肺癌SBRT与免疫相关进展.ppt

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1、北京大学肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师朱广迎 Checkmate 017/ NCT01642004: 一 线 化 疗 后 进 展 的 IV期 肺 鳞 癌 Nivo优 于 多 烯 紫 杉 醇 Brahmer J et al., NEJM 2 0 1 5无论PD-L1表达水平高低均可观察到OS和PFS获益 August 2012 Radiotherapy Concurrent therapy 6MV-X 30Gy/5f liver metastases Ipilimumab 3mg/kg iv q3w 3cs Golden E B, et al. Cancer Immunology Resea

2、rch, 2013, 1(6):365-372. abscopal effect远 隔 效 应 Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372. marked increase in CD8+ and TIA-1+(细胞毒性颗粒的标志) SBRT与 免 疫 相 关 理 论 基 础SBRT与 免 疫 相 关 研 究 北 肿 初 步 研 究 结 果123 Cancer ImmunoeditingElimination Equilibrium Escape系 统 识 别 “ 非 己 ” ，释 放 细 胞 因 子 激

3、活 获得 性 免 疫 应 答 ：NK细 胞 释 放 IFN-增强 巨 噬 细 胞 毒 性 和 促进 树 突 状 细 胞 成 熟 。抗 原 呈 递 细 胞 通 过 释 放 肿 瘤 抗 原 激 活 T细胞 效 应 ， 产 生 获 得 性免 疫 。 未 能 清 除 的 非 己 细 胞存 活 。细 胞 低 水 平 表 达 共 刺激 分 子 （ 如 B7.1和B7.2） ， 高 水 平 表 达协 同 抑 制 分 子 （ 如B7-H1， 即 PD-L1）。 通 过 三 种 方 式 ：（ 1） 突 变 来 减 少 刺激 免 疫 反 应 的 抗 原 表达 ；（ 2） 丧 失 表 达 NHC-I类 蛋 白 ，

4、使 抗 原 无法 呈 递 给 免 疫 系 统 ；（ 3） 有 其 他 抗 原 处理 途 径 使 抗 原 无 法 结合 MHC-I类 分 子 。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013. Therapies that Might Affect the Cancer-Immunity Cycle Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.J. Immunity, 2013, 39(1):1-10. T细 胞 免 疫 的 双 信 号

5、平 衡 放 疗 对 内 源 性 免 疫 系 统 作 用u增 加 肿 瘤 微 环 境 中 淋 巴 细 胞 ；u通 过 上 调 肿 瘤 抗 原 表 达 增 强 肿 瘤 识 别 和 杀 伤u诱 导 免 疫 调 节 途 径u细 胞 因 子 发 挥 重 要 作 用 ： TNF- 、 IFN- ； CD8+T细 胞 和 CD4+T细 胞 浸 润 和NK1.1+NK细 胞uCTLA-4： 一 种 细 胞 毒 性 CD8+T细 胞 的 负 性 调 节 因 子 ， 刺 激 CTL抗 肿 瘤 免 疫 作 用u放 疗 联 合 CTLA-4拮 抗 剂 显 著 减 少 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞 能 动 性 ， 使

6、 其 更 强 作 用 于肿 瘤 病 灶 。 Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013. 放 疗 对 内 源 性 免 疫 系 统 作 用肿 瘤 相 关 抗 原 和 抗 原 呈 递 ：uCTL和 树 突 状 细 胞 （ DCs）uMHC-I类 分 子 和 II类 分 子u免 疫 调 节 剂 ： HMGB-1和 TLRsu调 节 性 T细 胞 （ Treg细 胞 ） Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013. 放 疗 + 免 疫 治 疗 =？放 疗 /SBRT免 疫 刺 激免

7、疫 治 疗 更 高 疗 效 ？ Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. SBRT与 免 疫 相 关 理 论 基 础SBRT与 免 疫 相 关 研 究 北 肿 初 步 研 究 结 果123 局 部 放 疗 联 合 GM-CSF治 疗 IV期 实 体 瘤 患 者 远 隔 效 应 RT: 3.5Gy*10fGM-CSF 皮 下 注 射 125 g/m qdx14d Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 18例 NSCLC， 2例 CR（ 非 照 射 病 灶 完 全 消 失 ） ， 2例 PR

8、（ 非 照 射 病 灶 最 大 径 缩 小30%以 上 ） 。 Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 局 部 放 疗 联 合 GM-CSF治 疗 IV期 实 体 瘤 患 者 远 隔 效 应 治 疗 相 关 毒 副 反 应 Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 局 部 放 疗 联 合 GM-CSF治 疗 IV期 实 体 瘤 患 者 远 隔 效 应 发 生 远 隔 效 应 患 者 预 后 好 （ 中 位 OS： 20.98个 月 vs. 8.33个 月 ）Golden, et al. Lance

9、t Oncol 2015; 16: 795803 局 部 放 疗 联 合 GM-CSF治 疗 IV期 实 体 瘤 患 者 远 隔 效 应 SBRT联 合 免 疫 相 关 研 究 Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. Ongoing trials of SBRT and immunotherapyInstitution/Group Phase Eligibility Radiotherapy Immunotherapycompleted Netherlands Cancer Institute NCT00879866 Ib Metast

10、atic NSCLC; disease control with first-line palliative chemotherapy 5 Gy x 4 Dose-escalated NHS-IL2 on 3 consecutive days q3 weekrecruiting Thomas Jefferson University I Metastatic or recurrent solid tumor (NSCLC, H lung, liver, or adrenal lesion amenable to SBRT 12.5Gyx4 or 6Gyx10 Dose-escalated Ip

11、ilimumab x4cs(Q3w)starting dose 3 mg/kg IVNew York University II Metastatic NSCLC with d1 prior therapy; 2 measurable disease sites 6Gyx5 Ipilimumab 3mg/kg IV x4cs(Q3w) SBRT联 合 免 疫 治 疗 肺 癌 的 临 床 试 验 (进 行 中 )试 验 名 称 及 开 始 时 间 研 究 阶 段 招 募 人 群 放 疗 方 案 PD-1/PD-L1药 物NCT02221739（ 2014.06） II期 转 移 性 NSCLC

12、30Gy/5f Ipilimumab 3mg/kg iv q3wNCT02239900（ 2014.09） I/II期 转 移 性 NSCLC 50Gy/4f Ipilimumab 3mg/kg iv q3w NCT02303990（ 2014.11） I期 转 移 性 癌 SBRT，具 体 未 公 布 Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（ 2014.12） I期 进 展 或 转 移 性NSCLC 20Gy/4f; 8Gy/1f Pembrolizumab/MK-3475NCT02407171 （ 2015.03） I/II期 转 移 性 NSCLC 30Gy/5

13、f; 30Gy/3f Pembrolizumab/MK-3475NCT02400814（ 2015.09） I期 进 展 或 转 移 性NSCLC SBRT, 2-3f/w, 1.5-2w MPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02463994（ 2015.10） 0期 转 移 性 NSCLC SBRT，具 体 未 公 布 MPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02587455（ 2015.10） I期胸部肿瘤Palliative Radiotherapy Pembrolizumab/MK-3475NCT02623595（ 2015.11） II期 转 移 性

14、NSCLC 50Gy/5f GM-CSF 100g/m i.h.qdx14 d 1. Murine Lewis lung carcinoma(LLC) C57Bl/6 mice(A)Mouse model (LLC in C57/Bl6) study design (B)Observed tumor growth inhibition Heuvel M M V D, et al. Journal of Translational Medicine, 2015, 13(1):32-32.放 疗 联 合 NHS-IL2免 疫 治 疗 对 肿 瘤 生长 抑 制 作 用 最 明 显 放 疗 与 免 疫

15、 临 床 前 研 究 放 疗 疗 效 依 赖 于 宿 主 对 IFN-I的 应 答 反 应IFNAR1 KO: IFN- receptor -1 knockout基因敲除 Byron C. Burnette, et al. Cancer Res; 2011, 71(7); 2488 96 2. C57BL/6 mice model: 放 疗 延 迟 LL/C肿 瘤 生 长 , 消 除 CTL减 慢 TGDX-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/minLL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌细胞CTL: cytotoxic

16、 T lymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD: tumor growth delay肿瘤生长延迟 Yuya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572 放 疗 与 免 疫 临 床 前 研 究 2. C57BL/6 mice model:Radiation delays LL/C tumor growth and CTLA-4 antibody-mediated immunomodulation increases TGD Yuya Yoshimoto, et al. PL

17、oS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572 X-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/minLL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌细胞CTL: cytotoxic T lymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD: tumor growth delay肿瘤生长延迟放 疗 与 免 疫 临 床 前 研 究 3.不 同 放 疗 剂 量 分 割 方 式 联 合 CTLA-4拮 抗 剂 产 生 远 隔 效 应放 疗 与 免 疫 临 床 前 研 究 Opt

18、imal: 8Gyx3f3.不 同 放 疗 剂 量 分 割 方 式 联 合 CTLA-4拮 抗 剂 产 生 远 隔 效 应放 疗 与 免 疫 临 床 前 研 究 4. mRNA-肿 瘤 疫 苗 联 合 放 疗 可 有 效 抑 制 肺 癌 细 胞 生 长 ， 延 长 生 存LLC tumor(Lewis lung carcinoma )/Bl57/cmRNA-based cancer vaccinesRadiation:36Gy/3f Mariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:180 LLC: low immunogenic

19、 and radioresistant 联 合 治 疗 后 LLC肿 瘤 中 浸 润 性 免 疫 细 胞 增 加 Mariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:180 SBRT与 免 疫 相 关 理 论 基 础SBRT与 免 疫 相 关 研 究 北 肿 初 步 研 究 结 果123 第二部分：SBRT与 CFRT治 疗 前 后 NSCLC患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 亚 群 比 例 的 变 化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4 病理确诊的NSCLC患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等）；ECOG评分为0-2分；年

20、龄18岁；接受胸部单纯放疗，有可测量的病灶；如既往接受过化疗，要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复；肺功能良好；排除免疫系统相关疾病，如系统性红斑狼疮等；排除放疗禁忌，无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等；能够理解并签署知情同意书。研 究 对 象 （ 2012年 6月 至 2015年 12月 ， SBRT/CFRT）入组标准： 33/54页 合并免疫相关性疾病的患者需排除；放疗前7天至放疗结束30天内应用明确影响免疫功能药物者需排除；淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除；妊娠或哺乳期妇女需排除；曾患恶性肿瘤者需排除；曾接受过胸部放疗者需排除。研 究 对 象排除标准： 34/54页

21、 方案具体步骤说明首次放疗前0-7天留取外周血SBRT或者CFRT末次放疗后0-30天留取外周血评效、随访和统计分析研 究 方 法 35/54页流式细胞术淋巴细胞亚群 第二部分：SBRT与 CFRT治 疗 前 后 NSCLC患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 亚 群 比 例 的 变 化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4 结 果 ： 患 者 特 征 （ 表 1）项 目 SBRT组 CFRT组例 数 11 43年 龄 77.006.21 61.8810.06性 别 男 性 n (%) 8（ 72.70%） 34（ 79.10%） 女 性 n (%) 3（ 27.30%） 9（ 20.9

22、0%）ECOG评 分 ( 0: 1) 6:5 19:24病 理 类 型 非 小 细 胞 癌 11 43 鳞 癌 5 30腺 癌 5 11其 他 1 2分 期 I期 10(T1-2aN0M0) 3II期 1(T2bN0M0) 4III期 0 21IV期 0 15照 射 GTV体 积 (cm3) 27.5924.53 124.86106.50剂 量 分 割 方 式 5-12.5Gy/f, 48-60Gy/4-10f 1.8-2.0Gy/f, 50-70Gy/25-35f合 用 中 成 药 物 比 例 7/11(63.60%) 24/43(55.80%) 结 果 ： SBRT与 CFRT前 后 淋

23、巴 细 胞 总 数 及 各 亚 群 比 例 的 变 化淋巴细胞总数变化 38/54页 结 果 ： SBRT与 CFRT前 后 淋 巴 细 胞 总 数 及 各 亚 群 比 例 的 变 化CD3+CD4+（T诱导/辅助） 39/54页 CD4+CD45RA+幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区，等待被APC呈递的抗原激活。 照射范围不同SBRT：原发病灶更多Neoantigen释放，更多T细胞活化CFRT：原发病灶+ 淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内的T细胞被杀死，血液循环中的T细胞进行补充淋巴细胞归巢和再循环SBRT：外周血CD4+比例升高CFRT：外周血CD4+比例下降 Nakayama Y, et

24、 al. Intern Med 1995, 34(10):959-965.Blomgren H, et al. Clin Oncol 1984, 9(4):289-298. 结 果 ： SBRT与 CFRT前 后 淋 巴 细 胞 总 数 及 各 亚 群 比 例 的 变 化CD3+CD8+ T抑制 40/54页 结 果 ： SBRT与 CFRT前 后 淋 巴 细 胞 总 数 及 各 亚 群 比 例 的 变 化CD19+B细胞亚群比例变化 43/54页 结 果 ： SBRT与 CFRT前 后 淋 巴 细 胞 总 数 及 各 亚 群 比 例 的 变 化CD8+CD28-Ts抑制性T细胞亚群比例变化

25、46/54页 结 果 ： SBRT与 CFRT前 后 淋 巴 细 胞 总 数 及 各 亚 群 比 例 的 变 化CD8+CD28+Tc细胞毒性T细胞亚群比例变化 47/54页 结 果 ： 放 疗 后 1月 评 效pCFRT组1月评效：PR 14例（32.60%），SD 26例（60.50%），PD 3例（7.00%）。pSBRT组1月评效：PR 6例（54.55%），SD 5例（45.45%）,PD 0例。pSBRT组患者：病灶直径缩小程度与与CD3+CD8+亚群比例升高程度呈正相关（pearson相关性0.614，p=0.044）。pCFRT组患者：病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无

26、统计学意义。表1.放疗后1月病灶直径变化（p56） 48/54页分 组 放 疗 前 直 径 (cm) 放 疗 后 直 径 (cm) 直 径 缩 小 (cm) p值SBRT 3.5361.426 2.7551.022 0.7820.508 0.0001CFRT 5.1542.128 4.4932.326 0.6601.080 0.0001 第二部分：SBRT与 CFRT治 疗 前 后 NSCLC患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 亚 群 比 例 的 变 化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4 结 论1. NSCLC患者SBRT治疗前后Tc、Treg、Ts和B细胞比例无显著差异。2. C

27、FRT治疗显著降低Tc和B细胞比例，升高Ts比例。3.胸部骨骼照射范围越大，放疗后淋巴细胞总数、Tc和B细胞比例下降越明显，Ts细胞比例升高越明显。临床设计放疗计划时要严格控制胸部骨骼的剂量，从而降低骨髓抑制和免疫抑制的发生率和程度。 52/54页 总结 SABR是 肿 瘤 放 疗 的 未 来SABR能 提 高 肺 癌 患 者 免 疫 功 能SABR联 合 免 疫 治 疗 是 放 疗 新 机 遇 全 球 放 疗 进 展 研 讨 会 2016.10.13-15GASTRO (global advance symposium of therapeutic radiology and oncology)地 点 ： 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 学 术 报 告 厅 来一次北肿，晓全年进展ASTRO/ESTRO/ASCO/ESMO