《慢性乙型肝炎诊治》PPT课件

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1、 HBV基 因 组 结 构pre-s1 pre-s2 S PC pre-c XHBV DNA 3.2 kb pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码HBsAg pre-S2 pre-S1 IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months) HBeAg Chronic(Years) anti-HBe0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 5 2 YearsSource: CDC and PreventionTiter Weeks

2、 of Exposure Perinatal, percutaneous and sexual exposure Close person-to-person contact (open cuts and sores, especially among children in hyperendemic areas) Risk of developing CHB after acute exposure: 9 0 % in newborns 2 5 -3 0 % in infants and children under 5 2 0 g/d in F; 3 0 g/d in M): a risk

3、 factor for cirrhosis Sexual and household contacts of carriers: HBV vaccination Newborns of HBV (+) mothers: HBIG and HBV vaccine Those remain a risk for HBV infection: tested for response to vaccine Postvaccination testing: 9 -1 5 m in infants of carrier mothers and 1 -2 m after the last dose in o

4、thers hemodialysis patients: follow-up testing of vaccine responders annually HBcAb (+) donor organs for HBV seronegative recipients: Non-hepatic solid organs transplatation: 6 -1 2 m prophylactic therapy Liver transplantation: life-long antiviral therapy 围产期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受多在青春期发展为HBeA

5、g(+)的慢乙肝HBeAg血清学转换伴ALT升高者，HBeAg清除率约每年8 -1 2 % HBeAg的清除往往伴随ALT的升高 6 7 -8 0 %患者HBeAg转换后HBV DNA检测不出，ALT正常，肝活检炎症及坏死程度轻微 4 -2 0 %患者可出现一次或多次的HBeAg逆转发生转换后约1 0 -3 0 %可伴有HBV DNA及ALT升高 HBeAg的清除可减少肝硬化发生，提高生存率多数HBeAg(-) CHB者存在Pre-C/C 区变异HBsAg血清学转换 0 .5 %HBsAg(+) 者可有HBsAg清除，多数产生HBsAb半数者仍HBV DNA(+) 预后改善有报道数年后进展为H

6、CC者（年龄大，转换前已有肝硬化） 肝硬化 年龄、基因型C、高HBV DNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染HCC 男性、家族史、年龄(感染超过4 0年)、HBeAg复燃、肝硬化、genotype C、C区变异、HCV共同感染、黄曲霉素、嗜酒 n初始评价询问病史及体格检查 肝病及HCC家族史 实验室检查：血小板、肝功能、PT HBV检查：HBeAg/HBeAb, HBV DNA 排除共同感染：HCV/HDV/HIV HCC筛查：AFP、B超有指征者肝活检 HBsAg(+)HBeAg(+) HBeAg(-)ALT1ULN ALT2ULN3 -6 mo ALT6 -1 2 mo HBeA

7、g 3 mo ALT6 mo HBeAgConsider bx if persistent or age4 0 ,Rx as needed 1 -3 mo ALT, HBeAgTreat if persistent Liver bx optitionalImmediate Rx if jaundice or decompensated*HCC surveillance if indicated ALT2ULNHBV DNA 2 0 ,0 0 0 IU/mL ALT1ULNHBV DNA 2 ,0 0 0 IU/mLTreat if persistentLiver bx optitional 3

8、 mo ALT 352(26):2682-95. 552 HBeAg(-) patients Sustained response: HBV DNA (-) and ALT (-) at week 72p0.01 vs other two groups0102030 pegIFN-2a LAMSustained response(%) 15 16 6pegIFN-2a LAM Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2004 351(12):1206-17 流感样症状胃肠道症状脱发骨髓抑制肝功能异常，甚至肝衰竭精神症状自身免疫性疾病 不 良 反 应 症 状 处 理流

9、 感 征 候 群 头 痛 、 疲 劳 或 乏 力 、 肌 痛 ， 关 节 痛 、发 热 ， 寒 战 可 在 睡 前 注 射 IFN ， 或 同 时 服用 非 甾 体 类 消 炎 镇 痛 药骨 髓 抑 制 ANC 1.0 109/L， PLT 50 109/L ANC 0.75 109/L， PLT 30 109/L ANC明 显 降 低 者 IFN 减 量 ； 1 2周 后 复 查 ， 如恢 复 ， 则 逐 渐 增 加 至 原 量 停 药 。 可 用 G-CSF、 GM-CSF精 神 异 常 抑 郁 最 常 见 妄 想 症 重 度 焦 虑 精 神 病 治 疗 前 应 评 估 患 者 精 神 状

10、 况治 疗 过 程 中 密 切 观 察出 现 症 状 用 抗 抑 郁 药 治 疗症 状 严 重 者 ， 及 时 停 药 。 自 身 抗 体 产生 抗 甲 状 腺 抗 体 ， 抗 核 抗 体 ， 抗 胰 岛 素 抗 体 多 数 患 者 无 明 显 临 床 表 现 ，临 床 症 状 严 重 者 应 停 药 。 其 它 肾 脏 损 害 、 心 血 管 并 发 症 、 视 网 膜 病 变 、 听 力 下 降 和 间 质 性 肺 炎 停 药Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356 绝 对 禁 忌 证 相 对 禁 忌 证妊 娠精 神 病 史 (如 严 重 抑

11、 郁 症 )未 能 控 制 的 癫 痫未 戒 断 的 酗 酒 /吸 毒 者未 经 控 制 的 自 身 免 疫 性 疾 病失 代 偿 期 肝 硬 化有 症 状 的 心 脏 病治 疗 前 中 性 粒 细 胞 计 数 1.0 109/L治 疗 前 血 小 板 计 数 50 10 9/L 甲 状 腺 疾 病视 网 膜 病银 屑 病既 往 抑 郁 症 史未 控 制 的 糖 尿 病未 控 制 的 高 血 压总 胆 红 素 51mol/L，特 别 是 以 间 接 胆 红 素为 主 者 拉米夫定 lamivudine 阿德福韦 Adefovir 恩替卡韦 entecavir 替比夫定 telbivudine

12、替诺福韦 tenofovir 恩曲他宾 entricitabine 克拉夫定 clevudine HBsAg 衣壳部 分 双 链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有 感 染 性 的 乙肝 病 毒 颗 粒 (-)-DNA 有 感 染 性 的 乙肝 病 毒 颗 粒mRNAcccDNA DNA多 聚 酶 RT 被 包 裹 的前 基 因 组 mRNA ALT levels before treatment Race (Asian/Causian) genotypes othersIFN-alpha High ALT levelsA/B High his indexLow DNA levelLam

13、ivudine High ALT levels comparableAdefovir High ALT levelscomparableEntecavir High ALT levels in HBeAg conversionEqual when consider DNA or his. improv.TebivudineVR at week 2 4 27 37 54 56 6338 42 65 69 770102030405060708090 1 2 3 4 5疗程（年）HBeAg血 清 转 换患 者 (%) ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)Guan

14、, et al. 2002 Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.患者 % 2274 4294n = 83 66 60 398 34 40 590100 12 24 36 48病 毒 学 应 答病 毒 反 弹755025 N = 94 0/7 肝 癌应 答 者 中疗程（月） 非亚洲国家37(5-46) 30/39(77% *)亚洲国家 89 50%60%* 增加反应持久性的因素：HBeAg转换后继续巩固治疗 年龄轻 在低水平DNA滴度时停药 基因型B/C* 对于HBeAg(-)者，LAM治疗1年后病毒持续抑制率不到10 最常见为病毒

15、的YMDD模体变异（rtM2 0 4 V/I），常常伴有rtL1 8 0 M。 YMDD变异的易感因素：男性亚洲人种长期使用lamivudine(1 4 -3 2 % 1 y 6 0 -7 0 % 5 y)治疗前高HBV DNA水平开始治疗后HBV DNA清除情况常常伴有ALT的升高，甚至可出现暴发性肝炎 Yuen MF, et al. Hepatol, 2001, 34: 785-791 野 生 型 (n=221)YMDD变 异 (n=209) (49%)随 机 化 之 后 的 时 间 (月 )0510152025 0 6 12 18 24 30 36疾 病 进 展的 患 者 % 安 慰 剂

16、 (n=215) YMDD变 异 野 生 型安 慰 剂 5%13%21% Liaw et al, NEJM 2004 安 慰 剂 (n=215) 拉 米 夫 定 (n=436) 诊 断 HCC的 比 例 诊 断 时 间 （ 月 ） 拉 米 夫 定安 慰 剂P=0.047 不 包 括 第 一 年 的 5个 病 例 : HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 5%10% 515 HBeAg(+) patients 010203040506070 组 织 学人群百分比(%) 53 5925 6 12 14 生 化 Pl

17、aceboAdefovir 10mg qdAdefovir 30mg qd Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003 348(9):808-816.HBeAg转 换 16 48P0.05 between ctrl 49:1503-1514 Leung N, et al. HEPATOL 2009;49:72-79Sherman M, et al. GASTROENTEROL. 2006;130(Suppl 2):A765Colonno R, et al. HEPATOL. 2004; 44:1656-1665 Two-hit mechanism因拉米夫定耐药

18、而转为恩替卡韦治疗时，应停用拉米夫定。阿德福韦/替诺福韦有效 921 HBeAg(+) patients, 1 year 020406080100 HBeAg转 换DNA滴 度人群百分比(%) 40 60 75 77 23 26生 化 lamivudinetelbivudine Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007 357(25):2576-2588. P0.01LAM/LdT 治 疗 48 周 末 指 标 Liaw YF, et al. Gastroenterol. 2009 136(2):486-495. 446 HBeAg(+) patients, 1yea

19、r 020406080100 DNA滴 度人群百分比(%) 71 88 74 79生 化lamivudinetelbivudine Liaw YF, et al. Gastroenterol. 2009 136(2):486-495. P5 0 0 /l者有效的NAs有lamivudine, emtricitabine, tenofovir治疗适应征同CHB，若存在ALT反复波动或轻度升高时应行肝活检。对于未行且将来也预计不会HAART者应进行非针对HIV的抗病毒治疗，如pegIFN-或adefovir。（Telbivudine不适用）对于已经HAART且所用药物不含抗HBV者，可使用pegI

20、FN-或adefovir。 对于计划同时抗HBV及HIV者建议：lamivudine+tenofovir 或 emtricitabine+tenofovir Lamivudine 耐药者应加用tenofovir HAART方案改变时，在新的抗HBV药物起效前，原抗HBV药物不可停药，除非患者已有HBeAg血清学转换，且强化治疗时间充分。 约2 0 -5 0 %出现病毒学复发和ALT升高 HBV感染高危人群治疗开始前应检测HBsAg及anti-HBc HBV携带者在治疗开始前应预防性抗病毒 HBV DNA2 ,0 0 0 IU/ml治疗终点同普通人群预计疗程较短(1 2月)，且治疗前HBV DNA(-)者可选用lamivudine或telbivudine Tenofovir 或entecavir更适用于预计疗程较长者避免使用IFN- HBsAg(-)HBcAb(+)者密切随访，一旦HBV DNA(+)， 立即抗病毒 仅在暴发性肝炎及重症迁延患者中抗病毒如预计治疗时间短可选用lamivudine或telbivudine；否则建议entecavir治疗应维持到HBsAg清除或肝移植时。不推荐adefovir禁用IFN-