胃癌靶向治疗新进展

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1、胃癌靶向治疗进展王 斌 肿瘤生长的关键机制 持续血管生成侵袭144(5):646-74. 胃癌治疗靶点与靶向药物 World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖 血管生成DNA SSB PARPDNA DSB持续SSB PARP抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1 ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparib Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM-1 贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼 阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib 厄洛替

2、尼吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼达可替尼 依维莫司 晚期胃癌患者的中位生存期 (月)1. N Engl J Med 2008; 358:36-46. 2. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. 3. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697. 靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升 1年 由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将 “化疗” 变更为“全身治疗”靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗 2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为 “全身治疗”，

3、以兼顾化疗和靶向治疗 2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代 Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97. 时间（月） 生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠 单抗+XP/FP）。目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究 Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向

4、治疗药物 1. Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.2. Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7. 药物 研究 名称 结果ramucirumab 晚期二线 REGARD1 阳性晚期二线 RAINBOW2 阳性抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案 REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月 Charles S, et al. La

5、ncet 2014; 383: 3139.从随机开始时间（月） 41.8%31.6% 17.6%11.8% mOS：RAM vs. 安慰剂5.2个月 vs. 3.8个月OS显著延长1.4个月一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家， 119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月 W

6、ilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7. ORR p=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169 HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001 p0.0001延长 超过2个月一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个 月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS 胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶

7、点研究联合基础治疗病例数终点状态Herceptin HER2 ToGA XP/FP 584 OS阳性Avastin VEGF AVAGAST XP 760 OS阴性Ramucirumab VEGFR REGARD BSC 355 OS阳性Cetuximab EGFR EXPAND XP 870 PFS阴性 Lapatinib HER2 EGFR LOGIC XELOX 454 PFS阴性Panitumumab EGFR REAL-3 EOX 730 OS阴性Lapatinib HER2 EGFR TYTAN P 261 OS阴性Everolimus(RAD-001) GRANITE-1 BSC

8、 (最佳支持治疗) 633 OS阴性Apatinib VEGFR BSC 277 OS阳性*HER2阳性: IHC3 +或FISH+ 内容VEGFR HER-2 C-MET EGFR 内容VEGFR HER-2 C-MET EGFR RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析RAINBOW: A global, phase 3, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versu

9、s placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapyAn age-group analysis. Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11 胃癌治疗靶点与靶向药物 World J Gast

10、roenterol 2014; 20:2042.细胞增殖 血管生成DNA SSB PARPDNA DSB持续SSB PARP抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1 ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparib Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM-1 贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼 阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼达可替尼 依维莫司 以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼SunitinibsorafenibRe

11、gorafenib 研究设计 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR和安全性 Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11 晚期胃癌和胃食管交界处腺癌患者 接受铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展 ECOG PS 1N=665 RAM 8 mg/kg d1,15+PTX 80 mg/m2 IV d1,8 20:2042.细胞增殖 血管生成DNA SSB PARPDNA DSB持续SSB PARP抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1 ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparib Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单

12、抗 曲妥珠单抗TDM-1 贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼 阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼达可替尼 依维莫司 以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib 在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 6.5m 4.7m + CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼 存活率 总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集 分组 例数 mOS (95

13、% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 176 6.5(4.8-7.6) 0.0149 0.709(0.537-0.937)安慰剂 91 4.7(3.6-5.4) ASCO 2014.Abstract #4003 在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间7.6m 5.0m 阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率 总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组 例数 mOS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 136 7.6(6.3-8.5) 0.0027 0.616(0

14、.447-0.849)安慰剂 71 5.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集 ASCO 2014.Abstract #4003 在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 2.6m1.8m 安慰剂阿帕替尼存活率 无疾病进展期（月）分组 例数 mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 176 2.6(2.0-2.9) 0.0001 0.444(0.331-0.595)安慰剂 91 1.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）FAS集：全分析方案集 ASCO 2014.Abstract #4003 在

15、PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 2.8m1.9m 安慰剂阿帕替尼分组 例数 mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 136 2.8(2.1-3.3) 0.0001 0.455(0.332-0.624)安慰剂 71 1.9(1.1-1.7)存活率 无疾病进展期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P0.0001）PPS集：符合方案集 ASCO 2014.Abstract #4003 阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组 *客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的

16、病例 疗效指标 阿帕替尼组 安慰剂组 P 值中心研究者评价ORR* 2.84% 0.00% 0.1695DCR* 42.05% 8.79% 0.0001独立影像学评价委员会评价ORR* 1.70% 0.00% 0.5532DCR* 31.82% 10.99% 0.0002 ASCO 2014.Abstract #4003 1-4级不良反应发生率非血液学 试验组 (n=176) 对照组 (n=91) P 值蛋白尿 47.73% 16.48% 0.0001高血压 35.23% 5.49% 0.0001手足综合症 27.84% 2.20% 0.0001腹泻 11.36% 3.30% 0.0361胆红

17、素升高 24.43% 14.29% 0.0582食欲减退 14.77% 8.79% 0.1810乏力 20.45% 14.29% 0.2459 转氨酶升高 27.84% 21.98% 0.3763碱性磷酸酶升高 19.89% 15.38% 0.4081低蛋白血症 13.07% 8.79% 0.4202乳酸脱氢酶升高 10.23% 13.19% 0.5404腹痛 15.82% 17.58% 0.7297便潜血 13.64% 14.29% 0.8544-谷氨酰转肽酶升高 16.48% 16.48% 1.0000 ASCO 2014.Abstract #4003不良事件 试验组(n=176) 对照组

18、(n=91) P值白细胞减少 40.34% 8.79% 0.0001中性粒细胞减少 37.50% 9.89% 0.0001血小板下降 25.00% 6.59% 0.0002血红蛋白降低 25.00% 24.18% 1.0000 3/4级不良反应发生率不良反应 试验组(n=176) 对照组(n=91) P值非血液学不良反应 手足综合征 8.52% 0.00% 0.0032转氨酶升高 7.95% 4.40% 0.3155高血压 4.55% 0.00% 0.0542蛋白尿 2.27% 0.00% 0.3028总胆红素升高 7.39% 6.59% 1.0000 血液学不良反应 粒细胞减少 5.68%

19、1.10% 0.1045血红蛋白降低 6.25% 4.40% 0.7799ASCO 2014.Abstract #4003 小结 艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物 艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。 内容VEGFR HER-2 C-MET EGFR 曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCRO GC-06）Multicenter phase II

20、study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer (JACCRO GC-06). Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106 胃癌治疗靶点与靶向药物 World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖 血管生成DNA SSB PARPDNA DSB持续SSB PARP抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1 ATMFANCN/PALB2MRN复合物PT

21、ENOlaparib Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM-1 贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼 阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼达可替尼 依维莫司 研究设计 S-1剂量根据BSA调整，D1-28： BSA 1.25 m2：80mg 1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg 1.5 m2 BSA：120mg 曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg） 主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35） 次要终点：OS、PFS、TTP、安全性

22、Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106曲妥珠单抗 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗D1 D22 D28 D43 D64 D70 D84第一疗程 第二疗程第二疗程D1S-1 休息 S-1 休息N=50 基线特征N=50 N %性别 男性/女性 37/13 74/26年龄（岁） 中位（范围） 71（65-85）ECOG PS 0/1/2 33/14/3 66/28/6组织类型 pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc 5/9/24/04/2/3/1/2 10/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术 否/是

23、 37/13 74/26不可切/复发 不可切复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗 4253 84106 原发灶 NA胃胃食管 13352 26704转移部位 淋巴结肝肺腹水胸膜腹膜 39227827 78441418415HER2状态 IHC 3+ICH 2+ 及FISH阳性 3614 7228Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106 研究结果ORR N=50 N %CR 3 6PR 17 34SD 23 46PD 7 14NE 0 0ORR（95 CI） 20/50 40（26.4-53.6）DCR（95 CI） 43/50 86（76.4-9

24、5.6） Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106安全性N=50 所有级别 3级N % N %白细胞下降 24 48 6 12中性粒下降 17 34 5 10血小板下降 20 40 1 2贫血 30 60 12 24AST上升 18 36 0 0ALT上升 10 20 0 0血胆红素上升 11 22 1 2肌酐上升 5 10 0 0低白蛋白血症 22 44 3 6 安全性N=50 所有级别 3级N % N %口腔粘膜炎 18 36 3 6厌食 32 64 6 12恶心 22 44 0 0呕吐 15 30 0 0腹泻 25 50 5 10斑丘疹 1

25、0 20 1 2皮肤色素沉着 16 32 0 0疲劳 15 30 1 2乏力 27 54 0 0 研究结论 研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益 研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案 后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布 Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106 TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析Post-hoc analyses of overal

26、l survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib (L) in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx). Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133 胃癌治疗靶点与靶向药物 World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖 血管生成DNA SSB PARPDNA DSB持续SSB PARP抑制HR 缺失/BRCAnes

27、sBRCA2BRCA1Chk1 ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparib Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM-1 贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼 阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼达可替尼 依维莫司 研究设计 主要终点：OS 次要终点：PFS、安全性 分层因素： 既往是否接受辅助/新辅助化疗 区域（亚洲、北美、其他） OS结果： LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.349

28、2 虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群 组织学确认的晚期胃腺癌 经FISH确认的HER2+（本地或中心实验室）N=487 LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R 1 : 1 Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133 基线特征亚洲 其他地区60岁N=107 60岁N=86 60岁N=125 60岁N=152ECOG PS 0:1:2 27:69:4 28:65:7 33:58:9 26:62:13幽门完好 70 73 78 82胃切除术 13 14 6 8原发灶部位 E:

29、G:GEJ 0:97:3 1:97:2 10:79:11 3:85:12 中位TfD（从诊断起时间），月 1.18 1.12 1.81 2.1组织分级（中分化:低分化:未分化） 31:53:0 49:36:0 31:41:6 42:28:2Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133 研究结果 无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显 Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133 OSPFS 亚洲其他 亚洲其他 不良事件3/4级不良事件N（） 亚洲 其他60 60 6

30、0 60LN=59 PN=60 LN=52 PN=48 LN=63 PN=77 LN=88 PN=74腹泻 2（3） 1（2） 7（13） 0 7（11） 0 12（14） 7（9）呕吐 5（8） 2（3） 1（2） 6（13） 3（5） 2（3） 7（8） 2（3）乏力 1（2） 3（5） 1（2） 1（2） 1（2） 4（5） 4（5） 8（11）疲劳 0 1（2） 1（2） 1（2） 0 3（4） 11（13） 6（8） 恶心 1（2） 0 2（4） 3（6） 3（5） 1（1） 6（7） 2（3）食欲下降 2（3） 1（2） 0 3（6） 1（2） 1（1） 6（7） 2（3）贫血 2

31、（3） 1（2） 1（2） 1（2） 3（5） 3（4） 2（2） 0中性粒减少 3（5） 0 4（8） 1（2） 0 0 2（2） 0Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133 研究结论 对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，60岁人群存在OS及PFS的改善 由于其他地区老年患者（60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据 3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变 可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究 虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中药物 研究 名称 结果

32、拉帕替尼 晚期一线 LOGIC1 阴性晚期二线 TYTAN2 阴性 1. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001)2. J Clin Oncol 32:2039-2049. 3. Annals of Oncology 2013; 4 (4): iv38iv121.4. http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939 20:2042.细胞增殖 血管生成DNA SSB PARPDNA DSB持续SSB PARP抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Ch

33、k1 ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparib Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM-1 贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼 阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼,阿法替尼达可替尼 依维莫司 研究背景 胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1 胃癌的MET过表达率约1322%2，3 Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活 在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6胃癌

34、患者中MET高表达VS低表达的总生存 41.Bray.et al. Int J Cancer 2013;132:1133-45 2.Gavine, et al.Mol Oncol 2015;9:323-333.Ha, et al. Mod Pathol 2013;26:1632-41 4.Toiyama, et al. Int J Cancer 2012;130:2912-215.Moss,et al. ESMO 2010 6.Catenacci,et al. Cancer Discovery 2011;1:573-9时间(月) P=0.0001总生存率(%) 1.00.80.60.40.20

35、 0 20 40 60 80 100 120 140MET低表达组MET高表达组 Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 研究方法 根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层 主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS 次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性 入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60 在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m

36、2,2400mg/m2 iv入组标准： 18岁 转移性GEC HER2阴性 ECOG 0-1 之前未针对转移性疾病进行治疗 可提供组织标本N=123 mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61 Onartuzumab安慰剂 PDPDR 1：1 12个周期 Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 MET的IHC评分（以50%为截点）MET-IHC状态 MET IHC评分 描述阳性 3 50%肿瘤细胞膜和/或细胞质强染色2 50%肿瘤细胞膜和/或细胞质中度染色或50%为强染色阴性 1

37、 50%肿瘤细胞膜和/或细胞质轻度染色或50%为中度到强染色0 无染色，或50%肿瘤细胞膜和/或细胞质染色（可合并任何染色强度） 0 1+ 2+ 3+同时进行了以90%为截点的探索性分析 Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 MET表达* MET的IHC评分50%染色为阳性，探索性的分析为90%染色 *IHC的测定使用Ventana CONFIRM anti-total c-MET(SP44) n(%) Onartuzumab+mFOLFOX6(N=58) 安慰剂+mFOLFOX6(N=57)50%截点 MET 2+/3+ 16（28） 19（33

38、） MET 0/1+ 42（72） 38（67） MET 1+/2+/3+ 57（98） 55（96） MET 0 1（2） 2（4）90%截点 MET 2+/3+ 6（10） 8（14） MET 0/1+ 52（90） 49（86） MET 1+/2+/3+ 53（91） 49（86） MET 0 5（9） 8（14） Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 主要终点PFS *IHC以50%为截点 在MET阴性亚组中， PFS的HR为0.99(95%CI 0.59-1.68) 中位PFS5.95vs6.8分层HR 1.38(95%)Cl 0.60-

39、3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6 (n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=16)801006040200 0 2 4 6 8 10 12 14 16时间(月)PFS (%)中位PFS6.77vs6.97分层HR 1.06(95%)Cl 0.71-1.63P=0.7149801006040200 0 2 4 6 8 10 12 14 16时间(月)PFS (%) 安慰剂+mFOLFOX6 (n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=52)ITT人群 MET-阳性人群* Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Ab

40、s 2 次要终点OS* 截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。 在MET阴性亚组中， OS的HR为1.09(95%CI 0.56-2.12) ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%，(24/42，1例CR)。 时间 (月) 中位OS10.61vs11.27分层 HR 1.06(95%Cl 0.64-1.75)P=0.83410020406080100 21 3 54 6 87 9 1110 12 1413 15 1716OS (%)

41、安慰剂+mFOLFOX6 (n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=62)ITT人群 中位OS8.51vs8.48分层 HR 1.12(95%Cl 0.45-2.78)P=0.80210020406080100 21 3 54 6 87 9 1110 12 1413 1716时间 (月)OS (%) 安慰剂+mFOLFOX6 (n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=16)MET-阳性人群*以50%为截点 Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 安全性最常见AE（25%任何级别），n（%） Onartuzumab+

42、mFOLFOX6 N=60 安慰剂+mFOLFOX 6N=60恶心 41（68.3） 38（63.3）呕吐 28（46.7） 27（45.0）腹泻 29（48.3） 24（40.0）便秘 17（28.3） 23（38.3）腹痛 15（25.0） 14（23.3）周围神经病变 22（36.7） 25（41.7）中性粒细胞减少 38（63.3） 30（50） 乏力 26（43.3） 33（55）外周性水肿 33（55） 9（15） 治疗相关AE报导率在Onartuzumab组患者中为100%，安慰剂组为93.3% 3级AE发生率两组分别为88.3%和78.3%，SAE两组分别为55%和40% 两组

43、分别有53.3%和33.3%的患者因为AE退出试验 Onartuzumab组更常见（差异5% ）的3-5级AE包括：中性粒细胞减少（58% VS 45%），血小板减少（10% VS 3%），外周性水肿（10% VS 0%），肺栓塞 （7% VS 2%） Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 研究结论 在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOLFOX6并未提高转移性GEC患者的PFS Onartuzumab的安全性与以往的研究类似， 其AE包括：水肿，静脉血栓栓塞等。 Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常

44、见 Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2 内容VEGFR HER-2 C-MET EGFR EXPAND是一项大样本开放随机对照 期临床试验, 探讨西妥昔单抗用于晚期胃癌一线治疗时患者的获益情况。 EXPAND研究数据 904例晚期胃或胃食管结合部癌患者, 随机分入卡培他滨/顺铂联合西妥昔单抗研究组（445例）和卡培他滨/顺铂单纯化疗的对照组（449例）。 主要终点指标PFS分别为4.4个月和5.6个月； 第二终点指标OS分别为9.4个月和10.7个月； 有效率分别为29%和30%； 总 结 均没有达到统计学意义上的差异性, 而且西妥昔单抗组3/4级的不良反应高于对照组。 因在本项研究中西妥昔单抗组的预后较差而未能成为标准治疗方案。 胃癌分子靶向治疗的方向 持续血管生成侵袭144(5):646-74. 谢谢！