生物碱课件共245页

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1、第九章第九章生物碱生物碱1开场白开场白一一.2二二二二.3三三三三.4四四.5第第一一节节概概述述一一.简史简史二二.定义定义三三.存在形式存在形式四四.植物界分布植物界分布6一一.简史简史1616世世纪纪中中叶叶(埃埃贝贝斯斯-纸纸莎莎草草手手稿稿/Eber-Payrus):罂罂粟粟、天天仙仙子子曼陀罗曼陀罗史前瑞士人、古希腊人史前瑞士人、古希腊人:吗啡吗啡(痛疼、失眠、忧郁痛疼、失眠、忧郁)18031803年年那可丁那可丁(Derosne)18061806年年吗啡碱吗啡碱(SertnerF.W.)生物碱化学生物碱化学18181818年年迈师纳迈师纳(MeissnerW.)Alkaloid1

2、817-18271817-1827年年派勒蒂埃派勒蒂埃(PelletierP.J.)/卡云图卡云图(CaventouJ.B.):吐根碱吐根碱(emetine,1817)，马钱子碱马钱子碱(brucine,1817)，士士的的宁宁(strychnine,1819)，金金鸡鸡纳纳碱碱(cinchonine,1820)，奎宁、秋水仙碱、可尼因、蒂巴因奎宁、秋水仙碱、可尼因、蒂巴因(thebaine,1835)同时代同时代：胡椒：胡椒碱、咖啡因、尼古丁、乌头碱、麦角胺碱、咖啡因、尼古丁、乌头碱、麦角胺72.结构、合成结构、合成可尼因可尼因:(1870/1886)士的宁士的宁:1946(罗宾逊罗宾逊)/

3、1956(伍德沃尔德伍德沃尔德)-里程碑里程碑吗啡碱吗啡碱:(几十年几十年/1952(盖茨盖茨)乌头碱乌头碱:127年后年后(19591960)83.研究内容研究内容200年：年：150(1940s以前以前)分离纯化、化学法分离纯化、化学法1970s后后生物合成生物合成-调节代谢遗传学调节代谢遗传学/酶学、酶学、积累、生物学意义积累、生物学意义1960s分水岭分水岭94.数量数量1900(100)1950(1000)2001(26900)1872骨骨架架(15.6%)/21120(32.5%)植动霉菌海洋微生物植动霉菌海洋微生物植物植物105.广布植物界广布植物界罂粟、麻黄、金鸡纳、番木鐅、汉

4、防已、茛菪、罂粟、麻黄、金鸡纳、番木鐅、汉防已、茛菪、元胡、洋金花、秋水仙、长春花、三尖杉、元胡、洋金花、秋水仙、长春花、三尖杉、乌头乌头(附子附子)等等;药物药物(46%/植物药植物药)116.巨人巨人罗宾逊罗宾逊(RobisonR.)巴特尔斯布巴特尔斯布(BatlesbyA.R.)伍德沃尔德伍德沃尔德(WoodwardR.B.)巴顿巴顿(BartonD.H.R.)121).罗宾逊罗宾逊(R.Robison)托品酮的仿生合成托品酮的仿生合成生源学说生源学说马钱子碱结构马钱子碱结构(1946年年)吗啡碱吗啡碱(立体化学立体化学)132).巴特尔斯布巴特尔斯布(A.R.Battesby)结构结构

5、(吗啡碱吗啡碱/1958-1968,巴顿巴顿)苄基异喹啉苄基异喹啉/苯乙基异喹啉类苯乙基异喹啉类(结构、化学与合成结构、化学与合成)生物合成生物合成石竹科石竹科(1961-1964,Widman)苄基异喹啉类、原小蘗碱、阿朴菲、樟科白屈菜属苄基异喹啉类、原小蘗碱、阿朴菲、樟科白屈菜属(Chelidonium)(1962-1981)秋水仙碱类秋水仙碱类(1960-1972)吲哚类吲哚类(单萜番木鳖苷、裂环番木鳖苷单萜番木鳖苷、裂环番木鳖苷)1965-1971吐根碱类吐根碱类143).巴顿巴顿(D.H.R.Barton)立体有机化学立体有机化学吗啡碱吗啡碱(生物合成生物合成:酚氧化偶联酚氧化偶联)

6、芳香体系天然有机化合物芳香体系天然有机化合物(生物碱生物碱)仿生仿生(生物生物)合成合成154).伍德沃尔德伍德沃尔德波谱学波谱学结构结构(番木鳖碱番木鳖碱/1948)生源生源/有机化学理论有机化学理论合成合成/奎宁奎宁(Doering,1944)/士的宁士的宁(1954)/利血平利血平(1956)167.天然有机化学天然有机化学方法、技术、反应方法、技术、反应17二二.定义定义18现代定义现代定义含负氧化态氮原子含负氧化态氮原子的的天然有机体天然有机体环状化合物环状化合物排除排除-3(胺，酰胺胺，酰胺)动、植动、植非环物非环物-1(N-氧物氧物)霉菌霉菌生物胺生物胺NO2(+3)细菌细菌氨基

7、酸氨基酸(糖糖)NO2(+1)微生物微生物肽肽(除肽类生物碱除肽类生物碱)海洋海洋蛋白蛋白核酸核酸核苷酸核苷酸卟啉卟啉Vitamins马兜玲酸马兜玲酸II19三三.存在形式存在形式20存在形式存在形式(举例举例I)21存在形式存在形式(举例举例II)22四四.植植物物界界分分布布23分布规律分布规律2425分布特征分布特征 1).特殊类型特殊类型窄窄类群类群(科、目、属特征科、目、属特征)茛菪烷茛菪烷(茄科茄科)二萜生物碱二萜生物碱(毛茛科乌头属毛茛科乌头属Aconitum、翠雀翠雀属属Delphinium)吲哚类吲哚类(夹竹桃科、马钱科夹竹桃科、马钱科)双稠吡咯烷双稠吡咯烷(菊科千里光族、紫

8、草科菊科千里光族、紫草科)2).含大量挥发油植物类群含大量挥发油植物类群少或无少或无26具具体体分分布布主要类型生物碱主要类型生物碱(见第三节见第三节)27第二节第二节生物合成的基本原理生物合成的基本原理一一.前言前言1).1950-1950S假设假设中期中期同位素标记同位素标记(饲喂实验、组织饲喂实验、组织培养培养)(多多)2).上万种，有限前体物上万种，有限前体物(9种氨基酸：鸟脯赖，苯丙酪、种氨基酸：鸟脯赖，苯丙酪、色邻苯、组与烟等色邻苯、组与烟等)3).化学化学/酶酶C-N键、键、C-C键和键和C-O键形成与裂解键形成与裂解重排重排取代基取代基(引入、增减、消除、转换引入、增减、消除、

9、转换)4).“构件构件”：C6H2N、吲哚吲哚C2N、C4N、C5N28图图图图1-1 1-1 1-1 1-1 与生物碱生物合成有关的与生物碱生物合成有关的与生物碱生物合成有关的与生物碱生物合成有关的“构件构件构件构件”2930316).酶促反应酶促反应转氨酶、脱氢酶、脱羧酶、氧化转氨酶、脱氢酶、脱羧酶、氧化/还原酶、还原酶、异构酶、羟化酶、转甲基酶等异构酶、羟化酶、转甲基酶等327).生物合成生物合成同源同源(亲缘亲缘)形成、转化、关系形成、转化、关系结构结构仿生合成仿生合成(生源型合成生源型合成)、结构改造、结构改造33二二.原理原理一级：内酰胺形成、希夫碱形成、曼尼希一级：内酰胺形成、希

10、夫碱形成、曼尼希环合反应环合反应氨甲基化、氨基加成氨甲基化、氨基加成(C-N键形成键形成)次级：次级：酚氧化偶联、亚胺盐次级环合酚氧化偶联、亚胺盐次级环合N-杂环杂环C-N键裂解键裂解:内酰胺开环、内酰胺开环、Hofmann/vonBraun降解降解氨基化氨基化次级修饰次级修饰34I.环合反应环合反应主要介绍主要介绍主要介绍主要介绍 1.1.希夫碱希夫碱希夫碱希夫碱(SchiffsBase)SchiffsBase)形成形成形成形成 2.2.曼尼希氨甲基化曼尼希氨甲基化曼尼希氨甲基化曼尼希氨甲基化(MannichMannich反应反应反应反应)3.3.酚氧化偶联酚氧化偶联酚氧化偶联酚氧化偶联(O

11、xidativeCouplingofPhenols)OxidativeCouplingofPhenols)351.希夫碱希夫碱(SchiffsBase)形成形成范围：吡咯、吡咯里西丁、哌啶、喹诺里西丁范围：吡咯、吡咯里西丁、哌啶、喹诺里西丁362.曼尼希氨甲基化曼尼希氨甲基化(Mannich反应反应)373839图图图图1-21-2由曼尼希反应生物合成的生物碱示例由曼尼希反应生物合成的生物碱示例由曼尼希反应生物合成的生物碱示例由曼尼希反应生物合成的生物碱示例苄苄基基四四氢氢异异喹喹啉啉类类、单单萜萜吲吲哚哚类类生生物物碱碱403酚氧化偶联酚氧化偶联(oxidativecouplingofphe

12、nols)酚自由基形成酚自由基形成自由基偶联自由基偶联再芳香化再芳香化41(1)酚自由基形成酚自由基形成42(2)自由基偶联形成自由基偶联形成C-C、C-O、C-N键键配对反应配对反应分子间分子间分子内分子内O-P(主主)P-PO-O(少少)43444546 (3)再芳香化再芳香化烯醇化烯醇化(偶联位置有氢偶联位置有氢)C-C键迁移键迁移(偶联位置有偶联位置有C-C键键)C-C键裂解键裂解(偶联位置无氢偶联位置无氢)47烯醇化烯醇化-再芳香化再芳香化(见前见前)C-C键迁移键迁移-再芳香化再芳香化48二烯酮二烯酮二烯酮二烯酮(醇醇醇醇)重排过程重排过程重排过程重排过程苄基四氢异喹啉类苄基四氢异

13、喹啉类49C-C键裂解再芳香化键裂解再芳香化50II.CN键的裂解键的裂解1.内酰胺开环内酰胺开环2.Hofmann降解和降解和vonBraun降解降解(生物体等价生物体等价)51III.氨基化氨基化氨基化反应过程主要有三种方式氨基化反应过程主要有三种方式：氧化氧化-还原还原取代取代1.加成加成521.氧化氧化-还原还原532.取代取代543.加成加成55单萜单萜56倍半萜倍半萜石斛碱石斛碱二萜二萜维特钦维特钦反考烷反考烷57甾体生物碱甾体生物碱58第三节第三节生物碱的分类、生源关系及其分布生物碱的分类、生源关系及其分布希格诺尔希格诺尔(HegnauerR,1963)经典分类法经典分类法原生物

14、碱原生物碱(protoalkaloids)真生物碱真生物碱(truealkaloids)伪生物碱伪生物碱(pseudoalkaloids)分类方法主要有：分类方法主要有：来源分类法来源分类法(早、中期早、中期)化学分类法化学分类法生源结合化学分类法生源结合化学分类法5960来源于氨基酸的生物碱来源于氨基酸的生物碱1吡咯类吡咯类4.哌啶类哌啶类来源于鸟氨酸来源于鸟氨酸2吡咯里西丁类吡咯里西丁类来源于赖氨酸来源于赖氨酸5.吲哚里西丁类吲哚里西丁类3托品烷类托品烷类6.喹诺里西丁类喹诺里西丁类7.喹啉类喹啉类来源于邻氨基苯甲酸来源于邻氨基苯甲酸8.吖啶酮类吖啶酮类9.简单苯丙胺类简单苯丙胺类10.四

15、氢异喹啉类四氢异喹啉类来源于苯丙氨酸来源于苯丙氨酸/酪氨酸酪氨酸11.苄基四氢异喹啉类生苄基四氢异喹啉类生12.苯乙基四氢异喹啉类苯乙基四氢异喹啉类13.苄基苯乙胺类生物碱苄基苯乙胺类生物碱14.吐根碱类生物碱吐根碱类生物碱15.简单吲哚碱类简单吲哚碱类来源于色氨酸来源于色氨酸16.简单简单-卡波林类卡波林类17.半萜吲哚碱类半萜吲哚碱类18.单萜吲哚碱类单萜吲哚碱类61来源于异戊烯的生物碱来源于异戊烯的生物碱62一、来源于鸟氨酸的生物碱一、来源于鸟氨酸的生物碱63(一一一一)吡咯类吡咯类吡咯类吡咯类(Pyrrolidines)Pyrrolidines)生物碱生物碱生物碱生物碱64(二二二二)

16、吡咯里西丁类吡咯里西丁类吡咯里西丁类吡咯里西丁类(pyrrolizidines)pyrrolizidines)生物碱生物碱生物碱生物碱65(三三三三)托品烷类托品烷类托品烷类托品烷类(tropanes)tropanes)生物碱生物碱生物碱生物碱(茄科茄科茄科茄科)6667二、二、来源于赖氨酸的生物碱来源于赖氨酸的生物碱68(一一)哌哌啶啶类类(piperidines)生生物物碱碱69(二二)吲哚里西丁类吲哚里西丁类(indolizidines)生物碱生物碱大戟科一叶萩属大戟科一叶萩属(Securinegaspp.)1956(苏苏)梁晓天梁晓天(药学学报药学学报，1963，10：225)Sato

17、da(Tet.Lett.,1962,1199)70(三三)喹喹诺诺里里西西丁丁类类(quinolizidines)生生物物碱碱71 豆科、石松科石松属豆科、石松科石松属72三、三、来源于邻氨基苯甲酸的生物碱来源于邻氨基苯甲酸的生物碱73v四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱74(一一一一)苯丙胺类苯丙胺类苯丙胺类苯丙胺类(phenylalkylamines)phenylalkylamines)生物碱生物碱生物碱生物碱ephidrinepseudo-ephidrine(康泰克康泰克)四氢异喹啉类四氢异喹啉类陈克恢陈克恢1928(升压升压)75(二二二二)四氢异喹啉

18、类四氢异喹啉类四氢异喹啉类四氢异喹啉类(tetrahydroisoquinolines)tetrahydroisoquinolines)生物碱生物碱生物碱生物碱76(三三三三)苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉(benzyltetrahydroisoquinolines)benzyltetrahydroisoquinolines)生物生物生物生物碱碱碱碱1.化学分类化学分类(共共7类类)7778798081822.生源关系生源关系83843分布分布主要分布于主要分布于木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂

19、粟科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科等植物中。毛莨科、芸香科等植物中。85(四四四四)苯乙基四氢异喹啉类生物碱苯乙基四氢异喹啉类生物碱苯乙基四氢异喹啉类生物碱苯乙基四氢异喹啉类生物碱(phenethyl-tetrahydroisoquinolines)phenethyl-tetrahydroisoquinolines)86878889(五五五五)苄基苯乙胺类苄基苯乙胺类苄基苯乙胺类苄基苯乙胺类(benzylphenethylamines)benzylphenethylamines)生物碱生物碱生物碱生物碱90(六六六六)吐根碱类吐根碱类吐根碱类吐根碱类(emetines)e

20、metines)生物碱生物碱生物碱生物碱91五五、来来源源于于色色氨氨酸酸的的生生物物碱碱最大最大(1/4)，最复杂，最复杂，研究最多研究最多(结构、立化、反应、合成结构、立化、反应、合成)色氨酸色氨酸92主要有四类：主要有四类：(一一)简单吲哚碱类简单吲哚碱类(二二)简单简单b b-卡波林碱类卡波林碱类吲哚母核吲哚母核93(三三三三)半萜吲哚类半萜吲哚类半萜吲哚类半萜吲哚类(semiterpenoidindoles)semiterpenoidindoles)生物碱生物碱生物碱生物碱94(四四四四)单萜吲哚类单萜吲哚类单萜吲哚类单萜吲哚类(monoterpenoidindoles)monote

21、rpenoidindoles)生物碱生物碱生物碱生物碱根据生源并结合化学结构分成三类：根据生源并结合化学结构分成三类：单萜吲哚类碱单萜吲哚类碱双分子吲哚类碱双分子吲哚类碱1.与单萜吲哚类碱相关的生物碱。与单萜吲哚类碱相关的生物碱。951.单萜吲哚类生物碱单萜吲哚类生物碱9697982.双分子吲哚碱类双分子吲哚碱类vDimers/Bis993与单萜吲哚类碱有关的生物碱与单萜吲哚类碱有关的生物碱阿巴利生类阿巴利生类乌勒因类乌勒因类喜树碱类喜树碱类金鸡宁碱类金鸡宁碱类100101102103六六、来来源源于于萜萜类类的的生生物物碱碱(一一)单萜生物碱单萜生物碱(monoterpenoidalkalo

22、ids)(二二)倍半萜生物碱倍半萜生物碱(sesquiterpenoidalkaloids)(三三)二萜生物碱二萜生物碱(diterpenoidalkaloids)(四四)三萜生物碱三萜生物碱(triterpenoidalkaloids)104(一一).单单萜萜生生物物碱碱(monoterpenoidalkaloids)105(二二).倍倍半半萜萜生生物物碱碱(sesquiterpenoidalkaloids)石斛碱石斛碱106(三三).二二萜萜生生物物碱碱(diterpenoidalkaloids)107二萜生物碱的生源关系二萜生物碱的生源关系108109(四四).三萜生物碱三萜生物碱(tr

23、iterpenoidalkaloids)(200)/交让木科交让木属交让木科交让木属110七、七、来源于甾体的生物碱来源于甾体的生物碱分类：分类：孕甾烷孕甾烷(C21)类生物碱类生物碱环孕甾环孕甾(C24)类生物碱类生物碱胆甾胆甾(C27)类生物碱类生物碱111112113114(一一).孕甾烷类孕甾烷类(二二).环孕甾烷类环孕甾烷类115(三三)胆甾烷胆甾烷(C27)生物碱生物碱(cholestanealkaloids)1.胆甾烷碱类胆甾烷碱类 1162.异胆甾烷碱类异胆甾烷碱类117第四节第四节理化性质理化性质一一.性状性状颜颜色色(高共轭体系高共轭体系)mp(双熔点双熔点)(罕见罕见)旋

24、光旋光(分子手性，如棉酚分子手性，如棉酚)二二.旋光性旋光性三三.溶解度溶解度四四.检识检识(预试、提分、鉴定预试、提分、鉴定)118119(一一).氮原子的杂化形式氮原子的杂化形式 实际上：常见者仅实际上：常见者仅SP2,SP3 120(二二).电性效应电性效应(SP3)121NH3 伯伯仲仲叔胺叔胺 122示例示例 1233)氮杂缩醛氮杂缩醛a a-羟胺羟胺1241252.诱导场效应诱导场效应(直接效应直接效应)同分子中同分子中2个处境同个处境同(类似类似)N，但碱性不同但碱性不同 统计学上：统计学上：ka1/ka2=4,D DpKa=0.60(实际实际0.6)126表表127128129

25、3.共轭效应共轭效应D DPp p 共轭共轭 D D共平面性共平面性1)1)苯胺型苯胺型1302)2)烯胺型烯胺型 131 3)3)酰胺型酰胺型132(三三)空间效应空间效应(立体立体)1.N原子上取代基的立体位阻原子上取代基的立体位阻 1332.苯胺型苯胺型(二种效应二种效应)1343.桥头氮桥头氮(Bredsrule)1354.1,3-双直立关系双直立关系 136137138(四四)分分子子内内氢氢键键效效应应 139 140 141 142生物碱的理化性质之生物碱的理化性质之六六.成成盐盐 1.绝大多数生物碱可与酸形成盐类。绝大多数生物碱可与酸形成盐类。2.对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱

26、成盐对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，时，质子多结合在氮原子上。质子多结合在氮原子上。3.对于对于1)季铵碱季铵碱2)氮杂缩醛氮杂缩醛3)烯胺烯胺4)具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。质子化则往往并非发生在氮原子上。1431).季铵生物碱的成盐季铵生物碱的成盐季铵生物碱季铵生物碱A与酸形成盐与酸形成盐B时，质子与时，质子与OH结合成水结合成水144小檗碱可能的三种存在形式小檗碱可能的三种存在形式 1452).含氮杂缩醛结构单元的生物碱的成盐含氮杂缩醛结构单元的生物碱的成盐 这类生物碱这类生物碱A与酸作用形成亚胺

27、盐与酸作用形成亚胺盐B，质子是与质子是与RO-结合成醇或水结合成醇或水146斯米生在酸碱条件下的相互转化斯米生在酸碱条件下的相互转化1473).具有烯胺结构的生物碱的成盐具有烯胺结构的生物碱的成盐此类生物碱质子化多在此类生物碱质子化多在b b-碳上，而非氮原子上碳上，而非氮原子上148二氢奥斯东宁二氢奥斯东宁 1494).涉涉及及氮氮原原子子跨跨环环效效应应的的生生物物碱碱的的成成盐盐生物碱分子中氮原子上孤电子对空间上靠近酮基时，生物碱分子中氮原子上孤电子对空间上靠近酮基时，则多产生则多产生跨环效应跨环效应，导致许多理化性质的变化，导致许多理化性质的变化150甲醇甲醇(主主)CF3CO2H或或

28、H2O(19S-19R=1:1)151第第五五节节提提取取与与分分离离总生物碱的提取总生物碱的提取溶解度溶解度 碱性碱性(水蒸汽蒸馏水蒸汽蒸馏)麻黄碱麻黄碱152(一一)溶剂法溶剂法1.水或酸水有机溶剂提取法水或酸水有机溶剂提取法2.醇酸水有机溶剂提取法醇酸水有机溶剂提取法3.碱化有机溶剂提取法碱化有机溶剂提取法 1531.水或酸水有机溶剂提取法水或酸水有机溶剂提取法1542.醇酸水有机溶剂提取法醇酸水有机溶剂提取法1553.碱化有机溶剂提取法碱化有机溶剂提取法156(二二)离子交换树脂法离子交换树脂法157(二二)离子交换树脂法离子交换树脂法(续续)*158(三三)沉淀法沉淀法159二二.分

29、离分离1.程序：总碱程序：总碱类别类别/部位部位单体生物碱单体生物碱2.原理：碱性原理：碱性盐溶解度盐溶解度层析层析其它其它1603.系统分离系统分离特定成分分离特定成分分离系统分离实例：选择原则系统分离实例：选择原则(共性、特殊性共性、特殊性)生产生产(药用碱，表药用碱，表9-1)161v(一一).类类别别生生物物碱碱的的一一般般分分离离流流程程162类类别别生生物物碱碱的的一一般般分分离离流流程程(续续I)163类别生物碱的一般分离流程类别生物碱的一般分离流程(续续II)164(二二)单体生物碱的分离单体生物碱的分离1.利用生物碱盐溶解度的差异利用生物碱盐溶解度的差异进行分离进行分离 实例

30、实例 165利用生物碱盐溶解度的差异利用生物碱盐溶解度的差异进行分离进行分离 实例实例(续续)1662.利用生物碱碱性的差异利用生物碱碱性的差异进行分离进行分离1673.色谱法色谱法4.其它方法其它方法l化学法化学法l制备制备HPLC168三、三、生物碱提取分离的实例生物碱提取分离的实例(一一).浙贝母中生物碱的分离浙贝母中生物碱的分离(二二).主要药用生物碱工业生产的提取主要药用生物碱工业生产的提取 分离方法分离方法 169(一一).浙贝母中生物碱的分离浙贝母中生物碱的分离 (I)170浙贝母中生物碱的分离浙贝母中生物碱的分离 (II)171浙贝母中生物碱的分离浙贝母中生物碱的分离 (III

31、)DCCC:DCCC:D DropletropletC CounterounterC CurrenturrentD Distributionistribution172(二二).主要药用生物碱工业生产的主要药用生物碱工业生产的 提取分离方法提取分离方法 173提取分离的主要原理提取分离的主要原理盐溶解度差异碱溶解度差异高含量较高含量或主成分碱性差异弱碱性色谱法174麻黄碱麻黄碱&伪麻黄碱伪麻黄碱175小檗碱小檗碱&小檗胺小檗胺176汉防己甲素汉防己甲素177喜喜树树碱碱178秋秋水水仙仙碱碱179莨菪碱莨菪碱 山莨菪碱山莨菪碱 樟柳碱樟柳碱&红古豆碱红古豆碱180长春碱长春碱&长春新碱长春新碱

32、181第六节第六节结构鉴定与测定结构鉴定与测定182一一.光谱法在生物碱结构测定中的应用光谱法在生物碱结构测定中的应用常用的包括常用的包括:1).四大光谱：四大光谱：UV、IR、MS、NMR(1H-、13C-和和2D-NMR)2).CDORD单晶单晶X射线衍射分析射线衍射分析183(一一).紫外光谱紫外光谱反映基本骨架反映基本骨架/生色团特点生色团特点 1.结构分类与结构分类与UV谱关系谱关系1)生色团生色团(非主体部分非主体部分)：吡咯里西丁：吡咯里西丁/甾甾喹诺里西丁喹诺里西丁/萜萜2)生色团生色团(整体部分整体部分)：吡咯、喹啉、氧化阿朴菲、哚吲碱：吡咯、喹啉、氧化阿朴菲、哚吲碱3)生色

33、团生色团(主体部分主体部分)：含含1个生色团：个生色团：托品烷，苄基四氢异喹啉，托品烷，苄基四氢异喹啉，普罗托品、二氢吲哚普罗托品、二氢吲哚含含2个生色团：吗啡碱类，刺桐碱类个生色团：吗啡碱类，刺桐碱类1842.与与pH关系关系参与参与(异异)(喹啉、吲哚、吖啶酮类等喹啉、吲哚、吖啶酮类等)碱性碱性N与生色团关系与生色团关系与非碱性与非碱性N相连相连(似似)(箭头毒箭头毒V等等)不相连不相连(远远)(柯蒲碱柯蒲碱),近：皮克尼宁近：皮克尼宁(似酚类似酚类,红移红移)N N1 1无取代二氢吲哚碱类无取代二氢吲哚碱类无取代二氢吲哚碱类无取代二氢吲哚碱类(UV:240,295nm)UV:240,29

34、5nm)1851861871883.UV特征特征189(二二).红外红外光谱光谱1.跨环效应跨环效应 16601695cm-1 1901912.Bohlmann吸收带吸收带(27002800cm-1)192193(三三).质谱质谱特征性离子的产生特征性离子的产生1)难裂解或由取代基或侧链裂解难裂解或由取代基或侧链裂解(基峰或强峰基峰或强峰)1941951962).受氮原子支配（受氮原子支配（a a-裂解裂解)/涉及骨架裂解涉及骨架裂解金鸡宁碱类金鸡宁碱类197甾体生物碱类甾体生物碱类 1983)主要由主要由RDA裂解产生特征离子裂解产生特征离子吲哚生物碱类吲哚生物碱类199200 四氢异喹啉类

35、四氢异喹啉类 2014)主要由苄基裂解产生特征离子主要由苄基裂解产生特征离子 202(四四).核磁共振谱核磁共振谱2032041.2.3.A205X X3.4.5.6.7.B2067.C207二二.结构测定实例结构测定实例 208A.光谱分析光谱分析 1.物理常数物理常数mp.210-212oCa a-80(c,0.6,CHCl3)C30H33H6N 2092.功能基定性功能基定性/量：量：由相应光谱可知：由相应光谱可知：NCH31OAc1OBz11710cm-1 =CH21CO1或或2(1710、1690cm-1;d d 210.8)CD:q q300nm=2.2103:CE:()2103.

36、定骨架定骨架 211212证明证明与类似物比较与类似物比较C-16(13谱谱)：一般维特钦型：一般维特钦型阿替生型阿替生型紫乌紫定紫乌紫定(C-6):d d 141.6213化学证明化学证明臭氧化臭氧化214证明证明1HNMR(6-CO/7-H2)2154.取代基定位取代基定位 216 R=Ac或或Ph,R1=Ph或或Ac217218双酯定位双酯定位(J.NOE)219B.单晶单晶X射线衍射分析射线衍射分析220C.结构修正后化学与光谱工作结构修正后化学与光谱工作 1.双酯定位双酯定位 2212.“13”酮基定位酮基定位NMR(90、100、200MHz).累加间隙时间：累加间隙时间：5秒秒

37、d d 200.2C(6)-酮酮 d d 210.8 C(13)-酮酮222非充分碱化条件下测非充分碱化条件下测C6-酮酮d d 值不可靠值不可靠(加权值加权值)223生物碱的生物活性与药用价值生物碱的生物活性与药用价值见附录生物碱部分见附录生物碱部分 224225第第十十一一章章天天然然药药物物的的研研究究开开发发一一.前言前言(大部分大部分)二二.程序程序2262.程序程序(表表10-1)(p390)国内薄弱环节国内薄弱环节227三、天然活性成分的分离研究方法三、天然活性成分的分离研究方法228(二二).实例实例1.茜草环肽茜草环肽(系川秀治系川秀治)2.靛玉红靛玉红3.青蒿素青蒿素4.联

38、苯双酯与双环醇联苯双酯与双环醇5.山莨菪碱与樟柳碱山莨菪碱与樟柳碱229230231232五味子素五味子素 联苯双酯联苯双酯双环醇双环醇233唐古特山莨菪碱唐古特山莨菪碱(Scopolia tangutica)山莨菪碱山莨菪碱(Anisodamine)抗胆碱药，急性微循环障碍抗胆碱药，急性微循环障碍有机磷中毒有机磷中毒阿托品阿托品(dl-Atropine)解痉，有机磷中毒解痉，有机磷中毒234四四.结构修饰结构修饰举例：举例：肾上腺素能受体药物肾上腺素能受体药物 吗啡碱类药物吗啡碱类药物l王锋鹏，梁晓天：天然创新药物研究的思考王锋鹏，梁晓天：天然创新药物研究的思考,中国天中国天 然药然药(增刊

39、增刊),2006年年,11月月,p1-4。235肾上腺素能受体药物肾上腺素能受体药物 去氧肾上腺表去氧肾上腺表(防治低血压，抗休克防治低血压，抗休克)(a a1)甲基多巴胺甲基多巴胺(抗高血压抗高血压)(a a2)多巴酚丁胺多巴酚丁胺(治疗周围血管病治疗周围血管病)(b b1)沙丁胺醇沙丁胺醇(治疗哮喘治疗哮喘/支气管痉挛支气管痉挛)(b b2)236吗啡碱类药物吗啡碱类药物237总总 结结一一.学科学科(天然药物化学天然药物化学)238二二.内容内容(课程课程)239三三.240四四.天然药物化学研究内容及其关系天然药物化学研究内容及其关系241五五.天然产物化学与天然药物化学的关系天然产物化学与天然药物化学的关系242六六.寄语寄语 243244245