医药产品年度质量回顾分析拜耳

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1、1 产 品 年 度 质 量 回 顾 分 析 2 定 义v 产 品 年 度 质 量 回 顾 （ 欧 盟 称 为 产 品 质 量 回 顾 Product Quality Review PQR） 是 对 活 性 药 物 成 分 和药 品 的 定 期 质 量 回 顾 性 分 析 。 是 针 对 一 系 列 的 生 产 或 质 量 控 制 数 据 的 回 顾 分 析 ， 客 观 评 价产 品 生 产 与 批 准 工 艺 （ 已 验 证 的 工 艺 ） 一 致 性 ， 以 及 起 始 物料 与 成 品 的 质 量 标 准 对 工 艺 的 适 应 性 ， 辨 识 任 何 显 著 的 趋 势并 控 制 ； 确

2、 保 产 品 的 工 艺 稳 定 可 控 ， 产 品 始 终 如 一 地 保 持 一定 的 质 量 水 平 ； 确 保 产 品 质 量 符 合 产 品 质 量 标 准 要 求 ； 为 持续 改 进 产 品 质 量 和 管 理 风 险 提 供 依 据 。 3 概 述 （ 一 ） 1976年 2月 13日 FDA在 重 新 编 写 药 品 的 GMP时 ， 提 出 了每 个 药 品 应 提 交 书 面 概 况 的 提 案 ， 其 目 的 是 要 求 药 品生 产 企 业 制 定 规 程 对 每 个 药 品 进 行 质 量 回 顾 。 这 个 提案 经 修 订 后 要 求 ， 每 个 公 司 应 建

3、 立 自 己 产 品 质 量 标 准的 评 估 程 序 ， 基 于 一 个 年 度 ， 对 GMP所 要 求 的 记 录 进 行回 顾 ， 这 一 要 求 在 cGMP法 规 21CFR211.80（ e） 公 布 并于 1979年 3月 28日 生 效 。 2001年 FDA公 布 了 Q7A对 活 性 药 物 成 分 的 指 导 原 则 ， 该指 导 原 则 要 求 企 业 对 API进 行 产 品 年 度 回 顾 。 欧 洲 药 品 管 理 局 于 2004年 ， 在 对 公 众 发 布 的 欧 盟 GMP草 案 中 ， 第 一 次 提 出 产 品 年 度 质 量 回 顾 的 要 求 。

4、 现 行欧 盟 GMP 第 一 章 包 括 了 执 行 PQR的 要 求 。 4 概 述 （ 二 ） 中 国 98版 GMP中 对 PQR没 有 作 明 确 的 规 定 和 要 求 ， 但 在部 分 省 份 试 行 的 药 品 质 量 受 权 人 制 度 中 要 求 ， 企 业 药品 质 量 受 权 人 应 每 年 至 少 一 次 向 药 品 监 督 管 理 部 门 上报 企 业 的 药 品 GMP实 施 情 况 和 产 品 的 年 度 质 量 回 顾 分 析情 况 。 （ 2007年 广 东 省 开 展 了 受 权 人 制 定 的 试 点 实 施工 作 ， 目 前 该 制 度 已 在 湖 南

5、 、 云 南 、 四 川 等 全 国 多 个省 市 进 行 推 广 ） 中 国 GMP修 订 征 求 意 见 稿 中 增 加 了 质 量 受 权 人 的 职 责 和进 行 产 品 质 量 回 顾 分 析 的 规 定 ， 并 明 确 质 量 受 权 人 确保 质 量 回 顾 分 析 按 时 进 行 并 符 合 要 求 。 5 概 述 （ 三 ） GMP征 求 意 见 稿 对 产 品 年 度 质 量 回 顾 的 规 定l 企 业 应 每 年 对 所 有 生 产 的 药 品 按 品 种 进 行 产 品 质 量 回 顾 分 析 ，以 确 认 工 艺 稳 定 可 靠 ， 以 及 原 辅 料 、 成 品

6、现 行 质 量 标 准 的 适用 性 ， 及 时 发 现 不 良 趋 势 ， 确 定 产 品 及 工 艺 改 进 的 方 向 。 应考 虑 以 往 回 顾 分 析 的 历 史 数 据 ， 回 顾 分 析 应 有 文 件 记 录 。l 企 业 应 当 对 回 顾 分 析 的 结 果 进 行 评 估 ， 并 有 是 否 需 要 采 取 整改 和 预 防 性 措 施 或 进 行 再 验 证 的 评 估 意 见 。 应 有 文 件 和 记 录说 明 采 取 整 改 措 施 的 理 由 。 应 及 时 、 有 效 地 完 成 经 批 准 的 整改 计 划 。 应 有 检 查 、 回 顾 这 类 措 施

7、的 管 理 规 程 ， 自 检 过 程 中 ，应 检 查 管 理 规 程 的 有 效 性 。 当 有 合 理 的 科 学 依 据 时 ， 可 按 产品 的 剂 型 分 类 进 行 质 量 回 顾 ， 如 固 体 制 剂 、 液 体 制 剂 和 无 菌制 剂 等 。 l 当 企 业 为 药 品 委 托 生 产 的 受 托 方 时 ， 委 托 方 和 受 托 方 之 间 应有 书 面 的 技 术 合 同 ， 规 定 产 品 质 量 回 顾 分 析 中 各 方 的 责 任 ，负 责 最 终 产 品 放 行 的 质 量 受 权 人 应 确 保 质 量 回 顾 分 析 按 时 进行 并 符 合 要 求

8、。 6 概 述 （ 四 ） 内 容 对 比 :征 求 意 见 稿 中 规 定 的 产 品 年 度 质 量 回 顾 分 析 内 容 药 品 质 量 受 权 人 中 推 荐 的 产 品 年 度 质 量 回 顾 分 析 内 容其 它 以 往 产 品 工 艺 或 设 备 的 整 改 措 施 是 否 完 善 ； 产 品 基 本 信 息回 顾 时 间 段前 次 回 顾 所 建 议 措 施 的 实 施 情 况产 品 所 用 原 辅 料 的 所 有 变 更 ， 尤 其 是 来 自 新 供 应 商的 原 辅 料 ； 关 键 中 间 控 制 点 及 成 品 的 检 验 结 果 ； 产 品 质 量 标 准 及 执

9、行 情 况原 辅 料 （ 包 括 工 艺 用 水 ） 、 包 装 材 料 质 量 情 况主 要 质 量 指 标 及 工 艺 参 数 的 情 况 及 趋 势 分 析生 产 过 程 控 制 情 况所 有 重 大 偏 差 （ 包 括 不 符 合 要 求 ） 及 相 关 的 调 查 、所 采 取 的 整 改 措 施 和 预 防 措 施 的 有 效 性 返 工 情 况主 要 偏 差 及 严 重 偏 差 情 况 ， 调 查 及 整 改 的 效 果所 有 不 符 合 质 量 标 准 的 批 次 及 其 调 查 ； 超 标 情 况放 行 、 拒 绝 放 行 情 况 及 其 调 查生 产 工 艺 或 检 验 方

10、 法 的 所 有 变 更 ； 变 更 情 况新 获 得 注 册 批 准 的 药 品 和 注 册 批 准 有 变 更 的 药 品 上市 后 的 质 量 状 况 ； 7 概 述 （ 五 ）征 求 意 见 稿 中 规 定 的 产 品 年 度 质 量 回 顾 分 析 内 容 药 品 质 量 受 权 人 中 推 荐 的 产 品 年 度 质 量 回 顾 分 析 内 容所 有 因 质 量 原 因 造 成 的 退 货 、 投 诉 、 召 回 及 其 当 时 的调 查 ； 与 质 量 相 关 退 货 及 当 时 的 调 查 情 况 客 户 投 诉 及 当 时 的调 查 情 况召 回 情 况 及 调 查稳 定 性

11、 考 察 的 结 果 及 任 何 不 良 趋 势 ； 持 续 稳 定 性 结 果 考 察 及 不 利 趋 势 情 况加 速 稳 定 性 研 究 （ 如 适 用 ）验 证 情 况 /校 准 情 况 药 品 注 册 所 有 变 更 的 申 报 、 批 准 或 退 审 ； 报 批 与 再 注 册 情 况 、 新 产 品 监 测 期 临 床 应 用 安 全 、 有效 性 或 最 佳 使 用 情 况 等不 良 反 应 报 告 情 况委 托 生 产 质 量 情 况 及 技 术 协 议相 关 设 备 和 设 施 ， 如 空 调 净 化 系 统 、 水 系 统 、 压 缩 空气 等 的 确 认 状 态 ；对

12、技 术 协 议 的 回 顾 分 析 ， 以 确 保 内 容 更 新 。 结 论 、 建 议 或 整 改 8 目 的为 了 确 认 在 现 行 生 产 工 艺 及 控 制 方 法 条 件 下 产 出 的产 品 其 安 全 性 、 有 效 性 、 持 续 性 及 质 量 符 合 规 定 的水 平 。发 现 明 显 趋 势 ， 对 产 品 作 出 正 确 分 析 和 评 价 ， 以 利于 更 好 改 进 。通 过 向 药 监 部 门 上 报 产 品 年 度 质 量 回 顾 分 析 ， 可 使药 品 监 督 部 门 掌 握 企 业 质 量 动 态 及 质 量 管 理 效 果 ，总 结 经 验 ， 纠

13、正 偏 差 ， 提 高 监 管 效 率 。通 过 PQR， 可 以 向 企 业 决 策 层 提 供 最 新 产 品 质 量 信息 ， 可 以 促 进 企 业 内 各 部 门 产 品 信 息 共 享 ， 有 利 于产 品 质 量 的 持 续 改 进 和 提 高 。 9 工 作 流 程 QA负 责 制 定 PQR管 理 程 序 ， 并 进 行 相 关 培 训QA制 定 年 度 产 品 质 量 计 划 ， 按 计 划 任 务 分 派 到 各职 能 部 门 ， 并 规 定 时 限各 职 能 部 门 按 要 求 收 集 产 品 相 关 信 息 /数 据 ， 按 时 交至 QA QA收 集 产 品 相 关

14、 信 息 /数 据 ， 按 一 定 格 式 进 行 汇 总及 整 理 ， 并 进 行 趋 势 分 析QA召 集 专 门 会 议 ， 组 织 相 关 人 员 对 产 品 的 相 关 信息 /数 据 进 行 分 析 、 讨 论 和 评 价 ， 并 对 重 大 事项 进 行 风 险 评 估QA记 录 汇 总 会 议 的 分 析 讨 论 结 果 及 产 品 质 量 回 顾年 度 的 质 量 状 态 总 结 ， 形 成 报 告 ， 报 QP审 批 。 批准 的 报 告 复 印 、 分 发 到 个 相 关 职 能 部 门 ， 原 件 存 档制 定 流 程 ， 组 织 培 训分 派 任 务汇 总 整 理收

15、集 信 息 /数 据总 结 、 报 告 、 归 档分 析 讨 论 QP 督促企业按计划开展PQR批准PQR向药品监督管理部门报告 10 职 责 部 门 职 责 部 门质 量 部 物 流 部 生 产 部 医 学 部(注 册 部 ) 工 程 部（ 设 备 部 ） QA QC 生 产 车 间 工 艺 技 术 部质 量 受 权 人 11 职 责 （ 一 ） 质 量 受 权 人l 督 促 企 业 完 成 年 度 产 品 质 量 回 顾l 批 准 产 品 年 度 质 量 回 顾 报 告 l 将 质 量 回 顾 情 况 ， 以 书 面 形 式 报 告 当 地 药 品 监 督 管 理 部 门v 年 度 产 品

16、 质 量 回 顾 涉 及 的 职 责 部 门 及 对 应 的 职 责 可 依 据 企 业 的组 织 架 构 和 部 门 职 责 作 出 调 整 ， 但 应 涵 盖 回 顾 要 求 的 各 项 内 容 。 12 职 责 （ 二 ） QA职 责l 建 立 企 业 年 度 产 品 质 量 回 顾 管 理 流 程 ， 并 负 责 对 相 关 人 员 进 行 培 训 。l 制 定 年 度 产 品 质 量 回 顾 计 划 ， 并 分 派 相 关 任 务 。l 产 品 年 度 回 顾 基 础 信 息 （ 包 括 产 品 名 称 、 物 料 号 、 规 格 、 包 装 规 格 等 ）l 产 品 放 行 /拒

17、绝 放 行 及 调 查 情 况 、 生 产 总 批 次 /总 批 量 、 年 度 总 产 量和 综 合 收 率l 产 品 偏 差 统 计 分 析 （ 包 括 内 容 、 原 因 、 采 取 措 施 及 结 果 ）l 产 品 变 更 统 计 分 析 （ 或 者 变 更 控 制 部 门 ） （ 包 括 变 更 内 容 、 原 因 、时 间 及 执 行 情 况 ） l 产 品 的 客 户 投 诉 统 计 分 析 （ 包 括 投 诉 原 因 、 数 量 及 处 理 结 果 ）l 产 品 召 回 、 返 工 、 再 加 工 统 计 分 析 （ 包 括 数 量 、 原 因 、 处 理 结 果 ）l 与 质

18、 量 相 关 的 产 品 退 货 统 计 及 分 析 （ 包 括 返 回 数 量 、 原 因 及 处 理 结果 ）l 企 业 回 顾 年 度 自 检 、 接 受 检 查 情 况l 产 品 年 度 回 顾 信 息 汇 总 、 会 议 召 集 、 报 告 的 整 理 、 评 价 、 审 批 、 分发 、 归 档 。 13 职 责 （ 三 ） QC职 责l 原 辅 料 、 内 包 装 材 料 及 产 品 检 验 方 法 及 标 准 评 价（ 产 品 及 用 于 产 品 的 主 要 原 辅 料 、 内 包 装 材 料 的 检 验 方 法 、 限 度 标 准 是 否有 变 更 及 相 关 评 价 ； 注

19、 册 标 准 与 企 业 标 准 方 法 及 限 度 标 准 的 对 比 ）l 以 放 行 标 准 为 依 据 ， 对 原 辅 料 、 内 包 装 材 料 及 成 品 检 测 结 果 进 行 总评 估（ 列 表 显 示 产 品 质 量 结 果 ， 对 重 点 数 据 采 用 统 计 分 析 ）l 产 品 相 关 超 标 统 计 及 分 析（ OoS产 生 原 因 、 调 查 、 处 理 结 果 ， 对 产 品 质 量 的 影 响 ）l 工 艺 用 水 ， 与 药 品 直 接 接 触 压 缩 空 气 系 统 质 量 情 况工 艺 用 水 情 况 包 括 检 测 结 果 与 质 量 标 准 的 符

20、 合 度 、 与 水 系 统 相 关 的 异 常 情 况 及 相 应 调 查 及 采 取 措 施 的 有 效 性 、 水 源 检 测 情 况 等l QC放 行 /拒 绝 放 行 情 况l 产 品 稳 定 性 情 况 及 趋 势 分 析 和 评 价 （ 或 者 为 QA职 责 ）l 环 境 监 测 情 况l 委 托 检 验 情 况 （ 如 适 用 ） 14 职 责 （ 四 ） 生 产 部 （ 工 艺 技 术 部 ） ：l 生 产 批 次 清 单l 产 品 在 生 产 过 程 中 出 现 的 偏 离 情 况 及 应 对 方 法 、 改 进 和 预 防措 施l 产 品 的 中 间 体 /半 成 品

21、、 成 品 以 及 包 装 材 料 的 平 衡 或 收 率 超出 规 定 范 围 的 调 查l 产 品 的 收 率 、 平 衡 统 计 及 分 析l 关 键 工 艺 过 程 控 制 数 据 的 统 计 及 分 析l 工 艺 或 设 备 变 更 情 况l 产 品 涉 及 的 生 产 用 仪 器 、 仪 表 校 验 情 况 l 产 品 的 处 方 、 工 艺 规 程 及 其 变 更 情 况 、 效 果 分 析l 与 注 册 文 件 比 较 ， 确 认 现 行 工 艺 的 有 效 性l 工 艺 验 证 情 况 包 括 生 产 工 艺 、 包 装 工 艺 及 变 更 供 应 商 后 ， 新 供 应 商

22、 供 应 原 料首 次 生 产 时 的 工 艺 验 证 情 况 总 结l 其 他 必 要 的 数 据 15 职 责 （ 五 ） 医 学 部 （ 注 册 部 ） ：l 产 品 报 批 注 册 情 况l 新 产 品 监 测 期 临 床 应 用 安 全 、 有 效 性 或 最 佳 使 用 情 况 等 补 充信 息 和 产 品 相 关 的 影 响 到 GMP证 书 等 方 面 的 信 息l 产 品 的 许 可 变 更 情 况l 不 良 反 应 情 况 包 括 已 经 在 说 明 书 上 体 现 的 已 知 不 良 反 应 信 息 和 该 年 度 发 现 、 上 报 /或处 理 的 新 的 不 良 反

23、应 信 息 和 严 重 的 不 良 反 应 信 息 物 流 部 ：l 产 品 的 原 辅 料 、 包 装 材 料 的 供 应 情 况 统 计 l 产 品 退 货 情 况 （ 主 要 非 质 量 原 因 引 起 的 退 货 ） 工 程 部l 关 键 设 备 的 变 更 、 运 行 和 验 证 情 况l 工 用 系 统 的 变 更 、 运 行 和 验 证 情 况 （ 空 气 净 化 处 理 系 统 、 压缩 空 气 系 统 、 工 艺 用 水 系 统 等 ） 16 原 则回 顾 时 间 段 l 按 年 度 ， 如 2009年 1月 至 2009年 12月l 时 间 段 ， 如 2008年 7月 至

24、 2009年 7月回 顾 范 围l 多 个 产 品l 单 个 产 品 （ 推 荐 ） l 委 托 加 工 产 品 委 托 生 产 的 产 品 ， 可 以 在 合 同 签 订 时 明 确 由 受 托 方 负 责 产 品 年 度 质 量 回 顾 ， 委 托方 可 不 必 重 复 进 行 回 顾 ， 但 受 托 方 进 行 的 年 度 产 品 质 量 回 顾 形 式 、 内 容 应 符 合 委托 方 年 度 质 量 回 顾 规 程 要 求 ， 应 保 证 回 顾 结 果 、 评 价 结 论 能 够 真 实 反 应 产 品 的 生产 质 量 情 况 。 17 回 顾 内 容 概 述回 顾 内 容 可

25、按 以 下 六 部 分 分 别 阐 述一 基 本 情 况 概 述二 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 评 价三 自 检 情 况 、 接 受 监 督 检 查 和 抽 检 情 况四 产 品 不 良 反 应 情 况 概 述 五 产 品 质 量 投 诉 、 退 货 和 不 合 格 品 或 产 品 召 回六 结 论 18 基 本 情 况 概 述 1 产 品 基 本 信 息 ： 品 名 、 物 料 号 、 规 格 、 包 装 规格 等l 对 于 按 剂 型 、 产 品 系 列 分 类 的 多 个 产 品 同 时 进 行 的 产 品 年 度质 量 回 顾 ， 应 当 对 每 个 产 品 情 况 进

26、 行 描 述 。 如 下 图l 对 其 中 包 含 的 停 产 产 品 应 当 分 别 列 出 ， 并 描 述 停 产 原 因 ； 对产 品 年 度 生 产 批 次 少 的 产 品 可 不 列 入 年 度 产 品 质 量 回 顾 范 围（ 如 小 于 4批 ） ， 但 应 该 对 其 基 础 信 息 进 行 介 绍 ； 对 产 品 采用 不 同 生 产 线 生 产 可 在 基 本 情 况 介 绍 中 对 生 产 线 进 行 描 述 ，或 者 在 产 品 生 产 情 况 列 表 中 注 明 某 一 批 产 品 采 用 的 生 产 线 。必 要 时 可 以 与 往 年 数 据 进 行 统 计 分

27、析 。 产 品 名 称 物 料 号 规 格 包 装 规 格 生 产 批 数 合 格 批 数 年 产 量 生 产 线产 品 1 1产 品 2 停 产 0 产 品 3 1， 2 19 基 本 情 况 概 述 2l 对 于 单 个 品 种 年 度 质 量 回 顾 ， 可 在 基 本 情 况 概 述 中 列 入 产品 注 册 质 量 标 准 变 更 信 息 、 有 效 期 变 更 信 息 等 其 它 产 品 信息 ； 也 可 以 列 表 汇 总 产 品 主 要 质 量 状 况 ， 如 总 偏 差 率 、 总投 诉 率 、 返 工 批 数 、 召 回 批 数 等 。 必 要 时 可 以 与 往 年 数

28、据进 行 统 计 分 析 。年 度 总 批 数 总 产 量 偏 差 率 投 诉 率 召 回 批 数 退 货 批 数 案 例 1: 以 总 产 量 与 往 年 数 据 进 行 统 计 分 析 ： 返 回 20 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 目 录 原 辅 料 、 内 包 装 材 料 批 次 、 质 量 情 况 生 产 工 艺 过 程 控 制 、 中 间 体 质 量 指 标 统 计 分 析 成 品 检 验 :结 果 、 趋 势 分 析 检 验 结 果 超 标 情 况 偏 差 情 况 概 述 返 工 、 重 新 加 工 、 重 检 及 拒 绝 放 行 情 况 变 更 情 况 概 述 稳

29、 定 性 考 察 情 况 药 品 注 册 情 况 厂 房 、 设 施 、 设 备 情 况 概 述 ： 变 更 、 维 修 、 监 测 验 证 情 况 ： 设 备 、 设 施 、 工 艺 等 对 技 术 协 议 的 回 顾 分 析 ， 以 确 保 内 容 更 新 。 委 托 生 产 、 委 托 检 验 的 情 况 概 述 21 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 1 原 辅 料 、 内 包 装 材 料 批 次 、 质 量 情 况l 描 述 主 要 原 辅 料 、 内 包 装 材 料 的 购 进 情 况 、 质 量 检 验 情 况 。l 对 于 新 供 应 商 物 料 应 重 点 叙 述

30、。物 料 号 物 料 描 述 供 应 商 总 批 次 合 格 批 次l 可 以 对 物 料 的 缺 陷 投 诉 情 况 进 行 回 顾 ， 汇 总 投 诉 描 述 及 处 理 方 法 ，有 无 拒 收 情 况 ， 并 从 供 应 商 质 量 管 理 方 面 或 者 该 物 料 是 否 影 响 本公 司 产 品 质 量 等 方 面 进 行 综 合 分 析 评 价 。 投 诉 号 时 间 品 名 和 批 号 供 应 商 缺 陷 描 述 处 理 方 法 22 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 2.1 生 产 工 艺 过 程 控 制 、 中 间 体 质 量 指 标 统 计 分 析l 统 计

31、生 产 过 程 控 制 参 数 并 分 析 ， 例 混 合 粉 水 分 、 含 量 ， 片 剂 硬 度 、片 厚 直 径 、 片 重 、 脆 碎 度 、 崩 解 时 限 ， 膏 剂 密 度 ， 收 率 等 。 l 可 以 根 据 列 表 描 述 每 项 参 数 的 范 围 ， 如 水 分 ： 3.8%-5.2%， 并 考 察其 是 否 在 合 格 限 度 内 ， 对 不 合 格 情 况 可 进 行 详 细 描 述 。序号 批号 批量 生产日期 混 合 压 片 包 装水分 收率 片重 硬度 片厚 直径 崩解 脆碎度 收率 外观 收率限度 kg 23 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 2

32、.2案 例 2： 某 公 司 在 对 某 新 产 品 收 率 的 回 顾 分 析产 品 收 率 图 （ 限 度 ： 95%100 ） 分 析 ： 由 于 该 产 品 为 新 产 品 ， 可 以 根 据 该 产 品 全 年 收 率 的 情 况 ， 重 新 评 估 其 制 定 的 收 率 限 度 的 合 理性 。 从 图 中 发 现 虽 然 该 产 品 年 度 平 均 收 率 在 规 定 限 度 内 （ 95 100 ） ， 但 是 其 中 有 7批 产品 的 收 率 低 于 规 定 限 度 。 调 查 发 现 整 个 过 程 无 异 常 ， 但 由 于 产 品 本 身 的 外 观 质 量 要 求

33、 较 高 ，设 备 运 行 过 程 中 的 偏 移 导 致 外 观 废 品 量 较 大 ， 而 产 品 又 不 能 进 行 二 次 包 装 ， 造 成 产 品 收 率 低 。考 虑 改 进 设 备 ， 适 当 调 整 收 率 可 接 受 范 围 。 l 对 于 重 点 项 目 应 做 趋 势 分 析 ， 如 混 合 粉 水 分 、 含 量 、 收 率 等 。 24 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 3.1 成 品 检 验 ： 结 果 、 趋 势 分 析l 统 计 成 品 质 量 控 制 指 标 ， 例 如 成 品 杂 质 检 查 、 含 量 、 溶 出度 、 含 量 均 匀 度 、

34、崩 解 时 限 、 酸 碱 度 、 微 生 物 限 度 等 。序 号 批 号 性 状 检 查 1 检 查 2 检 查 3 含 量限 度 12 l 可 以 分 别 描 述 每 项 控 制 指 标 的 情 况 ， 如 含 量 ：95.0%-97.2%， 并 考 察 其 是 否 在 合 格 限 度 内 ， 是 否 有不 良 趋 势 ， 对 不 合 格 情 况 可 进 行 详 细 描 述 。 25 l 以 放 行 质 量 标 准 为 依 据 ， 考 察 产 品 质 量 稳 定 情 况 ，对 主 要 质 量 指 标 进 行 趋 势 分 析 。如 ， 活 性 成 分 测 试 结 果 评 估 ， 评 估 方

35、 法 应 给 出 数 据 的 最 高点 和 最 低 点 ， 计 算 所 有 数 据 点 的 平 均 值 、 极 差 和 标 准 偏差 ， 绘 制 控 制 图 ， 当 至 少 7个 连 续 数 据 点 显 示 出 一 种 趋 势或 变 化 时 ， 应 对 结 果 进 行 讨 论 。 必 要 时 可 以 将 相 关 测 试的 数 据 结 果 与 上 一 年 相 应 的 数 据 进 行 比 较 。 对 于 被 确 认 为 OoS结 果 的 检 验 数 据 应 独 立 分 析 。 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 3.2 26 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 3.3年 度 批 杂

36、 质 A分 析 图 ， 限 度 1.2 年 度 批 含 量 均 匀 度 RSD值 分 析 图案 例 3： 趋 势 分 析 图 分 析 分 析 ： v杂 质 A图 ， 回 顾 年 度 所 有 批 次 杂 质 A均 小 于 放 行 标 准 （ 1.2 ） ， 且 均 在 3倍 标 准 偏 差 范围 内 波 动 （ 上 限 1.2 ， 下 限 0.1 ） ， 所 有 值 在 平 均 值 左 右 波 动 ， 分 析 该 项 指 标 稳 定 。v含 量 均 匀 度 图 ， 所 有 批 次 含 量 均 匀 度 RSD值 合 格 ， 但 其 中 一 批 超 过 3倍 标 准 偏 差 限 度 （上 限 4.1

37、 ， 下 限 0.9 ） ， 有 3批 产 品 含 量 均 匀 度 平 均 值 结 果 波 动 较 大 ， 分 析 中 应 关 注 。X-3均 值 XX 3 X 3 27 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 3.4 分 析 ： 连 续 11批 产 品 含 量 值 在 平 均 值 或 平 均 值 以 下 ， 且 其 中 有 两 批 处 于 下 限 ， 应 重 点关 注 产 品 含 量 的 变 化 。可 以 从 以 下 方 面 展 开 调 查 ： 生 产 过 程 中 采 用 的 活 性 成 分 、 投 料 、 水 分 、 所 用 设备 、 生 产 操 作 等 对 产 品 含 量 有 影 响

38、 的 各 种 因 素 。寻 找 含 量 低 的 原 因 及 采 取 何 种 预 防 纠 正 措 施 ， 必 要 时 修 改 生 产 工 艺 。产 品 含 量 （ 限 度 ： 95%105%） 案 例 4： 某 公 司 在 对 某 产 品 含 量 的 回 顾 分 析 28 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 3.6分 析 ： 通 过 对 数 据 制 作 控 制 图 分 析 发 现 该 产 品 受 湿 度 影 响 比 较大 ， 夏 季 产 品 水 分 含 量 基 本 在 全 年 水 分 含 量 平 均 值 以 上 ，明 显 高 于 其 它 季 节 ， 且 有 偏 离 控 制 上 限 （ 3

39、倍 标 准 偏 差 ）的 趋 势 。 通 过 含 量 、 水 分 2张 图 对 比 发 现 ， 产 品 含 量 与 产 品 水 分 有成 反 比 的 趋 势 ， 夏 季 水 分 含 量 高 时 产 品 含 量 低 。 综 合 考 虑 ， 该 产 品 极 易 吸 潮 ， 生 产 中 应 当 严 格 控 制 环 境湿 度 及 生 产 时 间 ， 采 取 防 止 吸 潮 的 措 施 。 29 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 4.1 检 验 结 果 超 标 情 况l 包 括 稳 定 性 研 究 中 产 品 在 有 效 期 内 不 符 合 质 量 标 准情 况l 回 顾 OoS产 生 原 因

40、 ， 调 查 结 果 ， 所 采 取 的 措 施 及 预防 矫 正 措 施 。OoS编 号 类 型 批 号 描 述 原 因 采 取 措 施 结 束 日 期 30 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 4.2 每 一 个 超 标 结 果 都 应 该 有 一 个 明 确 的 原 因 ， 应 调 查 原 因 ， 采取 适 当 措 施 ， 评 估 措 施 效 果 。 例 如 选 择 内 包 装 材 料 供 应 商 稳 定 性 试 验 中 发 现 产 品 水 分 超 标 ，确 定 是 由 于 内 包 装 材 料 不 符 合 要 求 ， 而 拒 绝 使 用 ； 某 一 注 射 剂 产 品 一 批 含

41、 量 明 显 低 于 标 准 ， 启 动 OoS调 查 程 序 ，确 定 操 作 人 员 称 量 物 料 过 程 操 作 错 误 ， 少 投 料 。 但 有 时 一 个 OoS出 现 可 能 很 难 发 现 直 接 原 因 ， 可 能 需 要 考 察 历年 OoS结 果 ， 并 结 合 产 品 控 制 指 标 综 合 分 析 。 例 如 某 一 注 射 剂产 品 一 次 检 验 中 发 现 含 量 结 果 低 于 放 行 标 准 ， 启 动 调 查 程 序 ，未 发 现 异 常 ， 调 查 该 产 品 其 它 OoS， 发 现 类 似 情 况 曾 经 出 现 ， 对 年 度 含 量 结 果 进

42、 行 控 制 图 分 析 ， 发 现 其 含 量 平 均 值 接 近 放 行标 准 限 度 ， 虽 然 每 一 点 不 低 于 3倍 标 准 偏 差 ， 但 有 较 大 波 动 时 含量 可 能 低 于 放 行 标 准 ， 通 过 分 析 评 价 ， 应 当 变 更 生 产 工 艺 投 料量 。 31 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 5.1 偏 差 情 况 调 查 及 整 改 效 果l 包 括 所 有 重 大 偏 差 以 及 相 关 的 调 查 和 所 采 取 的 整 改 措 施 。 l 可 以 根 据 偏 差 产 生 的 原 因 进 行 分 类 ， 比 如 设 备 原 因 、 环

43、 境 原 因 、 物 料 原 因 、操 作 原 因 、 工 艺 原 因 等 ， 或 对 偏 差 产 生 的 过 程 进 行 分 类 ， 如 称 量 过 程 、 制 粒过 程 、 压 片 过 程 、 包 装 过 程 等 ， 或 对 产 品 质 量 潜 在 影 响 的 程 度 将 偏 差 分 类（ 如 重 大 、 次 要 偏 差 ） 。 对 重 大 偏 差 应 重 点 关 注 ， 也 可 以 将 其 纠 正 预 防 措 施列 入 下 一 年 度 的 质 量 考 察 项 目 。l 可 以 将 偏 差 的 发 生 率 与 往 年 数 据 进 行 对 比 ， 对 发 生 偏 差 的 趋 势 及 重 复

44、发 生 的偏 差 产 生 原 因 进 行 分 析 ， 评 价 纠 正 预 防 措 施 的 有 效 性 。 偏 差 号 涉 及 批 号 偏 差 描 述 偏 差 原 因 处 理 措 施 预 防 措 施 分 类 执 行 情 况 32 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 6.1 返 工 、 重 新 加 工 、 重 检 及 拒 绝 放 行 情 况l 返 工 是 所 有 或 部 分 规 定 的 生 产 步 骤 的 重 复 ；l 重 新 加 工 是 应 用 与 规 定 生 产 程 序 不 同 的 生 产 过 程 步 骤 ， 包 括使 用 不 同 的 溶 剂 、 处 理 设 备 或 程 序 条 件 大

45、 的 变 更 ， 使 产 品 质量 成 为 可 接 受 的 （ 如 ， 片 剂 粉 碎 后 再 压 片 ） 。l 重 检 过 程 是 指 挑 出 有 物 理 缺 陷 的 （ 例 如 片 子 表 面 有 微 小 瑕 疵 ）产 品 过 程 。 l 拒 收 （ 拒 绝 放 行 ） 指 成 品 不 符 合 放 行 标 准 ， 而 拒 绝 出 厂 过 程 。 33 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 6.2l 可 回 顾 批 次 ， 数 量 、 原 因 、 相 应 调 查 、 结 果 等 内 容 （ 此 部 分内 容 和 偏 差 内 容 有 重 复 时 ， 可 选 择 其 一 进 行 重 点 介

46、 绍 ）l 可 依 据 出 现 返 工 、 重 新 加 工 、 重 检 查 、 拒 绝 放 行 情 况 出 现 的原 因 、 频 次 、 趋 势 进 行 分 析 ； 对 返 工 、 重 新 加 工 、 重 检 查 的产 品 质 量 情 况 进 行 跟 踪 ， 如 果 对 返 工 后 产 品 进 行 了 稳 定 性 考察 ， 可 以 对 考 察 结 果 进 行 分 析 ， 评 估 处 理 方 法 是 否 影 响 产 品质 量 ； 并 对 采 取 的 纠 正 预 防 措 施 的 效 果 进 行 评 价 。 序 号 返 工 /再 加 工 内 容 原 因 处 理方 法 申 请 批 准日 期批 号 数

47、量 生 产阶 段 34 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 7 变 更 情 况 概 述l 包 括 原 辅 料 、 包 装 材 料 及 供 应 商 的 变 更 、 生 产 工 艺 过 程 的 变 更 、 质量 标 准 或 检 验 方 法 的 变 更 等 。l 可 根 据 变 更 的 性 质 、 范 围 ， 对 产 品 质 量 或 对 产 品 验 证 状 态 的 潜 在 影响 进 行 变 更 分 类 。l 变 更 汇 总 原 则 ： 回 顾 年 度 提 出 的 变 更 回 顾 年 度 完 成 的 变 更l 对 变 更 内 容 进 行 描 述 ， 说 明 变 更 是 否 注 册 。l 对 完

48、 成 的 变 更 结 果 可 进 行 评 价 ， 分 析 变 更 的 适 当 性 。 l 检 验 方 法 、 生 产 工 艺 变 更 可 提 供 前 后 对 比 ， 评 价 变 更 后 对 产 品 质 量的 影 响 。变 更 编 号 分 类 变 更 描 述 变 更 结 果 及 评 价 是 否 注 册 35 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 8.1 稳 定 性 考 察 情 况 概 述l 包 括 加 速 稳 定 性 及 持 续 稳 定 性l 回 顾 原 则 ： 回 顾 年 度 开 始 批 次 的 稳 定 性 回 顾 年 度 完 成 批 次 的 稳 定 性l 回 顾 稳 定 性 考 察 批

49、 次 、 贮 藏 条 件 、 考 察 目 的 、 结 果 ， 对 有 未结 束 的 稳 定 性 考 察 可 汇 总 已 完 成 考 察 的 月 份批 号 条 件 目 的 考 察 月 份 结 果 36 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 8.2l 统 计 稳 定 性 考 察 结 果l 对 结 果 趋 势 情 况 进 行 分 析u 可 进 行 单 批 产 品 不 同 月 份 稳 定 性 考 察 数 据 的 分 析 ， 进 行 纵 向 的 统 计 ，利 用 趋 势 图 分 析 趋 势 变 化 ， 评 价 产 品 质 量 稳 定 性 。u 可 进 行 一 个 产 品 不 同 批 次 的 稳 定

50、 性 考 察 结 果 分 析 ， 横 向 对 比 性 状 、 有关 物 质 检 查 、 含 量 等 指 标 变 化 ， 评 价 产 品 质 量 稳 定 性 。l 结 论 ， 说 明 产 品 在 效 期 内 是 否 稳 定 考 察 分 类 考 察 条 件 测 试 项目 标 准 批 号 测 试 点0月 X月 X月 X月 37 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 8.3月 份 溶 出 曲 线 图批 间 ， 月 份 含 量 图 批 间 ， 月 份 杂 质 A量 图案 例 7: 某 产 品 稳 定 性 分 析 38 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 9.1 药 品 注 册 的 申 报l

51、 药 品 注 册 所 有 变 更 的 申 报 、 批 准 或 退 审 情 况 l 现 行 放 行 /效 期 标 准 和 方 法 与 注 册 文 件 比 较 ， 确 认 有 效 性 。可 采 用 图 表 对 照 分 析 序 号 检 测 项 目 注 册 标 准 放 行 标 准 方 法对 比 结 果 限 度对 比 结 果 备 注方 法 限 度 方 法 限 度 39 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 9.2l 现 行 工 艺 与 注 册 工 艺 对 比 分 析 工 艺 ， 确 认 生 产 工 艺 有 效 性 。可 采 用 图 表 进 行 工 艺 对 比注 册 工 艺 生 产 工 艺 对 比

52、分 析工 艺 流 程 图工 艺 处 方生 产 过 程 40 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 10 厂 房 、 设 备 的 变 更 情 况l 包 括 升 级 设 备 软 件 、 变 更 和 产 品 相 关 的 设 备 部 件 ， 取 消 和 增加 设 备 功 能 。 评 价 变 更 是 否 适 当 ， 变 更 后 对 产 品 生 产 及 质 量的 影 响 。l 可 采 取 列 表 对 变 更 情 况 描 述变 更 日 期 变 更 编 号 变 更 描 述 变 更 结 果及 评 价 是 否 报 告 41 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 11 验 证 情 况l 包 括 厂 房

53、、 设 备 设 施 、 工 艺 、 水 系 统 、 空 气 净 化 系统 、 压 缩 空 气 等 。l 可 列 表 对 验 证 情 况 进 行 叙 述 ， 验 证 项 目 、 目 的 、 时间 、 验 证 结 果 。l 可 以 将 验 证 完 成 情 况 与 验 证 母 计 划 进 行 对 比 ， 考 察完 成 情 况 及 完 成 效 果 。 l 可 单 独 进 行 回 顾 42 生 产 和 质 量 控 制 情 况 分 析 12 对 技 术 协 议 的 回 顾 分 析 ， 以 确 保 内 容 更 新 。 委 托 生 产 、 委 托 检 验 的 情 况 概 述l 对 于 委 托 生 产 可 以

54、由 受 委 托 生 产 企 业 进 行 产 品 回 顾l 对 于 委 托 检 验 ， 可 以 在 产 品 原 辅 料 、 内 包 装 、 产 品 质 量 部 分介 绍 返 回 43 自 检 情 况 自 检 情 况 、 接 受 监 督 检 查 （ 包 括 药 品 GMP认 证 检 查 、跟 踪 检 查 等 ） 和 抽 检 情 况l 次 数l 关 键 问 题 的 整 改 措 施 概 述l 产 品 质 量 抽 检 情 况 ： 不 合 格 情 况 、 原 因 分 析 、 处 理 情 况可 单 独 回 顾 返 回 44 产 品 不 良 反 应 情 况 产 品 不 良 反 应 情 况 概 述l 不 良 反

55、 应 数 量 、 类 别 ， 包 括 已 存 在 的 和 新 发 现 的 不 良 反 应l 处 理 结 果l 上 报 情 况l 可 统 计 说 明 书 中 已 存 在 的 不 良 反 应 发 生 率 ， 分 析 趋 势 ， 必 要时 和 往 年 ADR数 据 进 行 对 比 。l 说 明 书 中 未 规 定 的 不 良 反 应 ， 可 分 别 汇 总 ， 分 析 ADR与 应 用产 品 的 关 系 ， 是 直 接 影 响 或 者 存 在 药 物 相 互 作 用 ， 计 算 ADR发 生 率 ， 评 估 ADR风 险 ， 评 估 是 否 需 要 对 说 明 书 中 不 良 反 应项 目 进 行

56、修 订 。 l 可 由 医 学 部 单 独 回 顾 返 回 45 投 诉 、 退 货 和 不 合 格 品 或 产 品 召 回 1 缺 陷 产 品 投 诉l 应 涉 及 所 有 因 质 量 原 因 造 成 的 投 诉 和 相 关 调 查l 处 理 结 果l 采 取 的 预 防 纠 正 措 施投 诉 号 批 号 投 诉数 量 信 息描 述 调 查过 程 结 论 投 诉分 类 预 防措 施 46 投 诉 、 退 货 和 不 合 格 品 或 产 品 召 回 2 产 品 退 货 和 召 回l 应 涉 及 所 有 因 质 量 原 因 造 成 的 产 品 退 货 和 召 回 和相 关 调 查l 处 理 结 果l 采 取 的 预 防 纠 正 措 施召 回 号 产 品 /批 号 召 回 数 量 召 回 原 因 预 防 措 施 返 回 47 结 论 对 产 品 质 量 总 的 评 价 对 上 年 度 回 顾 中 所 建 议 的 整 改 和 预 防 措 施的 实 施 情 况l 建 议 的 整 改 和 预 防 措 施 的 实 施 情 况l 实 施 后 产 生 的 效 果l 未 实 施 原 因l 处 理 意 见 等 总 结 本 年 度 回 顾 中 需 要 采 取 的 整 改 措 施 或预 防 措 施 并 给 出 评 估 意 见 。 本 资 料 来 自 药 智 论 坛http:/ 48