应激性黏膜病变对多脏器功能衰竭的影响

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1、主要内容l应激性黏膜病变(SRMD)与多脏器功能衰竭(MOF)疾病基础l抑酸治疗在防治SRMD中所扮演的角色lPPI在SRMD预防与治疗中的地位主要内容l应激性黏膜病变(SRMD)与多脏器功能衰竭(MOF)疾病基础l抑酸治疗在防治SRMD中所扮演的角色lPPI在SRMD预防与治疗中的地位SRMD在临床上是极为常见的上消化道并发症2.Spirt MJ,et al.Crit Care Nurse.2006 Feb;26(1):18-20,22-8;quiz 29.6显性出血 咖啡色呕吐物，呕血，或黑便伴/不伴血红蛋白或血细胞压积的变化 2-6 临床大出血胃十二指肠出血并伴有重要并发症，如血液动力学

2、影响，需要输血，需要外科手术75-100 重症或术后患者进入ICU24小时内，内镜发现有胃十二指肠或上消化道损害的证据指机体在严重创伤、大型手术、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道黏膜糜烂、溃疡、出血等病变可导致消化道穿孔，使全身情况进一步恶化1.普通外科应激性黏膜病变的预防与治疗中国普通外科专家建议.中国实用外科杂志 2009;29(11):881-882.SRMD1SRMD导致的出血显著增加肺部感染和死亡率发生率(%)P0.05P0.01一项对比分析纳入268例合并应激性溃疡出血的重型颅脑损伤患者(SUB组)与250例未发生应激性溃疡出血的重型颅脑损伤患者(对照组)，比较两组患者肺

3、部感染率、多脏器功能障碍综合征(MODS)发生率、死亡率、治疗前后神经功能缺损程度评分(NIHSS)及日常生活活动能力Barthel指数(BI)等，旨在评估上消化道应激性溃疡出血与颅脑损伤患者预后的关系高玉松等.中国临床神经外科杂志 2012;17(6):371-2 ICU患者的死亡率(%)(n=39)(n=1666)(n=179)(n=575)多项研究表明，重症患者消化道出血与死亡率升高具有显著相关性1.Peura DA,et al.Ann Intern Med 1985;103:173-177.2.Cook DJ,et al.Crit Care 2001;5:368-375.3.Schus

4、ter DP,et al.Am J Med 1984;76:623-630.4.Zuckerman GR,et al.Am J Med 1987;83:29-35.多个病因(应激源)能导致SRMD严重心理应激严重烧伤严重创伤重型颅脑外伤严重感染MODS/MOF心脑血管意外休克心肺脑复苏术后复杂的大型手术与急诊手术SRMDMODS/MOF：多脏器功能障碍综合征和(或)多脏器功能衰竭普通外科应激性黏膜病变的预防与治疗中国普通外科专家建议.中国实用外科杂志 2009;29(11):881-882.SRMD的主要临床表现普通外科应激性黏膜病变的预防与治疗中国普通外科专家建议.中国实用外科杂志 2009

5、;29(11):881-882.SRMD的临床特征通常无明显的前驱症状，如胃痛、反酸等主要表现为上消化道出血、呕血或黑便，重者出现失血性休克SRMD多见于原发疾病发生后的35天内，少数可延至2周SRMD的内镜特点病变多见于胃体部，也可见于食管、十二指肠及空肠病变以多发性黏膜糜烂、溃疡为主，深度可至黏膜下、肌层及浆膜层SRMD的发病机制Silen W.Hosp Pract 1980;15(3):93-100.应激性黏膜病变HCO3-分泌降低黏膜血流减少消化道活动减少酸的返扩散内脏低灌注心输出量降低致炎细胞因子释放血管收缩性增强儿茶酚胺增加严重疾患/应激通气量降低多脏器功能衰竭(MOF)有极高的死

6、亡率多脏器功能障碍综合征(muitipie organ dysfunction syndrome，MODS)定义为：感染、创伤、休克等危重病时伴有2个及2个以上器官功能障碍或衰竭的病理生理过程MODS包括器官损害由轻到重的过程，轻者发生器官的生理功能异常，重者达到器官、系统衰竭的程度，称为多器官衰竭(MOF)MODS主要是描述多发的，进行的动态症状和体征变化MOF强调的则是疾病进展结果定义占术后及严重创伤患者前24小时死因第一位病死率与衰竭器官数相关，单器官衰竭死亡率为15%-30%，2个器官衰竭者为45%-55%，3个以上死亡率超过80%，四个及以上器官衰竭死亡率达100%疾病危害1.李春盛

7、等.中华急诊医学杂志 2001;10(1):68-69.2.Barie PS.et al.Surg Infect(Larchmt)2009;10(5):369-77.3.杨红梅等.病理生理学第七版.第四军医大学出版社 2005.胃肠黏膜应激性溃疡是MOF的胃肠道表现l胃肠道缺血再灌注损伤范围从应激性胃黏膜出血到急性非结石性胆囊炎l肠梗阻、吸收不良和腹泻可能是细胞因子介导的黏膜炎症表现。破坏肠黏膜的完整性利于易位细菌或细菌产物转移，并导致败血症l肠道通透性增加已证实与SIRS和MOF发展相关 Barie PS.et al.Surg Infect(Larchmt)2009;10(5):369-37

8、7.MOF与胃肠道关系SIRS:全身炎症反应综合征SRMD诱发MOF的机制探讨高玉松等.中国临床神经外科杂志 2012;17(6):371-2.lMOF 的发生可能与继发感染和组织损伤的炎症反应有关应激性溃疡出血患者肌体抵抗力降低，系统功能减退，抗炎反应减弱，引起或加重全身性炎症反应综合征，为炎性递质对远隔器官损伤提供机会，进一步诱发MOF应激性溃疡出血患者，血容量减少，甚至休克，肌体处于低灌注状态，进一步造成组织细胞损害，引起MOF应激性溃疡出血患者由于胃肠道黏膜屏障的破坏，将导致细菌和内毒素的异常迁移，后者是引发严重并发症如MOF的重要原因lSRMD可诱发MOF，而MOF的出现可使患者病情

9、进一步加重，甚至导致死亡SRMD导致的出血显著增加危重患者多脏器功能障碍综合征(MODS)发生率一项对比分析纳入268例合并应激性溃疡出血的重型颅脑损伤患者(SUH组)与250例未发生应激性溃疡出血的重型颅脑损伤患者(对照组)，比较两组患者肺部感染率、多脏器功能障碍综合征(MODS)发生率、死亡率、治疗前后神经功能缺损程度评分(NIHSS)及日常生活活动能力Barthel指数(BI)等，旨在评估上消化道应激性溃疡出血与颅脑损伤患者预后的关系MODS发生率(%)P0.01未合并应激性溃疡出血(n=250)合并应激性溃疡出血(n=268)高玉松等.中国临床神经外科杂志 2012;17(6):371

10、-2.合并多脏器功能损害患者中，并发SRMD的患者死亡率最高，达57%l 149例患者中，41%合并SRMD；并发SRMD的患者病死率最高，为57%刘爱华等.Journal of First Military Medical University 2001;21(1):75.死亡率(%)一项研究对149例慢性肺原性心脏病并发多脏器功能损害患者的病因进行分析，旨在评估慢性肺心病急性发作期合并多脏器功能损害情况应激性黏膜病变与多脏器功能衰竭的相关性总结lMOF是诱发SRMD的常见应激源之一l合并多脏器功能损害患者中，并发SRMD的患者死亡率最高lSRMD导致的出血显著增加MOF发生率lMOF的出现

11、可使患者病情进一步加重，甚至导致死亡主要内容lSRMD与MOF的疾病基础l抑酸治疗在防治SRMD中所扮演的角色lPPI在SRMD预防与治疗中的地位应激性溃疡的预防是美国住院患者静脉使用抑酸药的最常见原因Abraham E.Crit Care Med 2002;30(6 Suppl):S349-50.应激性溃疡预防酸吸入预防上消化道出血胃或十二指肠溃疡、反流性食管病、胃炎急性胰腺炎卓艾综合症其它病因所占比例(%)Abraham E.统计了1998年全美静脉用抑酸药物的住院病人共420万人，其中应激性溃疡的预防占首位，比例达44%控制胃内pH4，是预防SRMD的关键措施之一胃内pH值 生理活动3.

12、5减少应激性出血的发生4.0目标pH-预防应激相关的黏膜出血4.5胃蛋白酶失活5.099.9%的胃酸被中和5.1-7.0改变凝血功能和血小板聚集6.0目标pH-预防消化性溃疡复发7.0可能降低再出血发生率8.0胃蛋白酶被破坏Welage LS.Am J Health Syst Pharm 2005;62(10 Suppl 2):S4-S10.pH4是胃蛋白酶是否有活性的重要阈值维持胃内pH6才可促进血小板聚集1.Green FW Jr,et al.Gastroenterology 1978;74(1):38-43.2.Berstad A.et al.Scand J Gastroenterol

13、1970;5:343348.3.中国普外科应激性黏膜病变防治专家建议.中国实用外科杂志 2009;29(11):881-882.迅速提高胃内pH，使之6，创造胃内止血必要的条件3 促进血小板聚集 防止血栓溶解胃液pH胃蛋白酶最大活性(%)2血小板聚集(%)1分钟pH=6.4 血小板解聚=16%pH=6.0 血小板解聚=77%pH=7.3 血小板解聚=0%100806040200BufferADPADP：二磷酸腺苷二钠Buffer：缓冲液，pH 7.6 或HCl主要内容lSRMD与MOF的疾病基础l抑酸治疗在防治SRMD中所扮演的角色lPPI在SRMD预防与治疗中的地位SRMD预防的指征(一)预

14、防的指征（1）年龄65岁；（2）呼吸衰竭，机械通气48h；（3）凝血障碍（INR1.5，或血小板计数 50109/L）；（4）持续低血压30min；收缩压 40mmHg（5）应用抗凝药物；（6）应用大剂量皮质醇；（7）长期应用免疫抑制药物和胃肠外营养；（8）贫血和低蛋白血症；（9）合并凝血功能障碍；（10）既往有胃肠道出血史；（11）急性肾功能不全；（12）急性肝功能衰竭；（13）严重脓毒血症和脓毒症休克；（14）病人心、肝、肺、肾等重要脏器功能不良或者合并较严重基础疾病；（15）手术时间长（手术时间4h），失血量大，或围手术期发生低血压或休克；中国普外科应激性黏膜病变防治专家建议.中国实用外

15、科杂志 2009;29(11):881-882.SRMD预防的指征(二)预防的指征（16）严重创伤，如严重腹部损伤或者胸腹联合伤；（17）胃肠外科复杂的大型手术，大段肠切除；（18）急性弥漫性腹膜炎、绞窄性肠梗阻，肠瘘以及术后并发严重腹腔感染或水电解质酸碱失衡；（19）肝硬化、门静脉高压、食管胃底静脉曲张者行外科手术；（20）各种类型的肝切除术；（21）肝脏移植手术；（22）术前曾行肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗；（23）梗阻性黄疸；（24）各种类型的肝门胆管癌手术；（25）医源性胆管损伤，梗阻性黄疸行高位胆管整形和胆肠吻合术；（26）反复多次胆道手术后再次手术；（27）急性重症胆管炎；（28

16、）重症急性胰腺炎；（29）胰腺外伤；（30）各种类型的胰腺外科手术。中国普外科应激性黏膜病变防治专家建议.中国实用外科杂志 2009;29(11):881-882.l对择期重大手术病人的预防l抑制胃酸分泌，控制胃内pH4是预防SRMD的关键l目前临床最常用的抑酸药物是质子泵阻滞剂(PPI)l对严重创伤、高危人群的预防应激性黏膜病变的预防策略应在疾病发生后静脉注射或滴注PPI，使胃内pH迅速上升至4 以上可在围手术期应用抑酸药，提高胃内pH值，预防SRMD的发生l其他可用于预防的药物：组胺受体阻滞剂、抗酸药(氢氧化铝、铝碳酸镁等)、黏膜保护剂(硫糖铝、前列腺素E等)中国普外科应激性黏膜病变防治专

17、家建议.中国实用外科杂志 2009;29(11):881-882.预防性使用PPI降低卒中患者应激性黏膜出血率，治疗效果显著优于H2RA王一平等.中国循证医学杂志 2006;6(2):107-116.支持PPI 支持H2RAn：发生应激性黏膜出血患者数N：患者总数n：发生应激性黏膜出血患者数；N：患者总数一项荟萃分析共纳入8项研究，共计1012例患者，旨在评估PPI和H2RA治疗脑卒中患者应激性黏膜出血的疗效。PPI包括奥美拉唑和泮托拉唑，H2RA包括西咪替丁，胃泰美和雷尼替丁PPI较H2RA显著降低ICU患者消化道出血发生率达55%周峻峰等.中国危重并急救医学 2010;22(4):221-

18、225.Conrad 等Kantorova 等Levy 等Somberg 等7/1781/722/320/16710/1811/7111/350/35总计(95%CI）总事件：10(PPIs)，22(H2RAs)异质性检验：Chi2=2.99，df=2(P=0.22)，I2=33.2%总体效益检验：Z=2.06(P=0.04)44932246.774.8748.360.70(0.26,1.88)0.99(0.06,16.07)0.15(0.03,0.72)不能评估100.000.45(0.21,0.96)研究或亚组PPIsn/NH2RAsn/N权重%OR(固定效应模型)95%CI0.1 0.2

19、0.512510OR(固定效应模型)95%CIPPIsH2RAs一项荟萃分析纳入4项研究，共计771例患者，旨在评价H2RA与PPI预防重症监护病房患者应激性溃疡出血和肺炎发生率；PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，H2RA包括西咪替丁，雷尼替丁、法莫替丁PPI的成本效益高,能减少住院费用和并发症 Barkun AN,et al.Value In Health 2013;16:14-22应激性黏膜病变出血概率1.3%呼吸机相关性肺炎VAP10.3%PPIs应激性黏膜病变出血概率6.6%呼吸机相关性肺炎VAP10.3%H2RAs平均无并发症费用 US$58700 PPIs平均无并发症费用 U

20、S$63920 H2RAs洛赛克针剂有效控制胃内pH4的时间长达21小时Zhong BH,et al.Chinese Journal of Digestive Diseases.2001;2(1):13-16.24胃内pH4的时间(小时)其余三组与洛赛克相比 P4的时间更久Bardou M,et al.Drugs 2009;69(4):435-48.胃内pH4维持时间所占比率(%)时间段Wilder-Smith2004Hartmann2007Piccoli2007Marc Bardou综述了三项研究，比较埃索美拉唑针剂与泮托拉唑针剂降低胃内pH值的疗效，研究结果均显示埃索美拉唑针剂疗效更好，维

21、持胃内pH4时间更久预防性使用洛赛克针剂显著降低ICU患者应激性上消化道出血率，优于H2RALiu BL,et al.J Neurosurg 2013;118(1):115-120.应激性上消化道出血率(%)*与安慰剂相比，p=0.003*一项纳入184例神经外科ICU患者的单中心，随机，安慰奖对照研究，旨在评估静脉奥美拉唑、西咪替丁和安慰剂预防应激性上消化道出血的疗效应激性黏膜病变出血的治疗策略普通外科应激性黏膜病变的预防与治疗中国普通外科专家建议.中国实用外科杂志2009;29(11):881-882.l输血、补液，维持病人血流动力学稳定l迅速提高胃内pH，使pH6，以促进血小板聚集和防止

22、血栓溶解l推荐使用PPI针剂，不推荐使用H2RAl出血停止后，建议继续应用抑酸药和黏膜保护剂急性期采用静脉用药，待病情稳定后转为口服用药，直至病变愈合临床推荐使用PPI类药物，疗程为3-4周ACG应激性黏膜病变出血治疗方法 紧急输液治疗输血目标:血红蛋白7 克/分升稳定患者血流动力学状态开始注入PPI使用Rockall或是Blatchford 评分来决定内镜时机,出院时机和预后内镜前评估风险Laine L,Jensen DM.Am J Gastroenterol 2012;107(3):345-60.ACG应激性黏膜病变出血治疗方法 应该记录最近出血灶的特征(能评估再出血风险和引导治疗选择)特

23、征由最大风险到最小风险的形式排列:活动性喷血,无出血可见血管,活动性渗血,贴壁血栓,扁平斑点和平滑基底活动性喷血,无出血可见血管和活动性渗血应该予以内镜下治疗;扁平斑点和平滑基底则不用肾上腺素不应该单独使用,应该和其他手段联合使用 进行紧急食管胃十二指肠镜检查成功止血后,对活动性出血,无出血可见血管和贴壁血栓患者静脉输入PPI扁平斑点和平滑基底患者可予以常规PPI治疗(每日口服PPI一次)内镜检查后药物治疗对临床证据显示复发性出血的患者应该予以二次内镜检查并对高风险特征的患者予以止血治疗二次内镜Laine L,Jensen DM.Am J Gastroenterol 2012;107(3):3

24、45-60.埃索美拉唑显著提高胃内pH值，治疗应激性溃疡出血疗效显著辜汇丰等.中国实用医药 2013;8(29):149-150一项回顾性研究，纳入150例外科应激性溃疡合并出血患者，随机给予埃索美拉唑针剂 40mg ivgtt bid7天+埃索美拉唑片剂20mg po bid 21天(n=75)或奥美拉唑 20mg po bid 28天(n=75)治疗，评估二者治疗应激性溃疡出血患者疗效埃索美拉唑(n=75)对照组(n=75)P0.05P0.05P0.05P0.05患者比例(%)ICU患者经鼻饲管给药，耐信通过率达100%Messaouik D.et al.Int J Pharm 2005;

25、299(1-2):65-72.鼻饲管给药率(%)一项药理研究比较了埃索美拉唑、奥美拉唑与兰索拉唑通过鼻饲管给药的通过率，结果显示，埃索美拉唑通过率达100%，而奥美拉唑与兰索拉唑分别存在39%及33%的损失稳定患者血流动力学状态开始注入PPI内镜检查前风险评估进行紧急食管胃十二指肠镜检查胃溃疡出血动静脉畸形贲门黏膜撕裂Dieulafoy 溃疡糜烂性食管炎找不到出血灶内镜下治疗使用肾上腺素联合热凝或钛夹停止出血再出血继续PPI治疗二次内镜下治疗无再出血内镜下治疗使用肾上腺素联合热凝或钛夹无法止血动脉造影栓塞考虑手术若持续严重出血继续PPI治疗考虑小肠镜,胶囊内镜,结肠镜,动脉造影栓塞或标记红细胞试验1.Laine L,Jensen DM.Am J Gastroenterol 2012;107(3):345-60.2.Wilkins T et al.Am Fam Physician 2012;85(5):469-476 美国ACG和AAFP治疗上消化道出血流程整合