注射剂工艺验证-GMP培训课件

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1、注射剂工艺验证1目 录02注射剂工艺验证中需要关注的问题01工艺验证的最近的一些变化03工艺验证中偏差和变更2工艺验证的策略和发展变化传统的工艺验证策略连续三批-产品批准前和批准后工艺验证方法差别不大。评估工艺的可行性和稳定性-利用连续三批的商业化规模生产，收集关键质量参数和关键质量特征的相关数据。现代的工艺验证策略上市前工艺验证收集数据，判断工艺的可行性：利用工艺设计和工艺确认收集的资料，评估工艺的可行性和稳定性，数据包括工艺开发报告，研制报告，临床生产数据等；上市后工艺验证收集收据，判断工艺的稳定性：利用持续工艺确认收集产品上市后所有的批次的信息，评估上市后工艺的稳定性；参考资料：PDA

2、Technical Report No.60 Process Validation:A Lifecycle Approach,2013FDA Guidance for Industry Process Validation:General Principles and Practices,January 2011EMA Guideline on process validation for finished products-information and data to be provided in regulatory submissions,20143工艺验证的策略和发展变化现代的工艺验

3、证策略工艺设计建立产品和工艺知识（目标产品质量概况/CQA）建立工艺控制策略（CPP/控制点/限度/范围）工艺确认厂房设备设施的设计和确认（VMP/IQ/OQ/PQ）工艺性能确认（PPQ）持续工艺确认实施工艺控制策略（CPV）上市前工艺验证上市后工艺验证4工艺验证的策略和发展变化持续工艺确认目的：持续工艺确认的目标是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态/已验证状态，并可以探测到变异；方法：建立一个持续和不断改善的程序，收集和分析与产品质量有关的数据，不断的纠正；战略：以不变应万变的策略已经过时，现在流行你变我也变，我还比你变的快，变的好，变的有意义；稳定工艺（统计学意义上受控）是指稳定一致

4、且可预测的工艺。它不会发生特殊（或可指明）原因的变动，这些变动可通过统计技术的应用而发现。现有的变动仅由于正常原因变动构成。不稳定工艺（统计意义上不受控）是一种一致或无法预计的工艺。通过应用统计技术，可以发现特殊原因变动。有时也称作“趋势异常”，这时可发现现有结果与以前趋势（水平的，均一的）不一致。5工艺验证中关键工艺参数案例一，如何识别和确认产品关键工艺参数以及范围？利用类似工艺、平台工艺、以往经验知识定义关键工艺参数和范围；大输液灭菌的温度，控制在121-124度；细胞的培养温度，控制在36.5-37.5度；利用供应商的专业知识定义关键工艺参数和范围；除菌过滤的压力，1-2kg，利用基于关

5、键性和风险分析识别工艺参数和范围；预先风险评估（Pre-FMEA），基于前期产品开发得到数据，按照风险评估将工艺参数分为关键工艺参数、重要工艺参数，非重要工艺参数，并设定参数的范围；工艺表征实验（PC study）估基于风险评估，设计实验，对参数的范围进行挑战，进行，观察对于产品质量的影响；实验后风险评估（Post-FMEA）基于实验结果，再一次对风险评估的结果进行修订，输出关键控制参数和范围；例如，无菌注射剂配制时控制的温度范围，可能是关键工艺参数，也可能不是关键参数；6工艺验证中关键质量属性-案例一：3种不同的工艺趋势产品显示没有批间变化，也没有批内变化，过程处于统计控制状态，只有常见原因

6、变异。产品显示没有批内变化，但是有批间变化，说明有工艺特殊变化存在。产品显示既有批内变化，又有批间变化，说明工艺出现不可控。7案例一：大输液生产工艺微生物和内毒素控制策略8案例一：大输液生产工艺微生物和内毒素控制策略9案例一：大输液生产工艺微生物和内毒素控制策略污染类型异物、颗粒、微生物、内毒素、产品残留、消毒剂、清洗剂传播途径空气、水、表面、人员、物料造成污染的原因没有意识到的污染源（工程部男同志的袜子）没有合适的清洗设备（软管的清洗、大桶的清洗）物料生产商外包装容易造成微生物和颗粒污染（蛇皮袋、纸板箱）人体工学的设计（上蹿下跳、通信靠吼）设计的人不干活，干活的人不设计（个人衣服+工装+C级

7、区衣服+B级衣服+2层棉口罩）教条主义（人走门，料走洞）形式主义（用冷水洗手、没有擦手纸、没有烘干机）10案例一：大输液生产工艺微生物和内毒素控制策略11无菌工艺验证-可见异物控制策略关注重点来源：从物料、生产工艺、生产设备、人员操作出发分析可见异物产生的来源、可能性以及如何避免和降低；调查和数据库：如有可能，可以建立车间可见异物数据库，便于可见异物的调查；投诉：重要的信息来源；趋势：上市后批次中可见异物的变化，同时对比看生产工艺的变化；121314无菌工艺验证-可见异物控制策略案例一：BFS大输液灌装间生产中大粒子趋势偏高：现象灌装间在静态时，大小粒子都处于较低水平，但是一旦开始生产，粒子数

8、量明显升高，特别是大粒子，微生物的水平也偏高；刚开始调查和措施房间清洁和设备清洁没有完全，需要增加清洁；结果有改善，但是还是会继续升高；继续调查和研究把所有的塑料传送带拆下来，用热水泡，用超声波的洗，用75%酒精消毒；结果再次生产，大粒子降低的效果特别明显；15无菌工艺验证-可见异物控制策略16无菌工艺验证-可见异物控制策略案例二：硫酸卷曲霉素注射剂白点：现象新制剂车间首批除菌过滤灌装后几乎每个西林瓶里面都有肉眼可见的小白点，随着时间还是增加的趋势，没法进冻干机；刚开始调查和措施除菌过滤器漏了，管道污染了，过滤器脱落；结果过滤器没有漏，白点鉴定为蛋白质；继续调查和研究原料药生产纯化工艺中深层过

9、滤近期发生了将陶瓷膜更换为塑料膜，可能有部分小分子多肽和蛋白质灌装机层流吹出来的风太凉，吹在了不锈钢的无菌输液管道上，导致了溶液温度快速降低，产生了蛋白质的聚合；结果把塑料膜更换为原来的陶瓷膜，白点消失；17无菌工艺验证-可见异物控制策略18无菌工艺验证-可见异物控制策略19无菌工艺验证-可见异物控制策略三点收获什么是风险评估？风险评估是建立在已有知识和经验上，一次性评估的结论往往不一定正确，也不一定完全，同时环境和条件是在不停的变化的，所以风险评估需要周期性的回顾和更新；什么是偏差调查？调查是一个缓慢的过程，也是一个持续的过程，是一个不断否定自我的过程，所以出现重复性偏差、重现性偏差都是非常

10、正常的事情，喊口号是没用的；什么是风险？如果是已经被识别的，已经了解的，已经掌握的风险或问题，不是真正的风险，真正的风险是我们目前无法识别，不知道的，没有搞清楚的问题；例如：洁净室霉菌污染是个头疼问题，经过好几年的调查，偶然我们发现打印机的卷筒、封口膜的卷筒上面有大量霉菌检出；20无菌工艺验证-除菌过滤工艺验证关注重点工艺：过滤器的验证范围和程度是否满足产品除菌过滤的工艺要求？如产品的最大浓度，最长过滤时间，最大的过滤压力，重复灭菌的次数等；方法：过滤器的型号、过滤的工艺参数、完整性测试的程序、方法、参数和标准是否和产品的开发、过滤器验证、生产控制工艺一致；变化：产品的工艺变化是否影响了除菌工

11、艺验证的效果，如，溶液配制温度的提高是否会影响过滤器的截留效率？趋势：上市后生产批次除菌过滤工艺的关键质量参数的变化趋势，是否有异常？21无菌工艺验证-除菌过滤工艺验证大小大小 P时间时间微生物微生物形状形状pH渗透压渗透压离子强度离子强度表面活表面活性剂性剂膜膜孔径分布孔径分布 表面化学成分表面化学成分流量流量工艺温度温度产品微孔结构微孔结构案例一：大豆油除菌过滤器现象：注射用脂肪乳的大豆油在用除菌过滤器过滤时，经常出现过滤后完整性失败；原因：油脂和塑料的滤芯高速摩擦产生静电导致过滤器被击穿，产生孔隙，后来采用金属过滤器；除菌过滤器的无菌保证的影响因素特别多，所以我们往往仅仅关注完整性测试和

12、过滤的压力，实际是不够的。参考资料：PDA TR26 液体的除菌过滤 2008年，PDA TR40 气体除菌过滤 2005年22无菌工艺验证-除菌过滤器完整性测试关注重点方法来源：完整性测试方法建立的依据来自哪里？标准来源：参数和标准是如何建立的，如何验证的？变化：除菌过滤器完整性测试的方法、标准和上市前的完整性测试方法有哪些变化？失败：生产过程中过滤器完整性测试失败的调查和记录，完整性测试失败是如何调查的？23无菌工艺验证-除菌过滤器完整性测试完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔 下游没有污染物缺陷允许上游的污染物穿透下游存在污染物完整的膜 液体打湿的不完整的膜 液体打湿的使气体压力 低于

13、起泡点区使气体压力位于或大于 起泡点区液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中并扩散 少量气流穿过膜气体压力使液体离开较较大滤孔或缺陷处大量气流穿过膜24无菌工艺验证-除菌过滤器完整性测试参考资料：PDA TR26 液体的除菌过滤 2008年第一次重复测试25无菌工艺验证-除菌过滤器完整性测试第二次重复测试第三次重复测试26无菌工艺验证-除菌过滤器的在线灭菌验证容易出问题的地方1、过滤器损伤高温蒸汽对于过滤器的损伤，一般不能高于135度；大流量高温蒸汽通过对于过滤器的损伤；过滤器两端可能形成较大的压差，损伤过滤器；2、积水蒸汽冷凝水不容易排除，导致灭菌后污染；3、密闭性过滤器和底座的密封由于高低温交

14、替产生热胀冷缩，产生缝隙；4、灭菌失败过滤器滤壳顶部空气排空不完全，灭菌时有徦压；生物指示剂放在过滤器外面，不具备代表性；27无菌工艺验证-除菌过滤器的在线灭菌验证案例一：除菌过滤器在在线灭菌中的破坏和损伤；除菌在线灭菌时，需要分析、测试和检查，避免被高温蒸汽和压差破坏；储罐上加热套内的呼吸过滤器由于长期高温，特别要注意被烤糊或者烧坏了；28无菌工艺验证-灭菌工艺验证项目关注重点灭菌工艺的设计和开发产品灭菌工艺开发的过程和关键工艺参数的建立基础；是否评估灭菌工艺对产品、辅料、包装材料在高温的影响？灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证的范围能否满足注射剂工艺的需求；最大装载，最小装载能否满足生产需求？灭

15、菌升温时间和降温时间是否受控？F0值的计算、计时器的校验灭菌设备、验证设备的F0值的计算是否经过核对或确认？灭菌设备的计时器是否经过校验？PDA TR48 Moist Heat Sterilizer Systems:Design,commissioning,Operation,Qualification and MaintenancePDA TR1 湿热灭菌验证(CN2007)29无菌工艺验证-灭菌工艺验证案例一：2013年国内GMP检查中核查中心发现大输液灭菌柜灭菌工艺验证数据废弃后处理。循环次循环次数数灭菌柜位置描灭菌柜位置描述述F0值值无线温度无线温度探头编号探头编号备注备注最大装最大装

16、载第一载第一循环循环第9车中部位置7.53Y945探头后校验失败，视为无效数据最大装最大装载第二载第二循环循环第9车中部位置9.71Y569探头后校验成功，有效数据最大装最大装载第三载第三循环循环第9车中部位置9.92AW81探头后校验成功，有效数据探头编探头编号号后校验探头偏离后校验探头偏离范围范围人工修正值人工修正值修正前修正前F0值值修正后修正后F0值值Y945-1.17-1.12-1.107.539.9630无菌工艺验证-除菌过滤工艺验证事件的收获：当时感受，觉得检查员老师过于苛刻，不科学，没有道理；今天来看，这种通过调查和研究的方式来判断问题，才是最科学的，而不是仅仅限于法规和标准；

17、收获：风险意识和科学探索的精神非常宝贵；遇到问题先思考寻找解决方法；31无菌工艺验证-隧道烘箱灭菌验证参考资料：PDA TR03干热灭菌和去热原工艺验证 2013容易出问题的地方：炸瓶：隧道烘箱的西林瓶炸瓶的情况和控制措施，避免玻璃碎屑进入西林瓶中，然后进入产品中；冷却段隧道烘箱冷却段如何保持无菌状态，特别是每次开机后如何从C级变为A级；高温高效高温高效过滤器的周期性检漏、泄漏率的标准、维护、泄露后的更换的调查评估；变化过去网带速度、预热段、高温段和冷却段的风速的变化；32无菌工艺验证-隧道烘箱灭菌验证案例一：检查时无菌水针的隧道烘箱验证失败背景美国产品上市前检查发现产品生产的隧道烘箱的灭菌验

18、证中三个循环中，有一个循环由于洗瓶机的上甁慢导致停滞了1分钟，当时认为这是正常情况，没有任何处理，但是在审计中发现，第一个循环是7分钟，第二个循环是7分钟，第三个循环是8分钟，温度和内毒素指示剂结果都合格，生产工艺是7分钟，判定该验证数据无法支持生产工艺；如何处理?重新验证？补几个批次？什么时候补？风险评估？采取的方法寻找到上一次隧道烘箱的验证，发现连续三次的循环时间都是7分钟，重新递交补该隧道烘箱验证的充注册资料，判定该烘箱的验证范围能够满足工艺要求；33无菌工艺验证-RABS验证第一新风lFirst Air（过滤后首新风）概念，观察气流模型测试，判断和产品直接接触的物品是不是能够保证接触的

19、最干净的新风；无菌转移l关注无菌物品从B级的传入A级以及A级退到B级的操作，是否会带来异物和微生物污染；无菌手套l关注隔离器手套的清洁、灭菌、完整性检查、更换的策略和方法；GBT 25915.7-2010 洁净室及相关受控环境 第7部分：隔离装置（洁净风罩、手套箱、隔离器）34无菌工艺验证-隔离器灭菌效果验证双氧水不能真正灭菌双氧水气体灭菌不能算真正的灭菌，正确的的说法是生物净化，一般能保证微生物下降6个对数，不能保证12个，所以和产品直接接触的灌装针头、软管、胶塞震荡盘等还是需要湿热灭菌后进入隔离器生物净化后再使用；双氧水灭菌效果的不稳定性双氧水灭菌存在不确定性，例如灭菌前设备表面清洁有盲区

20、，可能会影响微生物的杀灭；生物指示剂的不稳定性流氓生物指示剂，由于双氧水气体灭菌穿透性比较差，存在同一批次BI在同一次灭菌中出现大部分死亡，个别存活的情况，这个是正常的PDA TR34 隔离罩系统验证 2001YYT 0567.6-2011 医疗保健产品的无菌加工：隔离器系统(ISO13408)USP1208无菌检验-隔离器系统验证指南PICS PI 014 ISOLATORS USED FOR ASEPTIC PROCESSING AND STERILITY TESTING 20073536无菌工艺验证-隔离器灭菌效果验证PDA TR51 Biological Indicators for

21、Gas and Vapor-Phase Decontamination Processes37无菌工艺验证-隔离器灭菌效果验证隔离器灭菌程序的开发和验证38无菌工艺验证-隔离器灭菌效果验证隔离器灭菌程序的开发和验证39无菌工艺验证-高效过滤器的检漏（泄露率测试）关于泄露率可接受标准的问题FDA无菌指南，ISO14644，GB25915中对于高效过滤器的泄露率的标准都是要求小于0.01%。实际上高效过滤器有H13和H14之分，根据欧盟标准EN 1822，H13和H14的泄露率是不一样的，而且还分局部泄露率和总体泄露率，都不是0.01%；检查中去了解企业对于无菌区域的高效过滤器的检漏的频率和失败后

22、调查，摸清企业在这块的技术水平非常重要，比0.01%标准更重要；40无菌工艺验证-高效过滤器的检漏（泄露率测试）案例一：隔离器的高效过滤器连续检漏不合格。背景隔离器在初次高效过滤器检漏合格，小于0.01%在运行6个月以后进行周期性检漏，泄露率为0.03%，泄露点位高效过滤器的两个角落位置；原因进行了偏差调查，原因归结为有可能是供应商过滤器质量问题或运输损坏导致；采取的措施投诉供应商，更换新的高效过滤器，高效检漏合格后续故事再继续运行6个月以后进行周期性检漏，又发现再相同的位置（过滤器的两个角落），出现泄露率超标，泄露率为0.05%调查这次不能在把责任推给供应商，很难遇到在相同的位置出现相同的问

23、题；41无菌工艺验证-高效过滤器的检漏（泄露率测试）案例一：隔离器的高效过滤器连续检漏不合格。第二次原因固定高效过滤器的螺栓拧的太紧了，导致高效过滤器发生形变，纸质的过滤材料由于拉伸，缓慢的产生了撕裂，导致了泄露率的上升后续措施更换新的过滤器以后，第3个月，第6个月，第9个月泄露率测试是合格的；42无菌工艺验证-内包装系统完整性测试关注重点设计开发数据：注射剂无菌内包装系统开发设计和测试的过程和数据，如何来保证注射剂在货架期内的包装完整性和无菌性；方法科学性：包装系统完整性测试方法和标准的开发，特别是新型包装系统，判断这种方法的有效性，如：吹灌封（BFS）预充针（PFS）卡式瓶（多次使用，粉液

24、双腔）粉液双腔袋投诉：市场关于包装完整性投诉；变化：内包材的变化，特别是价格的变化；连续性测试：货架期内包装系统完整性的验证/持续测试；43无菌工艺验证-内包装系统完整性测试案例一：大输液塑料瓶在线完整性测试的设计缺陷背景：吹灌封(BFS)塑料瓶大输液，在生产线上完成吹灌封以后，为了检测瓶子的完整性，有无裂纹/微孔，采取了在线用气缸进行挤压的方式进行检测，在恒定的压力下和相同的时间下，如果气缸的形成位移超过标准，认为是出现泄漏，在线剔除。实际情况如果微孔出现在空腔/没有液体的位置，这个检测基本100%发现；如果微孔出现在有液体的位置，很难保证100%发现；幸运的是，大部分的微孔都是出现上瓶口和

25、瓶肩位置，属于空气的位置，挤压容易被发现；原因在受到外界压力的情况下，气体通过微孔扩散的快，液体扩散的慢。44无菌工艺验证-内包装系统完整性测试45无菌工艺验证-内包装系统完整性测试案例二：大输液双层外包装国外软袋大输液在是由两层袋子，外袋是灭菌前就真空包装套好一起灭菌，目的是当袋子打开后，大输液表面很干净，特别是在手术室使用时;国内大输液也有两层袋子，第二层袋子是大输液灭菌后再套的，一般比较薄，目的也是保持输液袋的表面干净，不过国内双层包装还有一个重要目的，护士在使用时发现两层袋子中间如果有液体，说明软袋有泄露，就停止使用；国内双层包装国外双层包装46无菌工艺验证-内包装系统完整性测试案例三

26、：刺五加事件背景：刺五加注射液在云南的经销商仓库被水淹了以后，又重新贴标签继续销售，由于注射液内部被细菌和霉菌污染，导致了大量的不良反应和死亡事件；根本原因工厂为了节省生产费用，动了以下脑筋：l偷工减料：先把胶塞越来越短，越来越薄，橡胶用量越来越少；l改规格：把瓶子的口径也越来越小，胶塞就可以越来越小；最终结果：由于胶塞变小，瓶口和胶塞的作用力越来越小，无菌包装系统的完整性出现了不确定性47无菌工艺验证-内包装系统完整性测试48无菌工艺验证-内包装系统相容性关注重点设计和测试数据：注射剂无菌内包装系统相容性实验的思路和测试方法，以及测试的结果和结论；投诉：内包装系统投诉情况；持续测试数据：货架

27、期内包装系统相容性是持续考察、异常、调查和测试；包材的变化：包括胶水、标签、油墨、；PDA TR 5_Sterile Pharmaceutical Packaging_Compatibility and Stability_1984国食药监注2012267号 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则，药品包装材料与药物相容性试验指导原则药品与包装材料的相容性可提取物与浸出物相关安全性研究49无菌工艺验证-内包装系统相容性案例一：上市后大输液颜色多批次突然出现浑浊背景国外大输液工厂，软袋包装，多年的生产历史，原辅料工艺没有发生任何变化；软袋大输液灭菌后，为了避免装箱后袋子泄露，会放在灭

28、菌车上放置14天，然后再装箱，根据经验，灭菌后10多天是软袋发生泄露最多机会，后面就不会漏了；现象：装箱人员在某一批开始装箱时突然发现所有的软袋内溶液出现浑浊，继续调查后续的生产批次的软袋也出现浑浊；调查工艺、设备、原辅料、包材没有发生变化原因基本判断是相容性出现问题，袋子的供应商、型号、工艺没有发生变化，膜的生产工艺、供应商、原料（塑料粒子）没有发生变化塑料粒子生产商在塑料粒子生产工艺中变更了工艺，更换了塑料粒子的助剂；结果更换为原来的塑料粒子制成的膜，然后制成袋子，生产出来的产品就恢复正常了；50无菌工艺验证-内包装系统相容性案例二：上市后大输液内包材变更后颜色发生变化背景3年前购买塑料粒

29、子B100kg，有效期为5年，计划代替塑料粒子A，3年前生产出了密封件C，进行了稳定性考察，没有发生异常。为了能够转产顺利，再次利用仓库剩下来的塑料粒子B生产密封件C，密封件C生产过程一切正常，生产后进行灭菌测试；现象灭菌后的密封件C出现了颜色的变化，由白色变成浅红色；调查三年前和三年后的设备、工艺没有没有发生变化塑料粒子还是同一批次同一个袋子有效期5年，现在不到4年原因塑料粒子在3年内有可能发生了某些变化，导致在灭菌后发生颜色变化结果放弃该型号塑料粒子的开发和使用51无菌工艺验证-一次性生产系统验证关注重点设计：一次性生产系统的设计，包括供应商，型号，灭菌类型，到货检验和放行管理：一次性生产

30、系统的连接方式，完整性，相容性、无菌性是如何测试、验证、和评估的；变化：一次性生产系统的耗材的变化，尤其是影响到相容性和密闭性的变化；投诉：一次性生产系统下游的可见异物的投诉或偏差情况；52无菌工艺验证-一次性生产系统验证快速安全的一次性液体无菌连接 无菌缓冲袋无菌切管机将两根软管分别嵌入到管托中，软管将被刀片切割后熔合到一起。在整个操作过程中，刀片始终保持无菌无热原。这样，在非无菌环境中可以轻松实现无菌连接53无菌工艺验证-一次性生产系统验证54无菌工艺验证-一次性生产系统验证一次性无菌注射剂生产系统一次性生产系统由于工厂建设投资少，速度快，灵活性高，无菌保证水平高等优点，预计会成为未来新药

31、生产的主流技术；随之而来的相容性、完整性，密闭性将是注射剂生产的一个重点挑战；55无菌工艺验证-一次性生产系统验证一次性无菌注射剂生产系统56无菌工艺验证-一次性生产系统验证一次性无菌注射剂生产系统Alpha Alpha 接口接口Beta Beta 接口接口外界环境外界环境隔离器内部隔离器内部57无菌工艺验证-一次性生产系统验证SART，液体快速传递接口，设计用于密闭药液的传递，以避免交叉污染。SART接口设计用于：灌装机隔离器上的药液传递配液罐隔离器上的药液传递58无菌工艺验证-一次性生产系统验证Connector coverConnector bodysealConnector inter

32、nal portseal无菌液体快速传递接口59无菌工艺验证-一次性生产系统验证60无菌工艺验证-一次性生产系统验证一次性系统-验证内容主要包括：化学兼容性试验；溶出物/析出物试验；吸附性试验；完整性检测；颗粒物释放检测；61无菌工艺验证-一次性生产系统验证化学兼容性：SUS 和药品成分之间可能存在多种化学作用，兼容性试验是为了证明SUS和工艺流体之间没有发生负面影响：l工艺流体对SUS的性能影响lSUS是否会污染产品溶液组成液体流向操作温度接触时间完整性拉申强度压力耐受重量表面分析厚度化学兼容性试验 影响因素和试验项目化学兼容性试验 用户需要出具的证明性文件62无菌工艺验证-一次性生产系统验

33、证溶出物/析出物：溶出物（可提取物）：一般由供应商厂家拿模型溶剂与袋子做的测试，会溶出哪些物质；可能为：添加剂、聚合物、寡聚物或聚合物中的杂质等。析出物（浸出物）：一般由用户用实际料液与袋子做的测试，会析出哪些物质；包含已知的溶出物及可能的溶出物和产品反应产物。溶出物析出物63无菌工艺验证-一次性生产系统验证风险等级3产品和工艺特异性测试析出物研究风险等级2根据不同的情况增加测试：有机溶剂，高温极限接触条件析出物研究风险等级1基于供应商溶出物数据进行溶出物/析出物评估制剂制剂&灌装灌装下游下游上游上游64无菌工艺验证-一次性生产系统验证产品接触产品接触?无需行动无需行动风险因素风险因素1.1.

34、材料兼容性材料兼容性2.2.工艺位置工艺位置3.3.超性质超性质4.4.表面积表面积5.5.接触温度和时间接触温度和时间6.6.预处理步骤预处理步骤相关风险相关风险？包含供应商数据，并为不进包含供应商数据，并为不进行测试提供正当理由行测试提供正当理由是是否否否否是是开始评估开始评估继续溶出物评估继续溶出物评估65无菌工艺验证-一次性生产系统验证溶出物数据溶出物数据是否可用？是否可用？毒性风险的确定毒性风险的确定 取决于取决于 基于溶出数据的基于溶出数据的 潜在析潜在析出物的最大剂量出物的最大剂量是是相关风险相关风险=是是否否执行溶出执行溶出物测试物测试潜在的析出物潜在的析出物的最大剂量是的最大

35、剂量是否有风险否有风险?是是继续析出物继续析出物评估评估否否提交溶出物数据和提交溶出物数据和文件文件提交析出物数提交析出物数据和监管文件据和监管文件执行析出执行析出物测试物测试提交析出物数提交析出物数据和监管文件据和监管文件是否检测是否检测到析出物到析出物?识别、量化并识别、量化并评估毒性评估毒性是是否否66无菌工艺验证-一次性生产系统验证参考资料：PDA TR66 Application of single-use systems in pharmaceutical manufacturing67无菌工艺验证-配液/混合工艺验证关注重点自动化程度：了解配液过程的自动化程度，自动化程度越高，出

36、错的可能性越大？保存方式：了解配液过程和配液后保留方式，如何控制微生物的生长？防错的机制：了解配液系统的复杂程度、罐子和管道的组成和控制逻辑，如何避免人为/机器操作失误；趋势：微生物和内毒素数据和趋势：变化：配液工序的质量指标的变化：收率浓度温度PH值68无菌工艺验证-配液/混合工艺验证案例一：注射剂季节性不良反应的变化；2012年10月，国家局就6家注射剂严重不良反应在北京召开专家讨论会，会上部分企业在自我调查报告都提到配液系统出现了微生物污染，导致内毒素超标，是不良反应的可能原因；每年9-10月是注射剂不良反应相对高发的时间，原因就是每年6-8月是环境微生物容易生长的季节，这个时间段生产的

37、产品容易被物生物污染，经过2-3月上市后导致了较高水平的药品不良反应；案例二：注射剂配制好溶液不翼而飞，自动排废？大输液生产中，10吨的配液罐，配制了7000L的溶液，正常灌装在13500瓶左右，突然有一批灌装到7000瓶时，发现配制罐没有溶液了，可能的原因罐底阀的控制系统出现了故障，向下水道排了3500L的产品，阀门什么时候开的，什么时候关的不知道；69无菌工艺验证-配液/混合工艺验证案例三：注射剂尾料套用导致严重不良反应事件上海华联甲氨蝶呤事件，坊间流传一种可能的原因是尾料套用失误，将长春新碱注射液的尾料套入了甲氨蝶呤注射液中，根本原因就是配液系统残留的液体量较大，排掉浪费，但是又无法推入

38、到灌装机中，所以生产后用压缩空气压出来收集，装入500ml大输液瓶子，放到冰箱中，等待相同产品第二批生产时然后倒入下一批相同产品中；70无菌工艺验证-在线灭菌(SIP)工艺验证SIP的目的关注在线灭菌的目的，是无菌要求还是降低微生物负荷的要求？无菌的边界对于复杂的管道系统，搞清楚哪些区域属于被灭菌区域，哪些区域不是，无菌的边界需要清楚；无菌的保持关注灭菌后系统是如何保持无菌的，用什么方法，怎么测试？排空和干燥水能排干净吗？71无菌工艺验证-在线灭菌(SIP)工艺验证案例一：在线灭菌时温度探头积水导致温度的差异：温度探头的摆放位置微小的区别，就会出现不同的结果；T1探头朝上，T2朝下，很有可能出

39、现T2温度要明显低于T1；原因是T2探头有积水，温度偏低，T1探头积水自动会随着导线流下来；72无菌工艺验证-A级气流模型测试关注重点干扰适用性：A级层流气流模型测试的结果能否满足无菌A级区域的基本要求？例如干扰的动作是否都模拟了，模拟的次数够不够，模拟的是否有意义？前后一致性：先看气流模型测试、培养基模拟灌装、工艺验证批记录，无菌操作SOP，研究无菌操作的干扰的种类和数量，然后再到现场看无菌生产，判断是否具备无菌操作操作的能力，无菌操作程序的设计是否合理？员工是否具备无菌操作的经验和技能；变化：A级区域的设备设施有无发生变化，高效过滤器有无更换，均流膜有无更换？更换后有无风速的测试？A级层流

40、下设备设施工具的摆放有无发生变化？灌装线的生产速度有无较大的变化？趋势：如有变化，可以延伸进行该区域前后的尘埃粒子、微生物趋势和异常调查，判断是否存在不好的影响？73无菌工艺验证-A级气流模型测试理想状态现实状态74无菌工艺验证-A级气流模型测试75无菌工艺验证-培养基模拟灌装关注重点无菌操作适用性：培养基模拟灌装的模拟工艺和工艺验证（PPQ）批次在无菌操作上的一致性，特别是干扰动作的种类和数量一致性；无菌保留时间：培养基模拟灌装中各种无菌保留时间的挑战和工艺验证批次的一致性，例如胶塞灭菌后保留时间，灌装机清洁后保留时间，除菌过滤器灭菌后保留时间；无菌密闭性：培养基模拟灌装中无菌部件包装材料和

41、形式和工艺验证批次的一致性，如，除菌过滤器的灭菌包装袋和密封方式，密封工艺参数；变化：每一批次培养基模拟灌装的相同点和不同点，为什么有变化？关注无菌操作工艺发生了变化（如SOP或工艺规程），但是培养基模拟没有发生变化，是如何评估的，如何检测的？关注无菌部件包装材料、无菌工具的材质、保留的方式变化有没有在培养基模拟灌装中实验或挑战？例如更换了口罩，洁净服，消毒剂，手套；参考文献：PDA Technical Report No.22(Revised 2011)Process Simulation for Aseptically Filled Products76无菌工艺验证-培养基模拟灌装案例一：

42、基于理想的实验设计生产批量4000-5000只，培养基模拟灌装灌装了5100只，灌装后剔除了密封性有问题的西林瓶，结果还剩4995只，不满足5000只的要求；案例二：图便宜，找麻烦培养基模拟灌装时，使用的瓶子和胶塞不是生产的物料，使用的供应商赠送的同型号物料，结果整个灌装过程出现卡瓶，爆瓶，碎甁和倒瓶，使培养基模拟灌装做不下去；案例三：想法很天真，现实很残酷培养基模拟灌装时，为了挑战配置系统的保留时间，配置好的培养基放在配制罐中16个小时，结果除菌过滤开始一段时间后发现过滤不动，把过滤器拆下来，发现都变成黏糊糊的黄汤；77无菌工艺验证-外包包装工艺验证关注重点生产能力：外包包装工艺一般是企业上

43、市前最容易忽略的部分，但是可能会上市后的产品投诉、召回，特别是新工厂，往往准备不足；管理能力：对于外包包装能力、物料的控制程序、标签的管理、防止混淆和差错的能力；投诉：关于包装和标签市场投诉的比例，变化：对于外包装材料的到货和检验放行程序的变化；78注射剂产品的运输验证项目关注重点产品包装材料、包装形式和运输方式的设计和开发设计和测试：包装系统是否经过设计和相关的测试，能够保证产品在运输中安全性，如标签磨损，破甁，跌落，高温，低温；运输工具的确认数据和最差条件：是否完成冷链车、冷藏箱、冰排箱的温度分布的验证，持续时间验证，是否挑战最苛刻的外界环境？产品运输验证适用性：是否挑战了最差的运输条件？

44、最远的距离，最高温差?温度分布是否有不合格数据？79注射剂产品的运输验证案例一市场部收到昆明一家医院护士投诉，有4瓶塑料瓶大输液的标签有污渍并且磨损严重，无法识别。调查有效投诉，很多年第一次出现，一箱中只有4瓶，没有大规模发生；原因产品运输中是低温运输，在装卸货和进入医院中过程中在瓶身表面可能形成了冷凝水；昆明地区海拔高，气压低，塑料瓶有可能膨胀；装塑料瓶的箱子高度要比瓶子高一些，有可能导致瓶子在箱子内晃动；这三个因素综合起来可能导致了塑料瓶的标签潮湿和磨损；纠正措施箱子变小一些标签上涂光油结果后期没有出现类似的投诉80注射剂产品工艺验证中的投诉案例一背景：2019年4月1日-11日，3名FD

45、A检查员对于美国安进公司进行了11天的检查，给了比较严重的483，包括投诉没有处理好；器械设计和验证没有做好；纠正措施没有做好；器械部件供应商质量没有管好；但是从2009年-2018年，FDA每年都会对这家工厂进行检查，每年都非常好；原因：公司以前做生物制品，后来做生物制品+组合器械（注射笔），一个是药品，一个是器械，工艺不一样，质量管理的方法和策略很难统一和适用；器械和药品的质量管理和投诉的处理方法一定会有很大的区别，对于企业来说存在挑战；81注射剂产品工艺验证中偏差管理关注重点看体系和管理，(掩盖问题、解决问题、发现问题、预防问题)偏差管理的流程的可执行性，如偏差发起的时间定义，延期的定义生产中的重复性偏差，重现性偏差的出现的比例；注重偏差调查中对产品影响评估的方法、描述和定义；偏差的定级；偏差的取消；偏差的重新调查；82注射剂产品工艺验证中变更控制第1部分:变更控制申请和评价（根据问题和标准判断要干那些活，少扯皮）83注射剂产品工艺验证中变更控制第1部分:变更控制申请和评价（任务的细化、安排到人、设定截止日，少扯皮）84注射剂产品工艺验证中变更控制第2部分:变更控制的放行（活干完了，需要有标准和证据，少扯皮）85