慢性肝炎治疗新进展

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1、 l 慢 性 病 毒 性 肝 炎 目 前 尚 缺 乏 特 效 治 疗 方法 ,鉴 于 本 病 的 发 展 原 理 可 能 与 病 毒 株 的毒 力 、 受 感 染 肝 细 胞 的 数 量 和 患 者 免 疫系 统 的 效 应 等 因 素 有 一 定 关 系 ,故 应 用 抗病 毒 药 物 、 调 整 机 体 免 疫 功 能 及 改 善 肝细 胞 功 能 的 药 物 治 疗 ,可 能 起 一 定 作 用 。 l 慢 性 乙 肝 由 于 HBV持 续 存 在 及 复 制 ， 不 能被 免 疫 功 能 清 除 ， 致 使 肝 脏 病 变 持 续 存在 并 发 展 ， 因 此 清 除 病 毒 的 治

2、疗 是 最 根本 的 。 抗 乙 肝 病 毒 治 疗 的 难 点 (1)：l1 HBV在 细 胞 内 复 制 ， 抗 病 毒 药 在 细胞 内 不 易 达 到 有 效 浓 度 。l2 HBV有 高 度 变 异 性 ， 免 疫 压 力 及 抗病 毒 治 疗 ， 易 引 起 HBV变 异 ， 产 生 耐药 。l3 HBV在 肝 外 很 多 脏 器 组 织 存 在 ， 故清 除 肝 细 胞 内 病 毒 ， 仍 可 引 起 复 发 。 抗 乙 肝 病 毒 治 疗 的 难 点 (2)：4 HBV慢 性 携 带 者 ， 可 产 生 免 疫 耐 受 ，抗 病 毒 疗 效 降 低 。5 慢 性 HBV感 染

3、者 易 与 细 胞 染 色 体 DNA整合 ， 整 合 后 的 HBVDNA不 易 被 清 除 。6 HBVDNA复 制 过 程 中 ， 产 生 CCCDNA是 复制 的 原 始 模 板 ， 难 以 清 除 。 l 干 扰 素 (Interferon、 IFN)有 -IFN、 -IFN、 和 -IFN三 种 ,分 别 由 人 体 白 细胞 、 纤 维 母 细 胞 及 致 敏 淋 巴 细 胞 所 产 生 ,以 -IFN作 用 最 强 。 l 阻 断 病 毒 繁 殖 和 复 制 ,但 不 能 进 入 宿 主 细胞 直 接 杀 死 病 毒 ， 而 是 与 细 胞 膜 接 触 并在 细 胞 内 产 生

4、 一 种 特 殊 蛋 白 质 即 抗 病 毒蛋 白 （ AVP） ， 后 者 可 抑 制 病 毒 mRNA信 息的 传 递 ， 从 而 阻 止 病 毒 在 宿 主 细 胞 内 繁殖 。 l 干 扰 素 在 病 毒 感 染 的 细 胞 中 还 能 诱 导 蛋白 激 酶 及 25寡 腺 苷 合 成 酶 （ 25AS）的 产 生 ， 然 后 25AS激 活 一 个 内 源 性 核酸 内 切 酶 降 解 病 毒 RNA， 同 时 蛋 白 激 酶 能灭 活 核 糖 体 合 成 所 必 需 的 酶 ， 从 而 使 蛋白 合 成 减 少 ， 同 时 蛋 白 激 酶 能 灭 活 核 糖体 合 成 所 必 需

5、的 酶 ,从 而 使 蛋 白 合 成 减 少 ,病 毒 生 长 受 抑 制 。 l 干 扰 素 对 B细 胞 的 功 能 ： 在 一 定 条 件 下 起抑 制 或 增 进 作 用 ， 如 干 扰 素 浓 度 高 时 有明 显 抑 制 抗 体 反 应 ， 临 床 应 用 大 剂 量IFN-a治 疗 慢 性 病 毒 性 肝 炎 ， 可 使 血 清IgG、 IgM异 常 升 高 者 得 到 改 善 或 恢 复 ，其 作 用 亦 系 干 扰 素 抑 制 B细 胞 的 作 用 ， 使浆 细 胞 制 造 免 疫 球 蛋 白 抗 体 过 多 现 象 得到 降 解 所 致 。 l 干 扰 素 对 效 应 细

6、胞 的 作 用 ， 它 可 以 增 加组 织 相 容 抗 原 -I（ HLA-I） 的 表 达 ， 这 些抗 原 对 杀 伤 性 T细 胞 识 别 靶 细 胞 十 分 重 要 。此 外 还 证 实 干 扰 素 有 增 加 有 丝 分 裂 刺激 淋 巴 细 胞 诱 生 干 扰 素 ， 故 IL-2与 -IFN在 功 能 上 有 密 切 联 系 和 协 调 作 用 。 l 清 除 体 内 HBV-DNA及 HBeAg， 并 诱 导 HBeAg转 化 为 抗 -HBe， 肝 细 胞 核 内 HBcAg使 其 消失 ， 肝 脏 组 织 学 病 变 改 善 及 ALT恢 复 正 常 。 l血清ALT持续

7、或反复增高、 HBsAg、HBeAg和 HBVDNA阳性、肝活检有慢性肝炎和肝功能代偿良好的慢性乙肝病人。肝活检很重要，以确定诊断，了解病变的程度(Grade)和分期(Stage)，要除外：药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、1-抗胰蛋白酶缺乏症等。 l在治疗过程中应每 24周测 HBsAg、HBeAg、抗 HBe、HBV-DNA和肝功生化功能，以及血液和肾脏功能。严密观察不良反应，及时作出减量或停药的决定。在治疗过程中可出现ALT增高，以后往往伴有 HBeAg的消失提示为干扰素诱导免疫系统清除 HBV。一般来说 ALT增高，不需停药。但如出现明显临床症状和黄疽，白蛋白和凝血酶元活力降低

8、，需及时停药，并作适当处理。 l 影 响 干 扰 素 疗 效 因 素 (1)：l 1、女 性 优 于 男 性 。l 2、成 人 期 感 染 优 于 围 产 期 和 婴 幼 儿 期 感 染 。l 3、肝 病 理 显 示 碎 屑 样 坏 死 有 优 于 无 。l 4、病 程 短 优 于 病 程 长 。l 5、治 疗 前 ALT200u/L或 酶 活 性 持 续 升 高 优 于ALT100u/L。l 6、治 疗 中 ALT一 过 性 升 高 ， 疗 效 较 好 。 7、病 毒 血 症 水 平 低 者 ， 疗 效 较 好 。8、疗 程 长 ， 剂 量 偏 大 ， 效 果 好 。9、无 其 它 病 毒

9、重 叠 感 染 ， 效 果 好 。l 10、治 疗 期 未 检 出 干 扰 素 抗 体 ， NK细 胞 活 性 升 高好 。l 11、不 伴 HIV感 染 或 未 使 用 免 疫 抑 制 剂 治 疗 者 疗效 好 。l 12、无 前 C区 基 因 变 异 ， 无 基 因 整 合 者 ， 疗 效 较 好 。l 13、血 清 铁 及 铁 蛋 白 较 低 ， -GT较 低 者 ， 疗 效好 。 l 干 扰 素 常 见 不 良 反 应l 1、流 感 样 症 状 发 生 率 84%， 2周 内 发 生 。l 2、消 化 道 反 应 发 生 率 26%， 2周 内 发 生 。l 3、神 经 精 神 症 状

10、 发 生 率 15%， 治 疗 中 、 后 期 出现 。l 4、造 血 系 统 抑 制 发 生 率 26%， 治 疗 23个 月 时 。l 5、其 它 脱 发 （ 4%） 、 皮 疹 （ 1%） ， 肝 肾 损 害 。 l 不 良 反 应 处 理 ：l 一 般 无 须 停 药 ， 对 症 处 理 ， 症 状 严 重 立即 停 药 ， WBC2500， BPC0.5:1， 并 伴 黄 疸 经 其 他 治疗 无 效 者 ； l免 疫 球 蛋 白 明 显 增 高 、 类 风 湿 因 子（ RF） 和 自 身 抗 体 （ 如 平 滑 肌 抗 体 、抗 核 抗 体 、 抗 线 粒 体 抗 体 、 抗 甲

11、 状腺 抗 体 、 抗 肾 抗 体 、 抗 胆 管 抗 体 、抗 枯 否 氏 抗 体 、 抗 心 肌 抗 体 、 抗 -LSP和 抗 -LMA等 ） 持 续 阳 性 者 ； lHBV标 志 以 阴 性 为 宜 ； l无 激 素 治 疗 禁 忌 症 （ 如 高 血 压 、 糖尿 病 、 高 脂 血 症 等 ） 者 ； l慢 性 淤 胆 性 肝 炎 等 。 l 1.抗炎症作用。l 2.免疫调节作用。l 3.肝细胞损伤的抑制作用。l 4.抑制病毒增殖，灭活作用。 l各种急、慢性肝炎、湿疹、皮肤炎等。 l假性醛固酮症；低钾血症、血压升高，水、钠潴留等。 l针剂：每日1次，每次3-5支加入补液静滴。片剂

12、：每日3次，每次2-3片，小儿1片，口服。 l 1.发现肌酸磷酸激酶升高，血及尿中肌红蛋白升高应停止给药，并适当处理。l 2.注意低钾血症,尤其是高龄患者及合用速尿等利尿剂时。 l 1.血清氨值有上升倾向的末期肝硬变患者。l 2.有醛固酮增多症患者、肌病患者、低钾血症患者。l l 一 种 类 皮 质 激 素 的 新 制 剂 ， 主 要 成 分 为 甘 草 酸 。日 本 铃 木 宏 等 应 用 本 品 治 疗 慢 性 肝 炎 67例 ， 临床 疗 效 达 68.6%（ 46/47） 。 对 照 组 66例 中 仅 17例 有 效 （ 25.7%） 。 国 内 汪 俊 韬 等 应 用 强 力 新治

13、 疗 25例 慢 性 肝 炎 ， 同 期 内 以 安 慰 剂 治 疗 23例慢 活 肝 ， 并 以 双 盲 法 对 照 ， 证 实 强 力 新 组 在 用药 后 2-4周 时 的 降 酶 （ ALT） 作 用 显 著 优 于 对 照组 ， 但 最 终 疗 效 与 对 照 组 相 比 ,无 显 著 差 异 。 l 治 疗 痛 风 药 物 ,近 年 来 少 数 学 者 用 以 治 疗 肝 炎 和肝 硬 化 ， 获 得 一 定 疗 效 。 1973年 Kojkind等 指 出本 品 具 有 抑 制 肝 脏 纤 维 化 的 作 用 。 Shek等 证 实秋 水 仙 碱 能 杀 伤 抑 制 性 T细 胞

14、 （ Ts） ， 从 而 消除 Ts对 抗 体 形 成 的 抑 制 作 用 。 周 明 行 等 报 道 ，应 用 秋 水 仙 碱 治 疗 12例 慢 活 肝 患 者 ， 治 疗 后 显效 ， 有 效 者 分 别 为 5例 和 3例 ， 有 效 率 为66.7(8/17)。 动 物 实 验 证 实 ， 秋 水 仙 碱 对 中 毒 性肝 炎 小 鼠 的 肝 细 胞 病 变 有 修 复 作 用 。 临 床 治 疗剂 量 为 每 次 0.5mg， 每 日 服 2次 ， 3个 月 为 一 疗程 。 本 品 的 副 作 用 为 可 使 白 细 胞 及 血 小 板 减 少 。 l 慢 性 乙 型 肝 炎 患

15、 者 免 疫 功 能 大 多 低 下 ，致 使 肝 炎 病 毒 在 体 内 持 续 存 在 ， 通 过 免疫 反 应 产 生 肝 细 胞 坏 死 。 如 能 使 机 体 细胞 免 疫 功 能 恢 复 ， 病 毒 有 可 能 得 以 清 除 ，从 而 使 疾 病 恢 复 。 l促使致有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的T细胞成熟作用，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子、干扰素及白介素2、3的分泌和增加T细胞上淋巴因子受体水平，同时通过对T4细胞的激活作用来增强异体和自体的人类混合的淋巴细胞反应。 l 1.慢性乙型肝炎。l 2.免疫损害病者的疫苗增强剂。 l皮下注射，每次1.6

16、mg，每周2次。或遵医嘱。 l偶有皮疹、发热、头昏等。 l 孕妇、哺乳期妇女及18岁以下病人慎用。l l对本品有过敏史患者。l l对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的转氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的转氨酶升高有降低作用，肝组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验显示对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HbeAg、HBVDNA、HbsAg分泌的作用。 l 治疗慢性肝炎所致的转氨酶升高。 l 1、对本品过敏者禁用。l 2、肝功能失代偿者如：低蛋白血症、肝硬化腹水、食道静脉曲张出血、肝性脑病及肝肾综合症慎用或遵医嘱。注意观察，加强随访。 l 个别患者出现皮疹、

17、头晕。 l 每日三次，每次25-50mg，口服，疗程6个月或遵医嘱，应逐渐减量。l l l 1.肝细胞保护作用。l 2.促进胆汁分泌。l 3.免疫调节作用。l 4.抑制纤维形成作用。l 5.预防胆结石形成。l 6.抑制肠道吸收胆固醇。 l l 1.胆汁郁积现象相关的肝病。l 2.胆固醇性胆囊结石。l 3.胆汁返流性胃炎。 治疗期可引起胆结石钙化，偶见稀便。 l 1.按时服药，服药期间检查肝功能。l 2.不宜与消胆铵或含氢氧化铝的制酸剂同时合用，因阻碍本品的吸收。 l 1.急性胆囊炎，胆管炎。l 2.胆道阻塞。l 3.怀孕。l 4.胆结石钙化病人出现胆管痉挛或胆绞痛时。 l每日三次，每次250m

18、g，口服，或遵医嘱。l l 腺苷蛋氨酸作为甲基供体（转甲基作用）和在生理性巯基化合物的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。有助于防止肝内胆汁郁积。l l l 1.治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积。l 2.治疗妊娠期肝内胆汁郁积。 l偶可出现皮疹。 l 对本品过敏者。 l 1.对本药特别敏感个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。l 2.注意血氨水平。l 3.不可与碱性液体或含钙离子的液体混合。l l粉针剂用所附溶剂溶解后加入补液中静脉点滴，每天一次，每次500-1000mg，肠溶片，每天1000-2000mg口服，分2-3次。