《受体学生》PPT课件

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1、高 级 生 物 化 学 2009年 动 物 医 学 院动 物 生 物 技 术 系 主 任陕 西 省 干 细 胞 工 程 技 术 研 究 中 心 主 任 王 华 岩 第 六 章 细 胞 信 号 传 导第 一 节 概 述第 二 节 受 体第 三 节 G 蛋 白第 四 节 cAMP 和 Ca+ 信 号 传 导第 五 节 膜 磷 脂 信 号 传 导第 六 节 细 胞 因 子 信 号 6.2 受 体 受 体 是 细 胞 表 面 或 亚 细 胞 组 分 中 的 一 类 特 殊 的 蛋白 质 分 子 ， 可 识 别 并 专 一 地 结 合 有 生 物 活 性 的 信 号分 子 ， 从 而 激 活 或 触 发

2、 一 系 列 生 化 反 应 ， 最 终 产 生该 信 号 特 定 的 生 物 学 效 应 。 受 体 接 受 任 何 刺 激 ， 包 括 非 生 物 的 环 境 刺 激 （ 如光 、 机 械 刺 激 ） 和 病 原 微 生 物 刺 激 ， 并 引 发 一 定 的细 胞 反 应 的 生 物 大 分 子 ， 例 如 把 植 物 细 胞 光 敏 素 称为 光 信 号 受 体 ， 把 脑 苷 脂 GM 2称 为 霍 乱 毒 素 受 体 等 。 6.2.1 受 体 的 基 本 特 征 受 体 分 为 膜 受 体 和 胞 内 受 体 。 无 论 定 位 于 何 处 ，受 体 的 两 个 基 本 功 能

3、缺 一 不 可 ， 即 特 异 地 识 别 并 结合 特 定 的 信 号 分 子 ， 然 后 把 接 受 的 信 号 准 确 无 误 地放 大 并 传 递 到 细 胞 内 ， 引 发 一 系 列 胞 内 信 号 级 联 反应 ， 产 生 特 定 的 细 胞 效 应 。 甾 类 激 素 、 甲 状 腺 素 等 疏 水 性 胞 间 信 号 和 气 体信 号 的 受 体 均 定 位 于 胞 内 或 核 内 ， 其 它 亲 水 性 胞 间信 号 的 受 体 均 位 于 细 胞 质 膜 上 。 受 体 （ receptor）概 念 ： 受 体 是 一 种 能 够 识 别 和 选 择 性 结 合 某 种

4、配 体 （ 信 号 分 子 ） 的 大 分 子 物 质 ， 多 为 糖 蛋 白 ， 一 般 至 少 包 括 两 个 功 能 区 域 ， 与 配 体 结 合 的 区 域 和 产 生 效 应 的 区 域 。类 型 ： 细 胞 内 受 体 （ intracellular receptor） 细 胞 表 面 受 体 （ cell surface receptor）钝 化 途 径 ： 受 体 失 活 (receptor inactivation)。 受 体 隐 蔽 （ receptor sequestration） 受 体 下 行 调 节 （ receptor down-regulation） 受 体

5、与 配 体 （ 信 号 分 子 ） 间 作 用 的 主 要 特 征 特 异 性 ； 饱 和 性 ； 高 度 的 亲 和 力 。 受 体 与 信 号 分 子 的 结 合 有 以 下 主 要 特 征 ：（ 1） 特 异 性（ 2） 敏 感 性（ 3） 饱 和 性（ 4） 可 调 控 性 （ 1） 特 异 性 ：受 体 最 基 本 的 特 征 或 功 能 就 是 能 准 确 地 识 别 特 定的 信 号 分 子 并 与 之 结 合 ， 否 则 就 无 法 准 确 地 传 递信 息 。 像 酶 与 底 物 的 识 别 、 结 合 一 样 ， 受 体 上 的结 合 部 位 与 信 号 分 子 的 三 维

6、 构 象 互 补 ， 它 们 的 结合 也 是 分 子 识 别 过 程 ， 与 诱 导 契 合 理 论 相 符 。 已 知 肾 上 腺 素 受 体 胞 外 部 分 的 激 素 结 合 部 位 由 螺 旋3的 Asp113、 螺 旋 5的 Ser204、 Ser207和 螺 旋 6的Phe290等 残 基 组 成 ， Asp113的 负 电 荷 与 肾 上 腺 素 氨 基正 电 荷 相 互 作 用 ， Ser204和 Ser207的 羟 基 氧 原 子 与 肾上 腺 素 苯 环 上 两 个 羟 基 氢 原 子 形 成 氢 键 ， Phe290的 苯基 与 其 它 疏 水 基 团 形 成 的 疏

7、水 袋 子 恰 好 可 以 容 纳 肾 上腺 素 分 子 。 如 果 Ser204和 Ser207或 Asp113突 变 成 Ala，对 肾 上 腺 素 的 亲 和 力 都 会 大 辐 度 下 降 。 在 特 定 的 生 理条 件 下 和 特 定 的 细 胞 中 ， 受 体 结 合 具 有 高 度 特 异 性 ，不 能 把 这 种 特 异 性 简 单 地 理 解 为 一 种 受 体 只 结 合 一 种信 号 分 子 或 一 种 信 号 分 子 只 结 合 一 种 受 体 。 实 际 上 ，同 一 细 胞 或 不 同 类 型 的 细 胞 中 ， 同 一 信 号 分 子 可 能 有两 种 或 多

8、种 不 同 的 受 体 ， 例 如 肾 上 腺 素 有 和 两 种类 型 的 受 体 ， 胰 岛 素 有 高 亲 和 力 和 低 亲 和 力 两 种 受 体 。 科 学 杂 志 评 出 2007年 十 大 科 学 发 现 美 国 科 学 杂 志 12月 21日 公 布 了 2007年 度 科 学 突 破 ， “ 科 学 家 发 现 人类 基 因 组 差 异 ” 荣 登 榜 首 ， 成 为 2007年 度 最 大 的 科 学 突 破 。 以 下 是 科学 杂 志 年 度 十 大 科 学 突 破 名 单 ： 揭 开 2-肾上 腺 素 受 体神 秘 面 纱 4. 揭 开 2-肾 上 腺 素 受 体

9、神 秘 面 纱 长 期 以 来 ， 确 定 2-肾 上 腺 素 受 体 的 结 构 便 被 列 入 “ 未 完 成 名 单 ” 之 列 ，就 在 一 些 结 晶 学 家 认 为 这 项 任 务 不 可 能 完 成 之 时 ， 研 究 人 员 却 成 功 与 肾 上腺 素 的 这 个 “ 靶 子 ” 发 生 了 “ 亲 密 接 触 ” 。 2-肾 上 腺 素 受 体 是 大 约 1000个 被 称 之 为 “ G蛋 白 偶 联 受 体 ” 的 跨 膜 分 子 中 的 一 个 。 通 过 探 测 光 、 气 味 和味 道 、 这 些 受 体 为 我 们 提 供 了 周 围 环 境 的 信 息 。

10、此 外 ， G蛋 白 偶 联 受 体 也 可通 过 传 递 激 素 、 神 经 递 质 5-羟 色 胺 以 及 其 它 分 子 的 信 息 ， 帮 助 调 整 我 们 身体 的 内 部 状 况 。 抗 组 胺 剂 、 -受 体 阻 滞 剂 等 药 物 均 瞄 准 了 G蛋 白 偶 联 受 体 ， 但 一 直 以 来 ，研 究 人 员 从 未 发 现 这 种 受 体 的 高 清 晰 结 构 ， 以 至 于 药 物 的 有 效 性 在 一 定 程度 上 受 到 了 影 响 。 有 关 G蛋 白 偶 联 受 体 结 合 位 点 的 清 晰 图 片 可 能 加 快 更 有 效 、更 安 全 药 物 的

11、 研 发 进 程 ， 但 到 目 前 为 止 ， 科 学 家 只 搞 定 了 一 种 简 单 的 G蛋 白偶 联 受 体 。 为 了 看 见 2-肾 上 腺 素 受 体 的 庐 山 真 面 目 ， 两 个 结 晶 学 小 组 整 整 努 力 了 近20年 。 2007年 秋 季 ， 相 关 的 4篇 论 文 刊 登 在 科 学 、 自 然 和 自 然 - 方 法 学 杂 志 上 。 实 际 上 ， 拍 摄 2-肾 上 腺 素 受 体 的 快 照 还 只 是 一 个 开 始 ，在 打 造 能 够 进 入 这 种 分 子 的 化 合 物 之 前 ， 研 究 人 员 还 需 确 定 它 在 不 同

12、活 动状 态 下 的 真 实 面 目 。 其 它 有 待 分 析 的 G蛋 白 偶 联 受 体 意 味 着 ， 结 晶 学 家 还 有一 段 相 当 长 的 路 要 走 。 肾 上 腺 素 adrenaline， AD； epinephrine， E 对 受 体 作 用 无 选 择 性 不 稳 定 非 口 服 给 药 摄 取 /COMT及 MAO破 坏 AD： 作 用 心 血 管 系 统 心 脏 心 率 、 收 缩 力 、 耗 氧 量 冠 脉 扩 张 、 心 律 失 常 、 ECG异 常 （ 氟 烷 ） 血 管 作 用 于 小 动 脉 和 毛 细 血 管 前 括 约 肌 收 缩 ， 扩 张 （

13、 内 脏 收 缩 、 骨 骼 肌 扩 张 ） 血 压 治 疗 量 或 慢 速 静 滴 大 剂 量 AD:临 床 应 用 心 脏 停 搏 : 心 室 内 注 射 过 敏 性 休 克 主 要 药 物 支 气 管 哮 喘 有 效 药 物 ， 常 用 于 控 制 急 性 发 作 减 少 局 麻 药 吸 收 与 局 麻 药 合 用 局 部 止 血 牙 龈 出 血 或 鼻 出 血 受 体 的 特 异 性 还 体 现 在 胞 内 部 分 与 特 定 的 信 号传 递 蛋 白 偶 联 ， 肾 上 腺 素 的 受 体 和 受 体 分 别 与不 同 的 G蛋 白 偶 联 ， 产 生 不 同 的 细 胞 效 应 。

14、 肾 上 腺素 2受 体 C 环 221 228位 的 序 列 对 其 偶 联 G蛋 白 绝对 必 要 ； 269 272位 如 缺 失 或 发 生 突 变 也 会 大 大 降低 它 偶 联 G蛋 白 的 能 力 ； 位 于 胞 外 侧 E -中 的Cys106和 E- 中 的 Cys184对 于 偶 联 G蛋 白 也 绝 对 必要 ， 表 明 与 G蛋 白 的 偶 联 不 仅 与 胞 内 直 接 接 触 的 肽段 有 关 ， 而 且 与 受 体 分 子 的 整 体 构 象 有 关 。 （ 2） 敏 感 性 ： 胞 间 信 号 和 受 体 的 浓 度 通 常 都 极低 ， 因 此 受 体 必

15、须 具 有 极 高 的 敏 感 性 ， 它 们 的 结合 服 从 质 量 作 用 定 律 ， 可 用 下 式 表 示 ：H +R K aK d H RK a= H RH RK d= H RH R = K a1 式 中 H为 游 离 信 号 物 质 （ 配体 ） 浓 度 ， R为 未 结 合 的 受 体 浓度 ， HR为 信 号 分 子 -受 体 复 合 物浓 度 ， Ka为 结 合 常 数 （ 亲 合 常 数 ） ，Kd为 解 离 常 数 ， Kd值 为 50%受 体 被结 合 时 的 配 体 浓 度 （ 图 6.5） 。 式 中 H为 游 离 信 号 物 质 （ 配 体 ） 浓度 ， R为

16、未 结 合 的 受 体 浓 度 ， HR为 信号 分 子 -受 体 复 合 物 浓 度 ， Ka为 结 合 常 数（ 亲 合 常 数 ） ， Kd为 解 离 常 数 ， Kd值 为50%受 体 被 结 合 时 的 配 体 浓 度 （ 图 6.5） 。 通 常 表 观 Kd值 在 10 9 10 12 mol L 1范 围 内 。 例 如 胰 岛 素 受 体 的 Kd=2 10 8 mol L 1或 0.12 g ml 1, 当 血 浆 中 胰岛 素 的 浓 度 达 血 浆 总 蛋 白 的 10 5时 就 能 与之 专 一 结 合 。 有 些 受 体 对 配 体 的 亲 和 力 会发 生 变 化

17、 ， 而 且 多 表 现 为 负 协 同 ， 如 胰 岛素 受 体 、 肾 上 腺 素 受 体 、 乙 酰 胆 碱 受 体等 ； 个 别 受 体 表 现 为 正 协 同 ， 如 抗 利 尿 激素 受 体 。 （ 3） 饱 和 性 ： 在 一 定 生 理 条 件 下 ， 细 胞 的 某 种受 体 数 目 保 持 相 对 恒 定 ， 例 如 每 个 靶 细 胞 的 受体 少 的 可 低 至 500个 （ 如 甲 状 腺 中 促 甲 状 腺 激 素受 体 ） ， 多 的 可 高 达 1011个 （ 如 电 鳗 电 器 官 中 乙酰 胆 碱 受 体 ） 。受 体 以 高 亲 和 力 特 异 地 结 合

18、 配 体 一 般 很 容 易 被饱 和 ； 而 低 亲 和 力 的 非 特 异 性 结 合 可 能 只 是 一种 物 理 吸 附 作 用 （ 图 6.6） 。 图 6.6 人 肝 癌 细 胞 胰 岛 素 特 异 受 体 的 检 测 （ 4） 可 调 控 性 ： 首 先 受 体 数 目 恒 定 是 相对 的 ， 在 一 定 的 条 件 下 可 以 进 行 上 调 或 下 调 。 例如 血 液 中 胰 岛 素 浓 度 过 高 时 ， 靶 细 胞 上 的 胰 岛 素受 体 数 目 下 调 ， 在 高 胰 岛 素 血 症 或 胰 岛 素 抗 拒 性的 人 和 鼠 肝 细 胞 、 脂 肪 细 胞 、 心

19、 肌 细 胞 上 胰 岛 素受 体 数 目 下 降 50 70%。 反 之 ， 血 中 胰 岛 素 浓 度 过低 时 ， 靶 细 胞 上 的 胰 岛 素 受 体 数 目 上 调 。 激 素 长时 间 刺 激 导 致 组 织 “ 脱 敏 ” 和 较 长 时 间 激 素 撤 退时 引 起 的 组 织 “ 超 敏 ” ， 均 可 能 与 受 体 数 目 改 变有 关 。 其 次 ， 有 些 受 体 被 磷 酸 化 后 对 配 体 的 亲 和力 下 降 ， 或 与 某 种 磷 蛋 白 结 合 而 不 能 与 下 游 信 号蛋 白 偶 联 ， 都 能 影 响 或 调 节 受 体 的 功 能 。 6.2.

20、2 胞 内 受 体 的 作 用 机 制 甾 类 激 素 、 甲 状 腺 素 和 维 甲 酸 等 疏 水 性 小分 子 信 号 物 质 ， 通 过 简 单 扩 散 即 可 跨 越 质 膜 进 入细 胞 。 黄 体 酮 、 皮 质 醇 、 孕 酮 等 与 胞 浆 内 的 受 体结 合 ， 激 素 -受 体 复 合 物 即 可 通 过 核 孔 进 入 细 胞 核 ；甲 状 腺 素 、 维 生 素 D、 雌 激 素 和 维 甲 酸 则 与 核 内 的受 体 结 合 。 这 些 受 体 与 其 配 体 结 合 之 后 引 起 构 象变 化 ， 对 DNA的 亲 和 力 增 大 ， 与 靶 基 因 上 的

21、 调 节 序列 结 合 ， 调 节 基 因 的 表 达 。 胞 内 受 体 介 导 的 信 号途 径 起 效 慢 ， 但 持 续 时 间 长 ， 影 响 范 围 大 。 一 个 典 型 的 靶 细 胞 大 约 有 10 5个 甾 类 激 素受 体 ， 每 种 受 体 与 一 种 特 殊 的 激 素 分 子 以 高 亲 和力 （ Kd=10 8 10 10 mol L 1） 可 逆 地 结 合 。 甾 类 激 素 介 导 的 信 号 通 路 几 种 甾 类 受 体 共 同 的 特 点 是 有 三 个 主 要 功 能 区 ： DNA结 合 区 （ C区 ） ： 位 于 受 体 中 部 ， 由 66

22、 68个 氨 基 酸 组 成 ，富 含 Cys， 形 成 两 个 锌 指 结 构 ， 还 富 含 碱 性 氨 基 酸 ， 有 利 于 与 带负 电 荷 的 DNA相 结 合 ， 特 异 地 与 靶 基 因 调 控 区 的 激 素 反 应 元 件（ HRE） 相 结 合 。 这 个 区 域 保 守 性 最 强 。 这 个 区 域 还 有 一 个 由 8个 氨 基 酸 组 成 的 核 定 位 信 号 （ RKTKKKIK） 。 激 素 结 合 区 （ E区 ） ： 位 于 C-端 ， 由 250个 氨 基 酸 组 成 ， 与 甾类 激 素 结 合 后 导 致 受 体 活 化 。 E区 和 C区 还

23、 可 在 未 结 合 激 素 时 与抑 制 蛋 白 （ Hsp） 结 合 ， 妨 碍 受 体 进 入 细 胞 核 以 及 与 DNA结 合 。 E区 还 与 受 体 的 核 定 位 和 二 聚 化 有 关 。 受 体 调 节 区 （ A/B区 ） ： 受 体 N-端 的 A/B区 具 有 一 个 非 激 素 依赖 的 组 成 型 转 录 激 活 结 构 ， 可 决 定 启 动 子 专 一 性 和 细 胞 专 一 性 。另 一 个 激 素 依 赖 的 诱 导 型 转 录 激 活 结 构 在 E区 （ 图 6.7） 。 图 6.7 几 种 甾 类 激 素 受 体 一 级 结 构 比 较 及 功 能

24、 区 示 意 图GR: glucocorticoid receptor; MR: mineralocoriticoid receptor;PR: progestogen receptor; ER: estrogen receptor.（ 方 框 外 的 数 字 为 氨 基 酸 序 号 ） 最 近 的 研 究 显 示 ， 甾 类 激 素 的 作 用机 制 远 比 上 述 经 典 的 解 释 复 杂 。 它 的 一 些 生理 效 应 很 迅 速 ， 常 以 分 或 秒 计 ， 不 受 转 录 和翻 译 抑 制 剂 的 抑 制 ， 这 是 难 以 用 激 素 -受 体 复合 物 调 节 基 因 转

25、录 来 解 释 的 。 甾 类 激 素 这 些非 基 因 组 效 应 ， 现 在 认 为 可 能 是 由 于 作 用 于质 膜 上 的 特 异 部 位 ， 启 动 了 信 号 转 导 通 路 ；也 可 能 是 由 于 激 素 与 某 些 膜 蛋 白 和 膜 脂 非 专一 地 结 合 ， 改 变 了 膜 的 流 动 性 或 膜 蛋 白 的 微环 境 ， 进 而 改 变 了 膜 蛋 白 的 构 象 和 活 性 。 6.2.3 细 胞 表 面 受 体 所 有 的 水 溶 性 胞 间 信 号 和 个 别 脂 溶 性信 号 分 子 （ 如 前 列 腺 素 ） 的 受 体 都 属 于 细 胞 表面 受 体

26、 ， 按 照 其 信 号 转 换 机 制 和 受 体 分 子 的 结构 特 征 ， 又 将 它 们 再 划 分 成 离 子 通 道 型 受 体 、G蛋 白 偶 联 的 受 体 和 具 有 酶 活 性 的 受 体 。 细胞表面受体介导的信号传递细 胞 表 面 受 体 的 类 型 ： 离 子 通 道 型 受 体 （ ion-channel-linked receptor） G蛋 白 耦 联 型 受 体 （ G-protein-linked receptor） 酶 耦 联 的 受 体 （ enzyme-linked receptor） 介 导 的 信 号 传 递 ： 1. G-蛋 白 偶 联 的 受

27、 体 介 导 的 信 号 跨 膜 传 递 三 聚 体 GTP结 合 调 节 蛋 白 （ trimeric GTP-binding regulatory protein） 简 称 G蛋 白 。 由 、 、 三 个 亚 基 组 成 ， 和 亚 基 通 过 共 价 结 合 的 脂 肪 酸 链 尾 结 合 在 膜 上 。 G蛋 白 在 信号 转 导 过 程 中 起 着 分 子 开 关 的 作 用 ， 当 亚 基 与 GDP结 合 时 处于 关 闭 状 态 ， 与 GTP结 合 时 处 于 开 启 状 态 。 G蛋 白 耦 联 型 受 体 为 7次 跨 膜 蛋 白 ， 受 体 胞 外 结 构 域 识 别

28、 胞 外信 号 分 子 并 与 之 结 合 ， 胞 内 结 构 域 与 G蛋 白 耦 联 。 通 过 与 G蛋 白耦 联 ， 调 节 相 关 酶 活 性 ， 在 细 胞 内 产 生 第 二 信 使 ， 从 而 将 胞 外信 号 跨 膜 传 递 到 胞 内 。 6.2.3.1 离 子 通 道 型 受 体 （ ion channels-type receptor） 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 （ nAchR） 、 -氨 基 丁酸 受 体 、 甘 氨 酸 受 体 、 谷 氨 酸 /天 冬 氨 酸 受 体 、 5-羟色 胺 受 体 等 均 属 配 体 依 赖 的 离 子 通 道 型 受 体 。

29、 它 们 共同 的 特 点 是 由 多 亚 基 组 成 受 体 /离 子 通 道 复 合 体 ， 膜外 侧 的 配 体 结 合 部 位 与 信 号 分 子 结 合 后 ， 立 即 打 开 离子 通 道 ， 导 致 离 子 跨 膜 流 动 ， 引 起 膜 电 位 发 生 变 化 ，继 而 引 发 生 物 学 效 应 ， 介 导 可 兴 奋 信 号 的 快 速 传 递 。 以 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 为 例 ， 它 是神 经 突 触 后 膜 上 的 一 种 整 合 蛋 白 ， 由 、 、 、 四 种 亚 基 组 成 五 聚 体（ 2 ） ， 呈 不 对 称 环 形 颗 粒 状 ，貌 似

30、 一 朵 玫 瑰 花 ， “ 花 瓣 ” 直 径 8 9nm，中 央 为 一 直 径 0.6 0.7nm的 Na+离 子 通 道（ 图 6.8） 。 图 6.7 几 种 甾 类 激 素 受 体 一 级 结 构 比 较 及 功 能 区 示 意 图G R: glucocorticoid receptor; MR: mineralocoriticoid receptor;PR: progestogen receptor; ER: estrogen receptor.（ 方 框 外 的 数 字 为 氨 基 酸 序 号 ）ACh结 合 位 点 ACh结 合 位 点 ACh结 合 位 点 ACh结 合 位

31、 点 在 nAchR各 亚 基 较 长 的 N-端 与 较 短 的 C-端 之 间 都 有 4个由 19 27个 氨 基 酸 组 成 的 疏 水 -螺 旋 ， 分 别 用 M1、 M2、 M3和 M4表 示 ， 其 长 度 足 以 贯 穿 脂 双 层 膜 。 M3和 M4之 间 有 由 20多 个 氨 基 酸 组 成 的 M5片 段 ， 几 乎 每 隔 4个 氨 基 酸 就 有 一 个带 电 荷 的 残 基 ， 可 形 成 两 亲 性 跨 膜 螺 旋 ， 其 亲 水 一 侧 面 向离 子 通 道 。 这 样 ， 5个 亚 基 的 M5共 同 组 成 带 正 负 电 荷 的 离子 通 道 内 壁

32、 ， 各 亚 基 的 M2和 M3构 成 离 子 通 道 的 中 间 层 ， 各亚 基 的 M1和 M4构 成 外 层 。 虽 然 离 子 通 道 内 壁 有 带 正 电 荷 的残 基 ， 由 于 通 道 中 充 满 着 水 ， Na+被 水 包 裹 着 通 过 通 道 ，并 不 与 内 壁 带 电 基 团 直 接 发 生 作 用 。 实 验 表 明 ， 亚 基 在调 节 通 道 关 闭 状 态 上 起 着 重 要 作 用 。 各 亚 基 较 长 的 N-端 片段 位 于 膜 外 侧 ， 且 被 糖 基 化 ， 乙 酰 胆 碱 结 合 位 点 在 两 个 亚 基 的 N-端 片 段 。 较 短

33、 的 C-端 亲 水 片 段 位 于 膜 内 侧 。 另 一 类 为 电 压 依 赖 型 受 体 /离 子通 道 复 合 体 ， 如 二 氢 吡 啶 受 体 ， 其 特 点 是由 大 的 单 肽 链 构 成 ， 每 个 肽 链 有 4个 同 源重 复 序 列 ， 每 个 重 复 序 列 单 位 含 有 6个 跨膜 片 段 ， 由 这 24个 跨 膜 螺 旋 围 成 离 子 通 道 ，每 个 重 复 单 位 的 片 段 4大 概 是 电 位 感 受 器 。 此 外 ， IP3、 cADPR和 Ca2+依 赖 的Ca2+通 道 ， cGMP和 cAMP依 赖 的 离 子 通 道 也是 配 体 依

34、赖 型 ， 但 它 们 存 在 于 细 胞 内 膜 。 6.2.3.2 G蛋 白 偶 联 的 受 体 （ G protein-coupled receptor） G蛋 白 偶 联 的 膜 受 体 是 一 类 十 分 重 要 的 受 体 ， 如 肾 上 腺素 受 体 、 肾 上 腺 素 受 体 、 毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 、 视紫 红 质 等 ， 它 们 的 结 构 和 信 号 转 导 机 制 有 着 惊 人 的 相 同 之处 。 以 肾 上 腺 素 2受 体 （ 图 6.9） 为 例 ， 它 是 含 有 383个 氨基 酸 残 基 的 单 一 多 肽 键 ， 有 7个 疏 水

35、的 跨 膜 -螺 旋 （ M1M7） ， 每 个 由 20 28个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 同 源 性 最 高 。 N-端 有 2个 N-聚 糖 ， M2 M3、 M4 M5、 M6 M7之 间 有 3个 亲 水 连接 环 （ 分 别 用 E- 、 E- 和 E- 表 示 ） 位 于 膜 外 侧 ， C-端以 及 M 1 M2、 M3 M4和 M5 M6之 间 的 3个 亲 水 连 接 区 （ 分 别 用C- 、 C- 和 C- 表 示 ） 位 于 膜 内 侧 。 膜 外 部 分 构 成 它 的配 体 结 合 部 位 ， 膜 内 部 分 特 别 是 C- 区 构 成 它 的 G蛋 白

36、偶 联部 位 。 所 有 G蛋 白 偶 联 的 受 体 可 能 来 自 同 一 始 祖 基 因 ， 这 个超 家 族 包 括 100多 个 亚 家 族 和 2000多 个 成 员 。 除 了 以 上 相 似 之 处 也 不 能 忽 视 各 成 员 氨 基酸 序 列 的 差 异 ， 例 如 肾 上 腺 素 1与 2受 体 一级 结 构 有 大 约 50%不 同 ， 受 体 与 受 体 的 差别 更 大 。 各 成 员 C- 和 C- 保 守 性 高 ， 但 不 与G蛋 白 直 接 偶 联 ， C- 区 的 长 短 、 氨 基 酸 序 列差 别 很 大 ， 暗 示 它 与 偶 联 G蛋 白 的 特

37、 异 性 之 间有 某 种 内 在 联 系 。 此 类 受 体 介 导 的 信 号 途 径 既有 起 效 较 快 的 短 期 效 应 ， 又 有 起 效 较 慢 的 长 期效 应 ， 可 通 过 改 变 胞 内 信 使 的 浓 度 赋 予 反 应 系统 敏 感 性 、 灵 活 性 及 多 样 化 。 图 6.9 哺 乳 类动 物 肾 上 腺 素 2受 体 的 结 构 6.2.3.3 具 有 酶 活 性 的 膜 受 体 具 有 酶 活 性 的 膜 受 体 是 具 有 跨 膜 结 构 的 酶 蛋白 ， 其 胞 外 域 与 配 体 结 合 而 被 激 活 ， 通 过 胞 内酶 活 性 域 催 化 的

38、 反 应 将 信 号 传 至 胞 内 。 许 多 生长 因 子 如 表 皮 生 长 因 子 （ EGF） 、 血 小 板 生 长 因子 （ PDGF） 和 胰 岛 素 的 受 体 均 属 于 此 类 。 这 些受 体 多 为 型 跨 膜 蛋 白 ， N-端 在 膜 外 侧 ， C-端在 膜 内 侧 ， 整 个 分 子 可 分 为 3个 结 构 区 ： 即 胞 外的 配 体 结 合 区 ， 跨 膜 螺 旋 区 和 膜 内 侧 的 酪 氨 酸蛋 白 质 激 酶 结 构 域 ， 激 酶 结 构 域 包 含 ATP结 合 区和 底 物 结 合 区 （ 图 6.10） 。 图 6.10 受 体 型 酪

39、氨酸 蛋 白 激 酶 的 基 本 结构 代 表 酪 氨 酸 残 基 ， 可 被 自 身磷 酸 化 ， 使 受 体 构 象 进 一 步 改变 ， 代 表 半 胱 氨 酸 残 基 ， 半 胱 氨酸 之 间 形 成 的 二 硫 键 使 胞 外 肽段 形 成 与 配 体 结 合 的 1口 袋 研 究 发 现 ， 这 些 受 体 型 酪 氨 酸 蛋 白激 酶 介 导 的 信 号 途 径 不 仅 与 细 胞 的 生 长 发 育有 密 切 关 系 ， 而 且 与 细 胞 转 化 有 关 ， 因 而 成为 细 胞 信 号 系 统 研 究 中 最 活 跃 、 最 深 入 的 领域 之 一 。 关 于 这 个 受

40、 体 超 家 族 的 分 类 及 信 号转 导 机 制 将 在 以 后 章 节 中 进 一 步 讨 论 。 近 年 来 还 发 现 转 化 生 长 因 子 受 体超 家 族 的 成 员 是 具 有 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 蛋 白 激 酶活 性 的 膜 受 体 ， 以 及 CD45等 受 体 型 酪 氨 酸 蛋白 磷 酸 酶 。 此 外 ， 膜 结 合 的 鸟 苷 酸 环 化 酶 也具 有 受 体 功 能 。 6.2.3.4 与 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 偶 联 的 膜 受体 许 多 细 胞 因 子 （ 如 IF-6、 INF- 等 ）的 受 体 是 由 不 同 亚 基 组 成 的 异 源 寡 聚 体 ， 胞 外部 分 构 成 了 特 异 的 配 体 结 合 部 位 ， 胞 内 部 分 虽然 没 有 酶 活 性 ， 却 结 合 着 非 受 体 型 酪 氨 酸 蛋 白激 酶 JAK， 进 一 步 的 介 绍 见 后 面 有 关 章 节 。