环境化学物的毒性作用及其影响因素

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1、第 三 章 环 境 化 学 物 的 毒 性 作 用 及 其 影 响 因 素 本 章 重 点 ： 1.毒 性 作 用 的 基 本 概 念 2.影 响 毒 性 作 用 的 因 素 本 章 难 点 ： 1.环 境 化 学 物 的 联 合 毒 性 作 用 2.毒 性 作 用 的 机 制 第 一 节 毒 性 作 用一 、 基 本 概 念二 、 毒 性 作 用 的 类 型三 、 环 境 化 学 物 的 联 合 毒 性 作 用四 、 毒 性 作 用 的 机 理 返 回 本 章 目 录 一 、 基 本 概 念（ 一 ） 毒 物（ 二 ） 毒 性（ 三 ） 中 毒（ 四 ） 危 险 度 与 危 害 性（ 五 ）

2、 剂 量（ 六 ） 效 应 和 反 应（ 七 ） 剂 量 -效 应 关 系 和 剂 量 -反 应 关 系 （ 一 ） 毒 物 毒 物 （ toxicant） 是 指 在 一 定 条 件 下 ， 较 小 剂量 就 能 引 起 机 体 功 能 性 或 器 质 性 损 伤 的 化 学 物 质 。 （ 二 ） 毒 性 毒 性 （ toxicity） 是 指 一 种 物 质 能 引 起 机 体 损 害的 性 质 和 能 力 。 （ 三 ） 中 毒 中 毒 （ toxication） 是 指 机 体 受 到 某 种 化 学 物质 的 作 用 而 引 起 功 能 性 或 器 质 性 的 病 变 。 根 据

3、中 毒发 生 发 展 的 快 慢 ， 可 区 分 为 急 性 中 毒 、 亚 慢 (急 )性中 毒 和 慢 性 中 毒 。 （ 四 ） 危 险 度 与 危 害 性 危 险 度 (risk)也 称 危 险 性 或 风 险 度 ， 是 指 在 一定 暴 露 条 件 下 引 起 机 体 某 种 不 良 效 应 发 生 的 概 率 ，即 是 指 某 种 物 质 在 具 体 的 接 触 条 件 下 ， 对 机 体 造 成损 害 可 能 性 的 定 量 估 计 。 危 害 性 (hazard)的 意 义 与 危 险 度 相 似 ， 但 缺 乏定 量 概 念 ， 未 考 虑 机 体 可 能 接 触 的 剂

4、量 和 损 害 程 度 ，一 般 指 化 学 物 对 机 体 产 生 危 害 的 可 能 性 。 （ 五 ） 剂 量 剂 量 （ dose） 是 指 给 予 机 体 的 或 机 体 接 触 的 外 源化 学 物 的 数 量 。 剂 量 的 单 位 通 常 是 以 单 位 体 质 量 接 触 的 外 源 化 学物 数 量 （ mg/kg体 质 量 ） 或 机 体 生 存 环 境 中 的 浓 度（ mg/m3空 气 ， mg/L水 ） 表 示 。 剂 量 是 决 定 外 源 化 学 物 对 机 体 造 成 损 害 作 用 的 最主 要 因 素 。 同 一 种 化 学 物 ， 不 同 剂 量 对 机

5、 体 作 用 的 性质 和 程 度 不 同 。 毒 理 学 常 用 的 几 个 剂 量 概 念 致 死 剂 量 指 以 机 体 死 亡 为 观 察指 标 而 确 定 的 外 源 化 学 物 剂 量 。 按照 可 引 起 机 体 死 亡 率 不 同 而 有 以 下几 种 致 死 剂 量 ：1. 致 死 剂 量 (1)绝 对 致 死 量 （ LD100）指 能 引 起 所 观 察 个 体全 部 死 亡 的 最 低 剂 量 ，或 在 实 验 中 可 引 起 实验 动 物 全 部 死 亡 的 最低 剂 量 。 (2)半 数 致 死 量 和 半 数 致 死 浓 度 半 数 致 死 量 （ LD50） 又

6、 称 致死 中 量 ， 指 引 起 一 群 个 体50%死 亡 所 需 剂 量 。 半 数 致 死 浓 度 （ LC50） ， 即引 起 一 群 个 体 50%死 亡 所 需的 浓 度 。 一 般 以 mg/m3空 气和 mg/L水 来 表 示 。 最 小 致 死 量 （ MLD、 LDmin或LD01） 指 在 一 群 个 体 中 仅 引起 个 别 死 亡 的 最 低 剂 量 。低 于 此 剂 量 即 不 能 使 个 体死 亡 。 (3)最 小 致 死 量 最 大 耐 受 量 （ MTD或 LD0）指 在 一 群 个 体 中 不 引 起死 亡 的 最 高 剂 量 。 (4)最 大 耐 受 量

7、 2. 半 数 效 应 剂 量 半 数 效 应 剂 量 (ED50) 指 外 源 化 学 物 在 一 定 的 时间 内 按 一 定 的 方 式 与 机 体接 触 ， 引 起 机 体 某 项 生 物效 应 发 生 50%改 变 所 需 的剂 量 。 最 小 有 作 用 剂 量 也称 中 毒 阈 剂 量 或 中 毒 阈 值 ，指 外 源 化 学 物 按 一 定 方 式 或途 径 与 机 体 接 触 时 ， 在 一 定时 间 内 ， 使 某 项 灵 敏 的 观 察指 标 开 始 出 现 异 常 变 化 或 机体 开 始 出 现 损 害 作 用 所 需 的最 低 剂 量 。 最 大 无 作 用 剂 量

8、又 称 未 观 察 到 作 用 剂 量（ NOEL） 或 称 未 观 察 到 有害 作 用 的 剂 量 (NOAEL） ，指 外 源 化 学 物 在 一 定 时 间内 按 一 定 方 式 或 途 径 与 机体 接 触 后 ， 用 目 前 最 为 灵敏 的 方 法 和 观 察 指 标 ， 未能 观 察 到 任 何 对 机 体 损 害作 用 的 最 高 剂 量 。 （ 六 ） 效 应 和 反 应 1.效 应效 应 （ effect） 指 一 定 剂 量 外 源 化 学 物 与 机体 接 触 后 所 引 起 的 生 物 学 变 化 。 此 种 变 化 的 程度 大 多 可 用 计 量 单 位 表 示

9、 。2.反 应反 应 （ response） 指 一 定 剂 量 的 外 源 化 学 物与 机 体 接 触 后 ， 呈 现 某 种 效 应 并 达 到 一 定 程 度的 比 率 ， 或 产 生 效 应 的 个 体 数 在 某 一 群 体 中 所占 的 比 例 。 （ 七 ） 剂 量 -效 应 关 系 和 剂 量 -反 应 关 系 1 剂 量 -效 应 关 系 和 剂 量 -反 应 关 系 剂 量 效 应 关 系 ： 是 指 不 同 剂 量 的 外 源 化学 物 与 其 在 个 体 或 群 体 中 所 引 起 的 量 效 应 大 小之 间 的 相 关 关 系 。剂 量 反 应 关 系 ： 是 指

10、 不 同 剂 量 的 外 源 化 学物 与 其 引 起 的 效 应 发 生 率 之 间 的 关 系 。 2 剂 量 -效 应 关 系 和 剂 量 -反 应 关 系 曲 线 剂 量 效 应 关 系 和 剂 量 反 应 关 系 均 可 用 曲线 表 示 (图 3-1)， 即 以 表 示 效 应 强 度 的 计 量 单 位或 表 示 反 应 的 百 分 率 或 比 值 为 纵 坐 标 ， 以 剂 量为 横 坐 标 绘 制 散 点 图 所 得 的 曲 线 。（ 1） 直 线 型 （ 2） 抛 物 线 型 （ 3） S形 曲 线 图 3-1 剂 量 -反 应 曲 线 图 图 3-1a （ 直 线 型 ）

11、 图 3-1b （ 抛 物 线 型 ） 图 3-1c （ S型 线 型 ） 图 3-1d 剂 量 反 应 曲 线图 3-1 剂 量 -反 应 曲 线 图 二 、 毒 性 作 用 的 类 型（ 一 ） 局 部 和 全 身 毒 性 作 用（ 二 ） 速 发 和 迟 发 毒 性 作 用（ 三 ） 可 逆 和 不 可 逆 毒 性 作 用（ 五 ） 特 异 体 质 反 应 某 些 环 境 化 学 物 可 引 起 机体 直 接 接 触 部 位 的 损 伤 ，称 局 部 毒 性 作 用 。 环 境 化 学 物 被 吸 收 后 ， 随血 循 环 分 布 全 身 而 呈 现 的毒 性 作 用 ， 称 为 全 身

12、 毒 性作 用 。（ 四 ） 变 态 反 应 （ 一 ） 局 部 和 全 身 毒 性 作 用（ 二 ） 速 发 和 迟 发 毒 性 作 用（ 三 ） 可 逆 和 不 可 逆 毒 性 作 用（ 五 ） 特 异 体 质 反 应 某 些 环 境 化 学 物 一 次 接 触后 在 短 时 间 内 引 起 的 毒 性作 用 ， 称 为 速 发 毒 性 作 用 。 迟 发 毒 性 作 用 是 指 一 次 或多 次 接 触 某 些 化 学 物 后 ，需 经 一 段 时 间 后 才 呈 现 的毒 性 作 用 。 （ 四 ） 变 态 反 应 （ 一 ） 局 部 和 全 身 毒 性 作 用（ 二 ） 速 发 和

13、迟 发 毒 性 作 用（ 三 ） 可 逆 和 不 可 逆 毒 性 作 用（ 五 ） 特 异 体 质 反 应 停 止 接 触 化 学 物 后 可 逐 渐 消退 的 毒 性 作 用 ， 称 可 逆 毒 性作 用 。 如 果 机 体 接 触 化 学 物的 浓 度 低 、 时 间 短 、 损 伤 轻 ，可 以 是 可 逆 的 毒 性 作 用 。 不 可 逆 毒 性 作 用 是 指 停 止 接触 化 学 物 后 ， 其 作 用 继 续 存在 ， 甚 至 损 伤 可 进 一 步 发 展 。化 学 物 的 致 突 变 、 致 癌 变 作用 是 不 可 逆 毒 性 作 用 。 （ 四 ） 变 态 反 应 （

14、一 ） 局 部 和 全 身 毒 性 作 用（ 二 ） 速 发 和 迟 发 毒 性 作 用（ 三 ） 可 逆 和 不 可 逆 毒 性 作 用（ 四 ） 变 态 反 应（ 五 ） 特 异 体 质 反 应 变 态 反 应 (allergic reaction):是 指 机 体 对 环 境 化 学 物 产 生的 一 种 有 害 免 疫 介 导 反 应 ，又 称 过 敏 性 反 应 。 （ 一 ） 局 部 和 全 身 毒 性 作 用（ 二 ） 速 发 和 迟 发 毒 性 作 用（ 三 ） 可 逆 和 不 可 逆 毒 性 作 用（ 五 ） 特 异 体 质 反 应 特 异 体 质 反 应 (idiosync

15、ratic reaction):一 般 是 指 遗 传 所 决定 的 特 异 体 质 对 某 种 化 学 物的 异 常 反 应 ， 又 称 特 发 性 反应 。（ 四 ） 变 态 反 应 三 、 环 境 化 学 物 的 联 合 毒 性 作 用凡 两 种 或 两 种 以 上 的 化 学 物 同 时 或 短 期 内先 后 作 用 于 机 体 所 产 生 的 综 合 毒 性 作 用 ， 称 为化 学 物 的 联 合 毒 性 作 用 。（ 一 ） 联 合 作 用 的 类 型相 加 作 用协 同 作 用增 强 作 用颉 颃 作 用联合作用 独 立 作 用 相 加 作 用协 同 作 用增 强 作 用颉 颃

16、 作 用联合作用 独 立 作 用 多 种 环 境 化 学 物 同 时 作 用于 机 体 所 产 生 的 生 物 学 作用 的 强 度 是 各 自 单 独 作 用的 总 和 ， 此 种 作 用 称 为 相加 作 用 。 两 种 或 两 种 以 上 环 境 化 学物 同 时 作 用 于 机 体 ， 所 产生 生 物 学 作 用 的 强 度 远 远超 过 各 化 学 物 单 独 作 用 强度 的 总 和 ， 此 种 作 用 称 为协 同 作 用 。 相 加 作 用协 同 作 用增 强 作 用颉 颃 作 用联合作用 独 立 作 用 一 种 环 境 化 学 物 本 身 对 机体 并 无 毒 性 ， 但

17、能 使 与 其同 时 进 入 机 体 的 另 一 种 环境 化 学 物 的 毒 性 增 强 ， 此种 作 用 称 为 增 强 作 用 或 增效 作 用 。 相 加 作 用协 同 作 用增 强 作 用颉 颃 作 用联合作用 独 立 作 用 两 种 环 境 化 学 物 同 时 作 用于 机 体 时 ， 其 中 一 种 化 学物 可 干 扰 另 一 种 化 学 物 的生 物 学 作 用 ， 或 两 种 化 学物 相 互 干 扰 ， 使 混 合 物 的毒 作 用 强 度 低 于 各 自 单 独作 用 的 强 度 之 和 ， 此 种 作用 称 为 颉 颃 作 用 。相 加 作 用协 同 作 用增 强 作

18、 用颉 颃 作 用联合作用 独 立 作 用 两 种 或 两 种 以 上 的 环 境 化合 物 作 用 于 机 体 ， 各 自 的作 用 方 式 、 途 径 、 受 体 和部 位 不 同 ， 彼 此 互 无 影 响 ，仅 表 现 为 各 自 的 毒 作 用 ，对 此 称 为 独 立 作 用 。相 加 作 用协 同 作 用增 强 作 用颉 颃 作 用联合作用 独 立 作 用 （ 二 ） 联 合 作 用 类 型 的 评 定1 联 合 作 用 系 数 法 联 合 作 用 系 数 （ K） = 混 合 物 的 预 期 LD50混 合物 实 测 LD50。混 合 物 的 预 期 LD50值 的 计 算 公

19、 式 如 下 ： 式 中 ： A， B， ， N， 代 表 混 合 物 中 的 各 化 合 物 ；a， b， ， n， 分 别 为 各 化 合 物 在 混 合 物 中 所 占的 质 量 比 例 ， 2 等 效 应 线 图 法 注 :ad相 加 作 用 ； at颉 颃 作 用 ； sy协 同 作 用横 纵 坐 标 分 别 表 示 乙 、 甲 化 学 物 的 LD50及 其 95%可 信 上 下 限 (mg/kg)。图 3-2 联 合 作 用 的 等 效 应 曲 线 四 、 毒 性 作 用 的 机 理 （ 一 ） 干 扰 正 常 受 体 -配 体 的 相 互 作 用受 体 （ receptor）

20、是 许 多 组 织 细 胞 的 生 物 大分 子 ， 与 化 学 物 即 配 体 （ ligand） 相 结 合 后 形成 配 体 受 体 复 合 物 ， 能 产 生 一 定 的 生 物 学 效应 。 许 多 环 境 化 学 物 尤 其 是 某 些 神 经 毒 物 的 毒性 作 用 与 其 干 扰 正 常 受 体 配 体 相 互 作 用 的 能力 有 关 。 在 体 内 ， 肉 毒 毒 素 能 特 异 性 地 与 胆 碱 能 神经 末 梢 突 触 前 膜 的 表 面 受 体 相 结 合 ， 然 后 由 吸附 性 胞 饮 而 内 转 进 入 细 胞 内 （ 此 过 程 称 为 毒 素的 内 转

21、， internalization） ， 因 为 此 时 囊 泡不 能 再 与 突 触 前 膜 融 合 ， 从 而 有 效 地 阻 抑 了 胆碱 能 神 经 介 质 乙 酰 胆 碱 的 释 放 。 乙 酰 胆 碱 释放 的 抑 制 有 效 地 阻 断 了 胆 碱 能 神 经 传 导 的 生 理功 能 ， 尤 其 是 神 经 肌 肉 接 头 部 位 特 别 敏 感 。呼 吸 肌 麻 痹 是 致 死 的 主 要 原 因 。 （ 二 ） 细 胞 膜 损 伤 维 持 细 胞 膜 的 稳 定 性 对 机 体 内 的 生 物 转运 、 信 息 传 递 及 内 环 境 稳 定 是 非 常 重 要 的 。 某

22、 些 环 境 化 学 物 可 引 起 膜 成 分 的 改 变 。 有 些 环 境 化 学 物 可 改 变 膜 脂 流 动 性 。 有 的 可 影 响 膜 上 某 些 酶 的 活 力 。 膜 通 透 性 的 改 变 主 要 也 是 膜 蛋 白 的 改 变 。 细 胞 膜 通 透 性 的 改 变心 脏 毒 素 : 穿 插 到 细 胞 膜 上 , 改 变 细 胞 膜 间 的 通 透 性 ,利 用 三 个 指 环 与 细 胞 膜 作 用 。心 脏 毒 素(摘 自 :atp.life.nctu.edu.tw/ snake/protein/cxn_mem.html ) （ 三 ） 干 扰 细 胞 内 钙

23、稳 态 正 常 情 况 下 细 胞 内 的 钙 浓 度 较 低 （ 10-710-8 mol/L） , 细 胞 外 浓 度 较 高 （ 10-3mol/L） , 内 外 浓 度 相 差 103104倍 。 钙 作 为 细 胞 的 第 二 信 使 ,在 调 节 细 胞 内 功 能 方 面 起 着 关 键 性 作 用 。 环 境 化 学 物 可 以 通 过 干 扰 细 胞 内 钙 稳 态 引 起 细 胞 损 伤 和 死 亡 。 各 种 细 胞 毒 物 如 硝 基 酚 、 醌 、 过 氧 化 物 、醛 类 、 二 恶 英 、 卤 化 链 烷 、 链 烯 和 Cd2+、Pb2+、 Hg2+等 重 金

24、属 离 子 均 能 干 扰 细 胞 内 钙稳 态 , 从 而 引 起 细 胞 损 伤 或 死 亡 。 （ 四 ） 干 扰 细 胞 能 量 的 产 生 机 体 内 的 能 量 来 源 于 糖 类 和 脂 肪 类 的 生 物 氧化 ， 所 产 生 的 能 量 以 形 成 三 磷 酸 腺 苷 （ ATP） 的形 式 贮 存 起 来 ， 为 各 种 生 命 活 动 提 供 能 量 ， 这 种氧 化 磷 酸 化 过 程 又 称 细 胞 呼 吸 链 。 有 些 环 境 化 学 物 可 干 扰 糖 类 氧 化 ， 使 细 胞 不能 产 生 ATP。 细 胞 缺 乏 ATP可 导 致 功 能 丧 失 或 者

25、死 亡 。 （ 五 ） 自 由 基 与 脂 质 过 氧 化 自 由 基 （ free radical） 是 指 具 有 奇 数 电 子的 分 子 ， 或 者 化 合 物 的 共 价 键 发 生 均 裂 而 产 生具 有 奇 数 电 子 的 产 物 。 有 些 环 境 化 学 物 本 身 具 有 自 由 基 性 质 ， 如NO2； 有 的 环 境 化 学 物 化 学 性 质 活 泼 ， 与 多 不饱 和 脂 肪 酸 作 用 后 可 形 成 自 由 基 ， 如 O3、 单 线态 氧 （ O2） ； 有 的 化 合 物 可 经 代 谢 形 成 自 由 基 ，自 由 基 可 引 起 脂 质 过 氧 化

26、 作 用 ， 还 可 攻 击 核 酸 。 多 不 饱 和 脂 肪 酸 链 的 过 氧 化 作 用 自 由 基 对 细 胞 膜 的 损 伤 （ 六 ） 与 生 物 大 分 子 结 合 环 境 化 学 物 与 生 物 大 分 子 结 合 可 分 非 共 价结 合 和 共 价 结 合 。 共 价 结 合 可 改 变 核 酸 、 蛋 白 质 和 酶 及 脂 质等 生 物 大 分 子 结 构 与 功 能 ， 引 起 一 系 列 生 物 学改 变 。 （ 七 ） 选 择 性 细 胞 致 死有 些 外 源 化 学 物 对 某 种 组 织 器 官 的 细 胞 有选 择 性 致 死 毒 性 。 （ 八 ） 非

27、致 死 性 遗 传 改 变 某 些 环 境 化 学 物 可 干 扰DNA复 制 和 修 复 ， 引 起 DNA损 伤 和 染 色 体 异 常 ， 这 些 毒性 作 用 虽 然 不 一 定 引 起 细 胞死 亡 ， 但 对 体 细 胞 可 诱 发 细胞 突 变 和 癌 变 ， 对 生 殖 细 胞可 遗 传 于 下 代 ， 有 的 还 可 产生 遗 传 性 疾 病 ， 甚 至 畸 胎 。 摘 自 (人 民 网 联 报 网 )返 回 本 章 目 录 第 二 节 影 响 毒 性 作 用 的 因 素一 、 环 境 化 学 物 的 结 构 与 性 质二 、 机 体 （ 宿 主 ） 状 况三 、 接 触 条

28、 件四 、 环 境 因 素返 回 本 章 目 录 一 、 环 境 化 学 物 的 结 构 与 性 质 （ 一 ） 结 构 与 毒 性 研 究 外 源 化 学 物 的 结 构 与 毒 性 之 间 的 关系 ， 有 助 于 通 过 比 较 来 预 测 新 化 合 物 的 生 物活 性 、 作 用 机 理 和 安 全 限 量 范 围 。 如 同 系 物的 碳 原 子 数 、 烃 基 、 分 子 饱 和 度 、 卤 素 取 代 、羟 基 、 酸 基 和 酯 基 、 胺 基 、 构 型 及 有 机 磷 化合 物 结 构 与 毒 性 。 （ 二 ） 物 理 性 质 与 毒 性 环 境 化 学 物 的 物

29、理 性 质 如 分 子 量 、 熔 点 、 折射 率 等 对 其 毒 性 均 有 影 响 ， 其 中 主 要 有 以 下 几 点 : 1.脂 水 分 配 系 数 即 化 合 物 在 脂 （ 油 ） 相 和 水 相 的 溶 解 达 到 平衡 时 的 平 衡 常 数 ， 称 为 脂 （ 油 ） 水 分 配 系 数 。 2.电 离 度 3.挥 发 度 和 蒸 汽 压 4.分 散 度 5.纯 度 毒 物 在 水 中 的 溶 解 度 直 接 影 响 毒 性 的 大 小 ，水 中 溶 解 度 越 大 ， 毒 性 愈 大 。 如 As2S3溶 解 度 较As2O3小 3万 倍 ， 其 毒 性 亦 小 。 影

30、 响 毒 性 作 用 部 位 ： 如 刺 激 性 气 体 中 在 水 中易 溶 解 的 氟 化 氢 (H F)、 氨 等 主 要 作 用 于 上 呼 吸 道 ，而 不 易 溶 解 的 二 氧 化 氮 (NO2)则 可 深 入 至 肺 泡 ， 引 起肺 水 肿 。 脂 溶 性 物 质 易 在 脂 肪 蓄 积 ， 易 侵 犯 神 经 系 统。 2.电 离 度 电 离 度 愈 低 。 非 离 子 型 比 例 越 高 ， 越 易被 吸 收 而 发 挥 毒 效 应 反 之 ， 离 子 型 比 例 越 高 ， 较 难 吸 收 而 易随 尿 液 排 出 3、 挥 发 度 和 蒸 汽 压 有 些 有 机 溶

31、剂 的 LD50值 相 似 ， 即 其 绝 对 毒性 相 当 ， 但 由 于 其 各 自 的 挥 发 度 不 同 ， 所 以 实 际毒 性 可 以 相 差 较 大 。 如 苯 与 苯 乙 烯 的 LC50值 均为 45mg L， 即 其 绝 对 毒 性 相 同 。 但 苯 很 易 挥 发 ，而 苯 乙 烯 的 挥 发 度 仅 及 苯 的 1 11， 所 以 苯 乙 烯形 成 空 气 中 高 浓 度 就 较 困 难 ， 实 际 上 比 苯 的 危 害性 为 低 。 在 慢 性 毒 性 试 验 时 ， 用 喂 饲 法 染 毒 应 注意 毒 物 的 挥 发 性 ， 毒 物 加 入 饲 料 中 可 因

32、 挥 发 而 减低 剂 量 。 4、 分 散 度 粉 尘 、 烟 、 雾 等 状 态 物 质 ， 其 毒 性 与 分 散 度 有 关 。颗 粒 越 小 分 散 度 越 大 ， 比 表 面 积 越 大 ， 生 物 活 性 也越 强 。 分 散 度 还 与 颗 粒 在 呼 吸 道 的 阻 留 有 关 。 大 于 10m颗 粒 在 上 呼 吸 道 被 阻 ， 5m以 下 的 颗 粒 可 达 呼 吸 道 深 部 ， 小 于 0.5m的 颗 粒 易 经 呼 吸 道 再 排 出 ， 小 于 0.1m的 颗 粒 因 弥 散 作 用 易 沉 积 于 肺 泡 壁 。 毒 物 颗 粒 的 大 小 可 影 响 其

33、进 入 呼 吸 道 的 深 度 和 溶解 度 ， 从 而 可 影 响 毒 性 。 5、 纯 度 在 生 产 环 境 中 生 产 或 使 用 的 化 学 物质 常 含 有 一 定 数 量 的 不 纯 物 ， 其 中 有 些不 纯 物 的 毒 性 比 原 来 化 合 物 的 毒 性 高 ，对 此 若 不 加 注 意 ， 可 影 响 对 一 些 化 合 物毒 性 的 正 确 评 定 。 例 : 除 草 剂 2,4,5-三 氯 苯 氧 乙 酸 (2,4,5-T)，在 早 期 对 此 化 合 物 进 行 研 究 时 ， 由 于 样 本 中夹 杂 有 相 当 量 的 四 氯 二 苯 -对 位 -二 恶 烷

34、(TCDD)(30mg/Kg)， 此 种 杂 质 毒 性 非 常 大 ， 急性 经 口 LD50(雌 大 鼠 )仅 为 2,4,5-T的 雌 大 鼠 经口 LD50的 400万 分 之 一 。 因 此 ， 即 使 2,4,5-T中 杂 质 含 量 很 低 (低 于 0.5mg/kg)， 仍 影 响 其毒 性 。 2,4,5-T的 胚 胎 毒 性 是 由 于 杂 质 所 引 起 ，而 不 是 2,4,5-T本 身 所 致 。 二 、 机 体 （ 宿 主 ） 状 况(一 )种 属 和 个 体 差 异(二 )性 别 与 激 素(三 )年 龄(四 )营 养 与 健 康(五 )生 物 节 律 机 体 对

35、 环 境 化 学物 的 感 受 性 和 耐受 性 ， 与 其 种 属 、年 龄 、 性 别 、 营养 和 健 康 状 况 等有 关 。 (一 )种 属 和 个 体 差 异(二 )性 别 与 激 素(三 )年 龄(四 )营 养 与 健 康(五 )生 物 节 律 不 同 种 属 的 动 物 和 同 种 动物 中 的 不 同 个 体 之 间 对 同一 毒 物 的 感 受 性 有 差 异 ，其 原 因 主 要 是 由 于 毒 物 在体 内 的 代 谢 差 异 （ 如 代 谢酶 ） 所 致 。 物 种 间 遗 传 学 差 异 ：解 剖 、 生 理 的 差 异 ： 不 同 物 种 、 种 属 、 品 系

36、的 动 物 的 解 剖 、 生 理 、 遗 传学 和 代 谢 过 程 均 有 差 异 。 例 如 ， 肝 脏 分 叶 ， 狗 为 7叶 ，兔 5叶 ， 大 鼠 6叶 ， 小 鼠 4叶 ， 且 大 鼠 无 胆 囊 ； 大 鼠 和 小鼠 全 年 可 发 情 ， 狗 只 有 在 春 秋 两 季 两 次 发 情 ； 体 细 胞染 色 体 的 数 目 狗 为 78条 ， 兔 44条 ， 大 鼠 42条 ， 小 鼠 40条 ，人 46条 。 各 种 动 物 的 脉 率 随 体 重 增 加 而 降 低 。 此 外 ， 以人 心 脏 每 分 钟 输 出 量 占 总 血 量 的 比 值 为 1， 则 小 鼠 为

37、 20，所 以 化 学 物 从 血 浆 中 清 除 的 半 衰 期 小 鼠 较 人 短 ， 相 同剂 量 的 化 学 物 对 人 体 的 作 用 时 间 比 小 鼠 长 。 这 可 以 部分 解 释 人 比 小 鼠 对 毒 物 更 敏 感 。 代 谢 的 差 异 ： 包 括 量 和 质 的 差 异 ， 是 影 响 化 学 物 毒 性 的 主 要 因 素 。 量 的 差 异 意 味 着 占 优 势 的 代 谢 途 径 不 同 ， 可 导 致 毒性 反 应 的 不 同 。 如 小 鼠 每 克 肝 脏 的 细 胞 色 素 氧 化 酶 活 性为 141活 性 单 位 ， 大 鼠 为 84， 兔 为 2

38、2。 苯 胺 在 猪 、 狗 体 内 转化 为 毒 性 较 强 的 邻 氨 基 苯 酚 ， 而 在 兔 体 内 则 生 成 毒 性 较低 的 对 氨 基 苯 酚 ； 萘 胺 在 人 体 内 经 N 羟 化 可 诱 发 膀胱 癌 ， 而 豚 鼠 肝 脏 内 不 能 将 其 N-羟 化 ， 因 而 不 诱 发 肿 瘤 。 代 谢 酶 还 存 在 质 的 差 异 。 如 猫 ， 缺 乏 催 化 酚 葡 萄 糖 醛酸 结 合 的 同 功 酶 ， 因 而 猫 对 苯 酚 的 毒 性 反 应 比 其 他 能 通过 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 解 毒 的 动 物 敏 感 。 物 种 间 遗 传 学 差 异

39、： (一 )种 属 和 个 体 差 异(二 )性 别 与 激 素(三 )年 龄(四 )营 养 与 健 康(五 )生 物 节 律 性 别 对 化 学 物 毒 性 的影 响 主 要 见 于 成 年 动物 。 一 般 来 说 雌 、 雄两 性 动 物 对 毒 物 的 感受 性 相 似 。 但 是 对 一部 分 类 型 的 化 合 物 则出 现 性 别 差 异 ， 特 别是 大 鼠 。 (一 )种 属 和 个 体 差 异(二 )性 别 与 激 素(三 )年 龄(四 )营 养 与 健 康(五 )生 物 节 律 新 生 和 幼 年 动 物 通 常 对 毒 物较 成 年 动 物 敏 感 ， 约 敏 感1.5

40、 10倍 。 动 物 发 育 的 不同 阶 段 ， 某 些 组 织 器 官 和 酶系 等 的 发 育 并 不 相 同 。 新 生动 物 中 枢 神 经 系 统 （ CNS）发 育 还 不 完 全 ， 故 对 CNS的兴 奋 剂 敏 感 性 较 差 ， 而 对 抑制 剂 则 较 敏 感 。 (一 )种 属 和 个 体 差 异(二 )性 别 与 激 素(三 )年 龄(四 )营 养 与 健 康(五 )生 物 节 律 营 养 不 足 或 失 调 将 影 响 化学 物 的 毒 性 作 用 。 蛋 白 质缺 乏 将 引 起 酶 蛋 白 合 成 减少 及 酶 活 性 降 低 ， 使 毒 物代 谢 减 慢 ，

41、 机 体 对 多 数 毒物 的 解 毒 能 力 降 低 ， 毒 物毒 性 增 加 。 (一 )种 属 和 个 体 差 异(二 )性 别 与 激 素(三 )年 龄(四 )营 养 与 健 康(五 )生 物 节 律 生 物 节 律 即 生 物 钟 是 生 命进 化 过 程 中 长 期 历 史 形 成的 基 本 特 征 ， 故 化 学 物 的毒 性 与 其 进 入 机 体 发 挥 作用 的 时 间 有 关 。 季 节 或 昼 夜 节 律 表 不 同 种 属 的 昼 夜 、 季 节 节 律种 属 试 剂 给 药 时 间 毒 作 用 表 现小 鼠 苯 巴 比 妥 2:00 Pm 睡 眠 时 间 最 长 2

42、:00 Am 睡 眠 时 间 最 短人 水 杨 酸 8:00 Am 排 出 速 度 慢 ， 体 内 停 留 时 间 长 8:00 Pm 排 出 速 度 快 ， 体 内 停 留 时 间 短大 鼠 苯 巴 比 妥 钠 春 季 睡 眠 时 间 最 长 秋 季 睡 眠 时 间 最 短 （ 二 ） 溶 剂（ 一 ） 接 触 途 径（ 三 ） 毒 物 浓 度 与 容 积（ 四 ） 交 叉 接 触三 、 接 触 条 件 （ 一 ） 接 触 途 径 接 触 化 学 物 的 途 径 不 同 ， 则 吸 收 、 分 布 、首 先 到 达 的 组 织 器 官 不 同 ， 对 其 代 谢 转化 、 毒 性 反 应 的

43、 性 质 和 程 度 也 有 影 响 。各 种 接 触 途 径 中 以 静 脉 注 射 吸 收 最 快 ，其 它 途 径 的 吸 收 速 度 一 般 依 次 为 ： 呼 吸道 腹 腔 注 射 肌 内 注 射 经 口 经 皮 。 吸入 接 触 与 静 脉 注 射 的 吸 收 速 率 相 近 。 染 毒 时 往 往 要 将 毒 物 用 溶 剂 溶 解 或 稀 释 ，有 时 还 要 用 助 溶 剂 。 有 的 溶 剂 和 助 溶 剂可 改 变 化 合 物 的 理 化 性 质 和 生 物 活 性 。因 此 ， 选 用 的 溶 剂 和 助 溶 剂 应 是 无 毒 的 、与 受 试 毒 物 无 反 应 、

44、 且 制 成 的 溶 液 应 稳定 。 （ 二 ） 溶 剂 一 般 在 同 等 剂 量 情 况 下 ， 浓溶 液 较 稀 溶 液 毒 作 用 强 。（ 三 ） 毒 物 浓 度 与 容 积 毒 物 经 呼 吸 道 接 触 时 ， 应 保 护 皮 肤 ， 防止 气 态 毒 物 经 皮 肤 吸 收 。 对 易 挥 发 化 合 物 经皮 涂 布 接 触 时 ， 应 将 涂 布 处 密 封 起 来 ， 以 防其 蒸 气 经 呼 吸 道 吸 收 或 动 物 舔 食 涂 布 部 位 引起 经 消 化 道 吸 收 。（ 四 ） 交 叉 接 触 四 、 环 境 因 素 许 多 环 境 因 素 可 影 响 环 境

45、 化 学 物 的 毒 性 作用 ， 如 气 温 、 气 压 、 昼 夜 或 季 节 节 律 及 其 它 物理 因 素 （ 如 噪 声 ） 、 化 学 因 素 （ 联 合 作 用 ） 等 。返 回 总 目 录 返 回 本 章 目 录 1、 气 温 58种 化 合 物 在 不 同 环 境 温 度 (8 、 26 和 36 )下 对于 大 鼠 LD50的 影 响 : 55种 化 合 物 在 36 高 温 环 境 下 毒 性 最 大 ， 26 环 境下 毒 性 最 小 ； 引 起 代 谢 增 高 的 毒 物 如 五 氯 酚 ， 2,4-二硝 基 酚 在 8 毒 性 最 低 ; 引 起 体 温 下 降 的 毒 物 如 氯 丙嗪 在 8 时 毒 性 最 高 。 高 气 湿 可 造 成 冬 季 易 散 热 ， 夏 季 不 易 散 热 ， 增 加机 体 体 温 调 节 的 负 荷 。 高 气 湿 伴 高 温 可 因 汗 液 蒸 发减 少 ， 使 皮 肤 角 质 层 的 水 合 作 用 增 加 ， 进 一 步 增 加经 皮 吸 收 的 化 学 物 的 吸 收 速 度 ， 并 因 化 学 物 易 粘 附于 皮 肤 表 面 而 延 长 接 触 时 间 。 3、 气 压 ： 2、 气 湿