HR+Her2-晚期乳腺癌的治疗选择#专业荟萃

HR+/Her2-转移性乳腺癌的治疗选择 -从专家共识到临床实践冉 然北京大学肿瘤医院 乳腺内科2016-5-25 病例介绍u患者基本信息 王，女性，56岁，已绝经u疾病诊断信息 主诉：左乳癌改良根治术后6年，发现肝转移 既往史：否认高血压病、冠心病史，否认糖尿病史病例介绍l 2009-10乳腺超声发现左乳外上象限低回声结节，大小约4.8X3.2cm，呈不规则形，结节边缘不光整，不清晰，未见明显钙化灶。周围腺体结构扭曲，结节周围导管无扩张。CDFI：内可见血流信号 提示：左侧乳腺实性结节符合BI-RADS 5类，考虑Ca 双侧腋窝未见肿大淋巴结l2009年10月行左乳肿物穿刺l病理：浸润性导管癌II级lER（+75%），PR（+75%），HER-2（2+），Ki-67(50-75%)lFISH无扩增lcT2N0M0新辅助治疗l2009-10-27至2010-03外院行AT方案新辅助化疗6周期 表柔比星 130mg，d1 紫杉醇 300mg，d1l2010年3月超声评效示SD(4.8cm4.0cm)Q21d 手术治疗l手术方式 左侧乳腺癌改良根治术（2010-03-09）l术后病理：浸润性导管癌，II级，伴低级别导管内癌（约70%），肿物大小4*1cm，部分癌细胞伴退变，间质轻度纤维化，无脉管癌栓。腋窝淋巴结转移（0/12)l病理分期：ypT2N0M0术后辅助治疗l辅助化疗 无l辅助放疗 无l辅助内分泌治疗 -他莫昔芬 X 5年50岁，未绝经T2N0M0Luminal B,HER-2阴性出现症状及肝功能异常l2015年2月：肝区不适l2015年4月：AST 225 IU/L，ALT 278 IU/L AST 62 IU/L,ALT 19 IU/LlCEA 31.07 ng/ml CA153 417.4 U/ml保肝治疗后首次出现复发转移l2015年4月：腹部CT示肝多发转移，较大者位于S8段，约6.5x4.6cm转移灶穿刺活检l2015年4月肝占位穿刺：低分化腺癌，符合乳腺癌转移lER（中等+50%），PR（中等+50%），HER-2（1+），Ki-67(+20%)lDFS 5年(TAM停药12个月内）一线治疗的选择u内分泌治疗？u化疗？一线治疗的选择u内分泌治疗？（1）原发灶和转移灶 ER(+50%)PR(+50%)Her2阴性（2）DFS时间大于2年（3）新辅助化疗疗效欠佳u化疗？（1）TAM治疗期间复发（2）内脏转移 （肝脏多发）（3）内脏危象内脏危象：是指严重的器官功能障碍，可通过患者症状和体征、实验室结果以及病情发展较快几个方面进行评估。内脏危象不仅是内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导致临床治疗需更快速地采用有效方案。一线治疗u给药时间u给药方案 2015年4月至2015年9月多西他赛 75mg/m2 60mg d1、d8（过敏）吉西他滨 1000mg/m2 1400mg d1、1600mg d8 Q21d 8cycles.毒副反应：呕吐0级，血小板下降2级，肝功能增高2级 周围神经毒性 0级一线治疗的疗效评价右肝（S8）右肝（S8）治疗前65mm55mm病例介绍右肝（S8）右肝（S8）治疗前65mm55mm2周期48mm37mm缩小29%SD病例介绍右肝（S8）右肝（S8）治疗前65mm55mm2周期48mm37mm缩小29%SD4周期30mm28mm缩小52%PR病例介绍右肝（S8）右肝（S8）治疗前65mm55mm2周期48mm37mm缩小29%SD4周期30mm28mm缩小52%PR6周期25mm27mm缩小57%PR病例介绍右肝（S8）右肝（S8）治疗前65mm55mm2周期48mm37mm缩小29%SD4周期30mm28mm缩小52%PR6周期25mm27mm缩小57%PR8周期25mm27mm缩小57%PR全程管理治疗模式维持治疗l化疗维持治疗 原方案维持：吉西他滨 换药维持：卡培他滨l内分泌维持治疗 AI 氟维司群后续治疗的选择u内分泌维持治疗？（1）原发灶与转移灶HR(+)比例（50%-75%）（2）毒副反应轻、方便（3）无内脏危象u化疗维持治疗？（1）临床研究数据多 吉西他滨（2）依从性维持治疗l虽然缺乏临床试验数据，但对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，是一个合理选择。后续治疗的选择u内分泌维持治疗？（1）原发灶与转移灶HR(+)比例（50%-75%）（2）毒副反应轻、方便（3）无内脏危象u化疗维持治疗？（1）临床研究数据多 吉西他滨（2）依从性 手术辅助内分泌治疗辅助治疗结束后1年辅助治疗结束超过1年内分泌耐药内分泌耐药内分泌敏感内分泌敏感继发内分泌耐药的定义备注：耐药性具有连续性，这些定义主要适合临床试验，不一定适合临床实践。继发性（获得性）内分泌耐药继发性（获得性）内分泌耐药辅助内分泌治疗2年且结束12个月内复发原发性内分泌耐药原发性内分泌耐药辅助内分泌治疗2年内复发Cardoso F,et al.Annals of Oncology.2014 Sep 18 Epub;转移转移一线一线一线内分泌一线内分泌 PD6 PD6个月个月一线内分泌一线内分泌PD6个月个月继发性（获得性）内分泌耐药继发性（获得性）内分泌耐药原发性内分泌耐药原发性内分泌耐药继发内分泌耐药后的选择uNCCN指南中建议，激素受体阳性乳腺癌，辅助治疗期间及结束1年内复发的患者，其治疗原则与晚期一线ET失败患者相同u现有大型临床研究中，均将此两种患者类型作为内分泌治疗耐药患者，进行统一研究晚期乳腺癌的继发内分泌耐药治疗-入组人群nN=851nHR+/HER2-n辅助治疗期间n辅助治疗结束1年内n晚期内分泌治疗期n绝经后nTAM类药物进展为主0020/0021研究研究氟维司群氟维司群 250mgCONFIRM研究研究氟维司群氟维司群 500mgnN=736 nHR+/HER2-n辅助治疗期间n辅助治疗结束1年内n1线内分泌失败n未化疗n绝经后nN=521 nHR+/HER2-n辅助治疗期间n辅助治疗结束1年内n晚期内分泌治疗失败（允许多线）n1线化疗n绝经前+绝经后PALOMA3研究研究Palbociclib+氟维司群氟维司群0020/0021：氟维司群250mg注册研究（III期研究）l患者人群绝大部分为TAM治疗期间进展内分泌治疗失败的绝经后晚期乳腺癌妇女氟维司群 250mg(n=428)阿那曲唑 1mg(n=423)2项研究的合并分析R1:1主要终点：TTP次要终点ORRDORTTFTTD耐受性TTP=至肿瘤进展时间；ORR=客观缓解率；DOR=缓解持续时间；TTF=至治疗失败时间；TTD=至死亡时间Robertson JFR,et al.Cancer 2003;98:229-238.结论：氟维司群250mg与阿那曲唑1mg疗效相似Robertson JFR et al.Cancer 2003;98:229238Hazard ratio(95.14%CI):0.95(0.821.10);p=0.480.00.20.40.60.81.0061218243036Median follow-up 15.1 monthsTime to progression(months)Proportion not progressedFulvestrant 250 mgAnastrozole 1 mgMedian TTP:Fulvestrant 5.5 months Anastrozole 4.1 months结论：氟维司群关节疾病发生率明显更少，安全性良好氟维司群耐受性良好，不良事件总体发生率与阿那曲唑相似，多数不良事件都是轻微和短暂的氟维司群关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑(P=0.0234)预先定义不良事件1(中位随访27.0个月)氟维司群(n=428)%阿那曲唑(n=423)%P值消化道不适48.745.40.4052热潮红21.722.20.8036关节疾病8.312.80.0234血栓类疾病3.54.50.4599尿道感染8.75.90.1270阴道炎2.61.90.5085体重增加1.42.10.44101.Howell A,et al.Cancer 2005;104:236239.2.AstraZeneca Data On File.CBR,clinical benefit rate;DoCB,duration of clinical benefit;ORR,overall response rate;OS,overall survival;PFS,progression-free survival;QOL,quality of life.Di Leo A,et al.J Clin Oncol.2010;28(30):4594-4600.氟维司群500mg vs.250mg：CONFIRMN=736 内分泌治疗失败的激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌（辅助治助治疗期期间后后结束束1年内年内进展展，或接受晚期接受晚期一一线内分泌治内分泌治疗失失败）首要研究终点:TTP次要研究终点:ORR,CBR,DoCB,OS,QOL氟维司群 500 mg 重要基线特征：既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：FUL 500,48%;FUL 250,45%28专业知识氟维司群500mg vs.250mg：CONFIRM主要终点：TTP 500mg较250mg显著降低进展风险20%036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.20.40.60.81.0无进展生存率时间(月)HR=0.8095%CI=0.68-0.94P=0.006氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.氟维司群500mg vs.250mg：CONFIRM0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.00 4 8 1216 20 2428 32 3640 444852 5660 6468 727680Fulvestrant 500 mgFulvestrant 250 mgTime(months)Proportion of patients aliveHazard Ratio(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016*Nominal value,*Nominal value,cannot be claimed as statistically significant as no adjustments were made for multiplicityAngelo Di Leo,Presented at SABCS 2012次要终点：OS 500mg较250mg延长4.1月总生存中位OS26.4m vs.22.3m 氟维司群500mg vs.250mg：CONFIRM1-4级不良事件(%)500mg(n=361)250mg(n=374)子宫内膜异常增生00胃肠功能障碍20.220.3热潮红8.36.1注射部位反应13.613.4缺血性心血管疾病1.41.9关节疾病18.818.7骨质疏松0.30血栓事件0.81.6泌尿道感染2.22.1阴道炎0.80.3体重增加0.30.3Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.3级不良事件(%)500mg(n=361)250mg(n=374)子宫内膜异常增生00胃肠功能障碍2.20.3热潮红00注射部位反应0.30缺血性心血管疾病00.8关节疾病2.22.1骨质疏松00血栓事件0.61.1泌尿道感染0.30.3阴道炎00体重增加00500mg较250mg没有显著增加不良事件发生率PALOMA3-随机双盲III期研究lHR+、HER2-ABCl绝经前/围绝经期*/后l既往内分泌治疗进展 -正在辅助或辅助治疗12个月内进展 -ABC内分泌治疗中进展l1次既往化疗Palbociclib(125mg QD:给3w/停1w)+氟维司群(500gm IM 每4周)安慰剂(125mg QD:给3w/停1w)+氟维司群(500gm IM 每4周)2:1随机分配N=521Turner NC,et al.2015 ASCO Abstract LBA502.允许多线失败主要终点：PFSTurner NC,et al.2015 ASCO Abstract LBA502.Turner NC,et al.2015 ASCO Abstract LBA502.晚期内分泌耐药乳腺癌的治疗选择nTTP（months)0020/0021阿那曲唑1mg4234.1氟维司群250mg4285.4CONFIRM氟维司群250mg3745.5氟维司群500mg3626.5PALOMA3研究氟维司群500mg1743.8Palbociclib+氟维司群500mg3479.2一线治疗-维持治疗的选择u给药时间u给药方案 2015年9月至2016年4月氟维司群 500mg Q4W毒副反应：消化道反应1级，热潮红1级病例介绍-维持治疗治疗前 最大径25mm病例介绍-维持治疗（缩小）治疗前治疗3个月后 最大径21mm治疗前 最大径25mm疾病出现进展-二线治疗u2016-4腹部CT：肝脏S7新发转移结节疾病出现进展-二线治疗u2016-4腹部CT：肝脏S5新发转移结节疾病出现进展u2016-4腹部CT：肝脏S8多发转移较前相仿 DFS 12个月二线治疗u给药时间u给药方案 2016年5月至今长春瑞滨 25mg/m2，40mg d1、d8，Q21d。毒副反应：呕吐0级，白细胞下降2级，肝功能增高1级 手足综合征2级总结与反思l病理 HR(+)/HER2(-)l绝经后，继发内分泌耐药l多发肝转移l化疗内分泌治疗诊断TAM辅助内分泌一线化疗手术内分泌维持治疗二线化疗5+7个月个月6 AT新辅助化疗复发PD谢谢