血小板聚集抑制率 10-29%) 正常反应性 (血小板聚集抑制率 30%) 56%

18、6%38%糖尿病非糖尿病急 性 期 治 疗 1 (n=52) 长 期 治 疗 2 (n=120)300 mg负荷量后 24 hrs 020406080血小板聚集率 (%) P=0.001 P0.0001ADP 20 mol/L ADP 6 mol/LT2DM No-DM T2DM No-DM 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：换 用 普 拉 格 雷 可 提 高 抑 制 率 ， 但 显 著 增 加 出 血 风 险疗 效 安 全 性ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制(20M ADP) * 与 氯 吡 格 雷

19、MD组 相 比 ， P0.0001 与 普 拉 格 雷 MD组 相 比 ， P0.0001SWAP研究 TRITION-TIMI38研究非CABG相关TIMI大出血危及生命出血致死性出血出血发生率() (P=0.002)(P=0.03) (P=0.01) RRI=319%RRI=32% RRI=52% 氯 吡 格 雷普 拉 格 雷RRI=相 对 风 险 增 加纳 入 拟 行 PCI治 疗 的 中 高 危 ACS患 者 13608例 ， 随 机 给予 氯 吡 格 雷 300mg/75mg或 普 拉 格 雷 60mg/10mg， 随访 15个 月Angiolillo DJ, Saucedo JF,

20、 Deraad R, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-23. W i v i o t t S D , e t a l . N E n g l J M e d . 2 0 0 7 ; 3 5 7 : 2 0 0 1 - 1 5 . 新 型 抗 血 小 板 药 物 ：换 用 替 格 瑞 洛 可 实 现 高 血 小 板 抑 制 ， 但 存 在 诸 多 安 全 性 局 限 G u r b e l P A , B l i d e n K P , B u t l e r K , e t a l . C i r c u l a t i o n 2 0 1 0 ;

21、1 2 1 : 1 1 8 8 - 9 9 . 疗 效 安 全 性 *P0.0001, P0.001, P0.05 给 予 一 次 氯 吡 格 雷 300mg负 荷 后 无 反 应者 ， 换 用 替 格 瑞 洛 可 比 高 剂 量 氯 吡 格 雷实 现 更 高 效 、 稳 定 的 血 小 板 抑 制 氯 吡 格 雷 无 反 应 = 血 小 板 聚 集 率 基 线 聚 集 率 治 疗 后 聚 集 率 10% (N=98)共有4例患者发生5起严重不良反应事件(包括MI、低血压、房颤和心动过缓)，均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血3例，氯吡格雷治疗期间未出现出血

22、事件呼吸困难发生率，替格瑞洛13例 vs. 氯吡格雷4例RESPOND研究 新 型 抗 血 小 板 药 物 ： Ticagrelor与 PPI的 相 互 作 用替 格 瑞 洛 与 PPI联 用 ： 心 血 管 事 件 率 显 著 上 升 ， 11.0% vs. 9.2%, HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelo

23、r: Insights from PLATO. Circulation 2012; DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912 HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45 抗 血 小 板 治 疗 药 物 治 疗 ：疗 效 与 安 全 性 平 衡 需 贯 彻 药 物 选 择 的 始 终血小板反应多样性的分布特点及临床影响 S e r e b r u a n y V e t a l . J A m C o l l C a r d i o l . 2 0 0 5 ; 4 5 : 2 4 6 - 5 1 . A n g i o l i l l o D J e t a l . J A m C o l l C a r d i o l . 2 0 0 7 ; 4 9 : 1 5 0 5 - 1 6 .氯 吡 格 雷 服 药 前 后 血 小 板 聚 集 率 的 变 化 (5M ADP诱 导 ) -20 -10,0 11,20 31,40 51,60 71,80 91,100 患者数(n) 低 反 应 者 可 能 会 发 生 较 高 的 血栓 性 事 件 高 反 应 者 可 能 引 发 高 出 血风 险