临床药理60468543

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1、第三十二章第三十二章 前列腺疾病和前列腺疾病和男性性功能障碍的药物治疗男性性功能障碍的药物治疗1第一节第一节 前列腺增生的药物治疗前列腺增生的药物治疗2前列腺肥大的发病率前列腺肥大的发病率3前列腺增生病因及治疗药物的药理学基础前列腺增生病因及治疗药物的药理学基础年龄增长年龄增长雄性激素雄性激素睾睾酮酮双氢睾酮双氢睾酮5a5a还原酶还原酶5a5a还原酶抑制剂还原酶抑制剂雄激素雄激素受体受体雄激素受体雄激素受体阻断剂阻断剂细胞因子和细胞因子和激素的促进作用激素的促进作用非那甾胺、依立雄胺非那甾胺、依立雄胺氟丁酰胺氟丁酰胺EGFEGF、TGFaTGFa、TGF bTGF bFGFFGF、IGFIGF

2、、PDGFPDGF、NGFNGF雌激素、胰岛素、雌激素、胰岛素、催乳素催乳素血小板源性生长因子血小板源性生长因子血小板源性生长因子血小板源性生长因子 4特拉唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗斯坦索罗斯缓解前列腺增生药物的药理学基础缓解前列腺增生药物的药理学基础膀胱颈膀胱颈前列腺被膜前列腺被膜前列腺平滑肌细胞前列腺平滑肌细胞a1a1受体受体a1a1受体阻断剂受体阻断剂5一，一，a1a1受体阻断剂受体阻断剂（一）特拉唑嗪（一）特拉唑嗪（terazosinterazosin）【适应证】用于良性前列腺肥大及高血压。【适应证】用于良性前列腺肥大及高血压。【药理作用】【药理作用】为选择性为选择性1

3、1受体阻滞剂受体阻滞剂2 2，阻断血管平滑肌阻断血管平滑肌11受体，对血管平滑肌有舒张受体，对血管平滑肌有舒张作用作用别名：四喃唑嗪、高特灵、降压宁别名：四喃唑嗪、高特灵、降压宁 化学名为：化学名为：1-(4-1-(4-氨基氨基-6,7-6,7-二甲氧基二甲氧基-2-2喹唑啉基喹唑啉基)-4-()-4-(四氢呋四氢呋喃喃-2-2-甲酰基甲酰基)哌嗪哌嗪 膀胱颈膀胱颈 前列腺被膜前列腺被膜前列腺平滑肌细胞前列腺平滑肌细胞a1a1受体受体特拉唑嗪特拉唑嗪-平滑肌张力平滑肌张力排尿改善排尿改善1，6【不良反应】【不良反应】头痛、头晕、无力、恶心、心悸、体位性低血压等；头痛、头晕、无力、恶心、心悸、体

4、位性低血压等；偶见胃肠道不适、水肿、便秘、瘙痒、皮肤反应、偶见胃肠道不适、水肿、便秘、瘙痒、皮肤反应、阴茎异常勃起、情绪影响等。阴茎异常勃起、情绪影响等。【禁忌证】【禁忌证】对本品过敏者，孕妇、哺乳期妇女，严重肝、肾功能不对本品过敏者，孕妇、哺乳期妇女，严重肝、肾功能不全者，全者，1212周岁以下的儿童禁用。周岁以下的儿童禁用。【注意事项】【注意事项】首次或最初几次服药后可出现体位性低血压，应避免突首次或最初几次服药后可出现体位性低血压，应避免突然改变姿势或参加危险的工作。避免突然停药。然改变姿势或参加危险的工作。避免突然停药。7【药代动力学】【药代动力学】1 1，口服吸收好，口服吸收好，Tm

5、ax=1-3hTmax=1-3h2 2，消除半衰期为，消除半衰期为1212小时小时3 3，血浆蛋白结合率为，血浆蛋白结合率为909094%94%4 4，食物对生物利用度无影响。，食物对生物利用度无影响。5 5，在肝脏代谢，在肝脏代谢，5 5种代谢产物经粪便和尿种代谢产物经粪便和尿排泄排泄8阿夫唑嗪（阿夫唑嗪（alfuzosinalfuzosin）特点：特点：2,2,消除半衰期较短，消除半衰期较短，5-7h5-7h3,3,主要通过胆汁和粪便排泄主要通过胆汁和粪便排泄坦索罗斯（坦索罗斯（tamsulosintamsulosin）1 1，与特拉唑嗪比，对血压一般无影响，与特拉唑嗪比，对血压一般无影响

6、2 2，Tmax=6-8hTmax=6-8h3 3，消除半衰期，消除半衰期10h10h1,1,与特拉唑嗪比，对血压影响小与特拉唑嗪比，对血压影响小特点：特点：9二，二，5a 5a还原酶抑制剂还原酶抑制剂非那甾胺（非那甾胺（finasteridefinasteride）别名：保列治别名：保列治(Proscar(Proscar）性质：性质：4-4-氮类固醇化合物氮类固醇化合物睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮5a5a还原酶还原酶药理作用药理作用竞争性结合竞争性结合2 2，抑制双氢睾酮的生物活性，改善前列腺增生和脱发，抑制双氢睾酮的生物活性，改善前列腺增生和脱发1 1，药代动力学特点药代动力学特点1 1，口服

7、吸收迅速，口服吸收迅速，F=63-68%F=63-68%，吸收不受食物影响，吸收不受食物影响2 2，Tmax=1.6-1.8hTmax=1.6-1.8h3 3，血浆半衰期为，血浆半衰期为6-8h6-8h前列腺增生前列腺增生非那甾胺非那甾胺抑制抑制与特拉唑嗪合用可使与特拉唑嗪合用可使与特拉唑嗪合用可使与特拉唑嗪合用可使CmaxCmax和和和和AUCAUC增大增大增大增大10不良反应不良反应注意事项注意事项停药后停药后2 2周有反跳现象周有反跳现象少数人可发生阳萎、性欲下降、射精障碍、少数人可发生阳萎、性欲下降、射精障碍、睾丸疼痛、乳腺增生、皮疹、过敏反应睾丸疼痛、乳腺增生、皮疹、过敏反应禁忌症禁

8、忌症孕妇孕妇可造成男胎生殖器畸形可造成男胎生殖器畸形适应症适应症1 1，前列腺增生，前列腺增生2 2，男性脱发，男性脱发11依立雄胺（依立雄胺（epristerideepristeride）药理作用药理作用药代动力学特点药代动力学特点1 1，口服吸收迅速，吸收不受食物影响，口服吸收迅速，吸收不受食物影响2 2，Tmax=3-4hTmax=3-4h3 3，血浆半衰期为，血浆半衰期为7.5h7.5h4 4，主要经粪便排泄，主要经粪便排泄睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮5a5a还原酶还原酶竞争性结合竞争性结合前列腺增生前列腺增生依立雄胺依立雄胺抑制抑制适应症适应症1 1，前列腺增生，前列腺增生2 2，男性脱

9、发，男性脱发12三、植物药三、植物药通尿灵（通尿灵（tudenantudenan）性质：脂甾类复合物（非洲臀果木提取物）性质：脂甾类复合物（非洲臀果木提取物）有效成分：有效成分：b b谷甾醇谷甾醇,b b谷甾醇苷谷甾醇苷齐墩果酸、雄果酸、齐墩果酸、雄果酸、药理作用药理作用1 1，作用于前列腺和膀胱，有抗炎、抗水肿作用，作用于前列腺和膀胱，有抗炎、抗水肿作用2 2，抑制，抑制EGFEGF、bFGFbFGF释放细胞因子，从而抑制释放细胞因子，从而抑制成纤维细胞、上皮细胞增生成纤维细胞、上皮细胞增生注意：连续服用超过注意：连续服用超过3030天天13第二节第二节 治疗男性勃起功能障碍的药物治疗男性勃

10、起功能障碍的药物男性勃起功能障碍（能勃起的机能不良，男性勃起功能障碍（能勃起的机能不良，EDED）EDED的发病率的发病率40-7040-70岁男性岁男性 52%52%全世界有数亿全世界有数亿EDED患者患者!EDED的分类的分类1,1,器质性器质性2,2,功能性功能性EDED的发病原因的发病原因阴茎海绵体中没阴茎海绵体中没有缺乏或不足有缺乏或不足14阴茎勃起的主要机理阴茎勃起的主要机理1 1，通过细胞内环核苷酸，通过细胞内环核苷酸cGMPcGMP作用，导致平滑肌舒张。作用，导致平滑肌舒张。2 2，通过细胞内外，通过细胞内外K K离子、离子、CaCa离子的调节作用，导致离子的调节作用，导致平滑

11、肌舒张。平滑肌舒张。L-L-精氨酸精氨酸O2NOS+Hb亚酰亚酰HbHb活化活化性性冲冲动动5-5-磷酸二酯酶磷酸二酯酶NANC:NANC:非肾上腺非胆碱（神经元）非肾上腺非胆碱（神经元）非肾上腺非胆碱（神经元）非肾上腺非胆碱（神经元）细胞内钙离子细胞内钙离子细胞内钙离子细胞内钙离子15常用治疗常用治疗EDED药物的分类药物的分类分类分类分类分类作用机制作用机制作用机制作用机制代表药物代表药物代表药物代表药物中枢启动型中枢启动型中枢启动型中枢启动型主要作用于中枢主要作用于中枢主要作用于中枢主要作用于中枢神经系统神经系统神经系统神经系统阿扑吗啡阿扑吗啡阿扑吗啡阿扑吗啡周围启动型周围启动型周围启动

12、型周围启动型主要作用于周围主要作用于周围主要作用于周围主要作用于周围神经系统，神经系统，神经系统，神经系统，前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素中枢促进型中枢促进型中枢促进型中枢促进型主要是改善中枢主要是改善中枢主要是改善中枢主要是改善中枢神经系统的内环神经系统的内环神经系统的内环神经系统的内环境境境境睾酮睾酮睾酮睾酮周围促进型周围促进型周围促进型周围促进型主要是改善局部主要是改善局部主要是改善局部主要是改善局部或周围神经系统或周围神经系统或周围神经系统或周围神经系统的内环境的内环境的内环境的内环境酚妥拉明，西酚妥拉明，西酚妥拉明，西酚妥拉明，西地那非地那非地那非地那非16一、西地那非（一、西地那

13、非（sildenafilsildenafil）商品名：万艾可（商品名：万艾可（ViagraViagra）C22H30N6O4S分子式分子式 分子量分子量 474.5768 474.576814-14-乙氧基乙氧基-3-5-(6,7-3-5-(6,7-二氢二氢-1-1-甲基甲基-7-7-氧代氧代-3-3-丙基丙基-1H-1H-吡唑并吡唑并4,3d4,3d嘧啶嘧啶)苯苯磺酰磺酰4-4-甲基哌嗪甲基哌嗪 19911991年年4 4月，西地那非的心血管临床研究正式宣告失败月，西地那非的心血管临床研究正式宣告失败 1998199819981998年年年年3 3 3 3月月月月27272727日日日日 作

14、为作为作为作为EDEDEDED治疗药获得美国治疗药获得美国治疗药获得美国治疗药获得美国FDAFDAFDAFDA的上市许可的上市许可的上市许可的上市许可 台湾商品名：威而钢台湾商品名：威而钢17L-L-精氨酸精氨酸O2NOS+Hb亚酰亚酰HbHb活化活化性性冲冲动动药理作用药理作用18西地那非对心血管系统的影响西地那非对心血管系统的影响1 1，轻度血管扩张或抗血管痉挛作用，轻度血管扩张或抗血管痉挛作用2 2，降压作用（收缩压，降压作用（收缩压/舒张压）舒张压）临床药代动力学临床药代动力学1 1，口服吸收好，绝对生物利用度为，口服吸收好，绝对生物利用度为40%40%2 2，作用快，作用快，Tmax

15、=30-120minTmax=30-120min3 3，半衰期较长，为，半衰期较长，为4h4h5 5，主要从粪便排泄，主要从粪便排泄4 4，主要在肝脏经，主要在肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢代谢主要代谢产物为主要代谢产物为N-N-去甲基化合物去甲基化合物191/41/23/41小时小时服药后时间服药后时间服药后时间服药后时间35%51.3%71%82%14 14分钟分钟分钟分钟 35%35%男性有反应男性有反应男性有反应男性有反应万艾可万艾可-药物起效时间药物起效时间 20 20分钟分钟分钟分钟50%50%男性有反应男性有反应男性有反应男性有反应 30 30分钟分钟分钟分钟70%70%男性

16、有反应男性有反应男性有反应男性有反应 45 45分钟分钟分钟分钟 80%80%男性有反应男性有反应男性有反应男性有反应1.Eardley I 1.Eardley I et al.Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl 1):61S65S.et al.Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl 1):61S65S.2.Padma-Nathan H 2.Padma-Nathan H et al.et al.泌尿科学泌尿科学泌尿科学泌尿科学2003;62(3):40032003;62(3):4003血清万艾可水平血清万艾可水平血清万艾可水平血清万艾

17、可水平L20药物相互作用药物相互作用1 1，与，与CYP3A4CYP3A4的抑制剂及的抑制剂及CYPCYP抑制剂合用可增加抑制剂合用可增加万艾可的血浆浓度万艾可的血浆浓度CYP3A4CYP3A4的抑制剂的抑制剂红霉素红霉素酮酮康康唑唑CYPCYP非特异性抑制剂非特异性抑制剂西咪替丁西咪替丁与与药药酶酶诱诱导导药药合合用用，可可加加快快其其清清除除，血血药药浓浓度度降降低低，以致疗效降低或丧失。以致疗效降低或丧失。利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因、乙醇利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因、乙醇药酶诱导药药酶诱导药212 2，与高脂饮食同用时吸收速率降低，与高脂饮食同用时吸收速率降低TmaxTma

18、x可延迟可延迟60min60minCmaxCmax可下降可下降29%29%3,3,与有机硝酸酯类合用时，因其对与有机硝酸酯类合用时，因其对PDE5PDE5的抑的抑制，阻止制，阻止cGMPcGMP的降解而增强硝酸酯类的降血的降解而增强硝酸酯类的降血压作用；压作用；22适应症适应症多种原因的多种原因的EDED对对6565岁以下岁以下EDED者有效率者有效率 75%75%对对6565岁以上岁以上EDED者有效率者有效率 67%67%对服用抗高血压药物或高血压对服用抗高血压药物或高血压EDED者也有效者也有效脊髓损伤脊髓损伤EDED者者前列腺切除前列腺切除EDED者者23不良反应不良反应1 1，中枢神

19、经系统，中枢神经系统头痛、焦虑、面颊潮红、肌肉疼痛等头痛、焦虑、面颊潮红、肌肉疼痛等2 2，循环系统，循环系统心律失常、心肌梗死、心脏猝死、脑血管心律失常、心肌梗死、心脏猝死、脑血管意外、高血压意外、高血压3 3，视觉系统，视觉系统对光敏感、视觉模糊、复视、眼内压升高、对光敏感、视觉模糊、复视、眼内压升高、视觉蓝绿模糊等视觉蓝绿模糊等24注意事项注意事项1 1，禁同用硝酸酯类降压药物，禁同用硝酸酯类降压药物因可增强硝酸酯类降压药物效果因可增强硝酸酯类降压药物效果硝酸甘油、硝普钠、硝酸山梨酯等硝酸甘油、硝普钠、硝酸山梨酯等2 2，心血管病患者慎用或禁用，心血管病患者慎用或禁用3 3，对本药过敏者

20、禁用，对本药过敏者禁用4 4，妇女，儿童、婴儿禁用，妇女，儿童、婴儿禁用5 5，性功能正常者勿用，性功能正常者勿用25在首次尝试前应预见到因在首次尝试前应预见到因cGMP水平低水平低而达不到最理想的反应而达不到最理想的反应首次尝试可能被以下因素影响首次尝试可能被以下因素影响焦虑焦虑-他的和她的他的和她的久未性交而显得笨拙久未性交而显得笨拙伴侣的问题伴侣的问题-干涩、不适干涩、不适不充分的刺激和低水平的性唤起不充分的刺激和低水平的性唤起用药不当用药不当焦虑焦虑 =性唤起性唤起 =cGMP26伐地那非伐地那非(vardenafil)(vardenafil)他达那非（他达那非（tadalafilta

21、dalafil）其药理作用、不良反应以及药物相互作用其药理作用、不良反应以及药物相互作用等与西地那非相似。等与西地那非相似。其他其他PDE-5PDE-5抑制剂抑制剂27阿扑吗啡阿扑吗啡(apomorphine)(apomorphine)性质性质:多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂药理作用药理作用大脑多巴大脑多巴胺受体胺受体阿扑吗啡阿扑吗啡激活激活与下丘与下丘脑多巴脑多巴胺胺D2D2受受体结合体结合室旁核室旁核（控制性欲）（控制性欲）脊髓脊髓下丘脑脉冲下丘脑脉冲血流入血流入阴茎阴茎NOSNOS激活激活有效率有效率60%60%优点优点不是鸦片制剂不是鸦片制剂,不成瘾不成瘾不改变性欲不改变性欲不良反应

22、不良反应恶心恶心,嗜睡嗜睡,疲乏疲乏,低血压低血压,头晕头晕NO28前列腺前列腺E1(prostaglandin E1,PGE1)E1(prostaglandin E1,PGE1)性质性质:平滑肌松弛药平滑肌松弛药药理作用药理作用PGE1PGE1阴茎海绵体阴茎海绵体PGE1PGE1受体结合受体结合cAMPcAMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATP激活激活平平滑滑肌肌松松弛弛血管上皮血管上皮PGE1PGE1受体结合受体结合抑制交感神经抑制交感神经释放的释放的NENE活性活性血血管管扩扩张张勃勃起起MUSEMUSE给药给药经尿道给予经尿道给予PGE1PGE1的器具的器具29酚妥拉明酚妥拉明(ph

23、entolamine)(phentolamine)性质性质:a a受体阻断剂受体阻断剂药理作用药理作用酚妥拉明酚妥拉明a1a1，a2a2受体受体抑制抑制血管扩张血管扩张勃勃起起不良反应不良反应低血压、心动过速、心悸、恶心、食欲不振等低血压、心动过速、心悸、恶心、食欲不振等30阴茎海绵体内注射治疗药物阴茎海绵体内注射治疗药物 直接作用于海绵体平滑肌，使动脉血管扩直接作用于海绵体平滑肌，使动脉血管扩张，海绵窦血流增加，海绵体内压超过体张，海绵窦血流增加，海绵体内压超过体动脉收缩压而使阴茎勃起动脉收缩压而使阴茎勃起 药理作用药理作用适应症适应症口服药物治疗无效的患者口服药物治疗无效的患者 常用药常用药前列腺素前列腺素El、血管活性肠肽、血管活性肠肽 31