《临床药效动力学》PPT课件.ppt

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1、临 床 药 物 效 应 动 力 学 天 津 医 科 大 学 基 础 医 学 院药 理 教 研 室 孟 林 药物作用的基本概念：n 药 物 作 用 的 基 本 效 应 (effect)指 药 物 作 用 所 致 的 机 体 细 胞 和 器 官 功 能 的 改 变 。 - 使 原 有 功 能 水 平 提 高 称 为 兴 奋 (excitation) - 使 原 有 功 能 水 平 降 低 称 为 抑 制 (n 药 物 的 选 择 性 （ selectivity） n 药 物 作 用 的 双 重 性 - 治 疗 作 用 包括对因治疗和对症治疗 - 不 良 反 应凡是不符合用药目的并给病人带来不适或痛

2、苦的有害反应，统称为不良反应。 药 物 作 用 “ 量 ” 的 规 律n 量 -效 关 系 与 量 -效 曲 线n 时 -效 关 系 和 时 -效 曲 线 量 效 关 系（ dose-effect relationship） n 量 效 关 系 药 理 效 应 的 强 弱 与 其 剂 量 大 小 或浓 度 高 低 呈 一 定 关 系 即 量 效 关 系 。n 量 效 曲 线 反 映 药 物 效 应 在 一 定 范 围 内 随药 物 剂 量 的 增 加 而 增 强 的 曲 线 。 n 量 效 关 系 的 表 达 - 量 反 应 可 用 数 量 分 级 表 示 的 效 应 - 质 反 应 只 能

3、以 阳 性 和 阴 性 来 表 示 的 效 应 量 效 曲 线n 以 效 应 强 度 为 纵 坐 标 ， 以 剂 量 或 浓 度 为 横 坐 标 作 图 ，n 从 量 效 曲 线 可 看 出 ： 无 效 量 、 最 小 有 效 浓 度 （ 阈 浓 度 ） 、 治疗 量 、 最 大 效 应 量 (极 量 ) 、 最 小 中 毒 量 、 致 死 量引 起 药 理 效 应的 最 小 剂 量 或最 小 药 物 浓 度出 现 药 理效 应 的 最大 剂 量 出 现 中 毒症 状 的 最小 剂 量 效 能 与 效 价 强 度n 效 能 (efficacy) 药 物 所 能 产 生 的 最 大 效 应n 效

4、 价 强 度 (potency) 药 物 达 到 一 定 效 应 时 所 需 的 剂 量 质 反 应 量 效 曲 线 n 以 药 物 反 应 的 频 数 为 纵 坐 标 ， 以 剂 量 或 浓 度 为 横坐 标 作 图 ，n 从 质 反 应 曲 线 可 看 出 ： 半 数 有 效 量 （ ED50） 、半 数 致 死 量 (LD50)、 以 及 LD1、 ED99、 LD5、ED95 ED50 :引 起 半 数 个 体 出现 效 应 的 剂 量 .LD50:引 起 半 数 个 体死 亡 的 剂 量 . 药 物 安 全 性 指 标n 治 疗 指 数 (therapeutic index， TI)

5、 TI=LD50/ED50n 安 全 指 数 ( safety index) SI=LD5/ED95n 安 全 系 数 （ safety margin) SM=(LD1-ED99)/ED99 100% n 安 全 范 围 （ margin of safety） 最 小 有 效 量 最 小 中 毒 量 时 -效 关 系 和 时 -效 曲 线 时 -效 曲 线 与 时 -量 曲 线 的 关 系 ：n 多 数 情 况 血 药 浓 度 可 反 映 药 物 效 应 的 变 化 时 -效 曲 线 时 -量 曲 线 n 有 些 情 况 下 时 效 曲 线 与 血 药 浓 度 曲 线 可 能 不 同 ，如（

6、1） 有 些 药 物 必 须 在 体 内 转 化 为 活 性 物 质 才 起效 ， 或 通 过 其 他 中 间 步 骤 以 间 接 方 式 起 作 用 。（ 2） 有 的 药 物 作 用 强 度 往 往 有 自 限 性 ， 并 不 能随 着 血 药 浓 度 的 升 高 而 一 直 增 大 。（ 3） 有 的 药 物 在 体 内 生 成 的 活 性 物 质 半 衰 期 长 ，作 用 时 间 亦 长 ， 在 原 药 血 浓 度 已 降 低 后 ， 往 往仍 能 保 持 有 效 作 用 。 两 种 曲 线 可 以 相 互 参 考 ， 但 不 能 互 相 取 代 。 受 体 receptern 概 念

7、 是 存 在 于 细 胞 膜 、 胞 浆 、 胞 核 内 的 生 物 大 分 子 ,n 受 体 的 功 能 部 位 - 识 别 部 位 - 催 化 部 位 - 抗 原 部 位灵 敏 性 - 特 异 性 - 多 样 性 - 饱 和 性 - 可 逆 性 - 可 调 节 性 n 受 体 与 药 物 相 互 作 用 - 亲 和 力 (affinity) 药 物 与 受 体 的 结 合 能 力 。 - 内 在 活 性 (intrinsic activity) 药 物 与 受 体 结 合 产 生效 应 。 内 在 活 性 常 数 ： n 作 用 于 受 体 药 物 的 分 类 - 受 体 激 动 药 ag

8、onist =1 - 部 分 激 动 药 (partial agonist) 0 *反 向 激 动 药 inverse agonist 反 向 激 动 药n 近 年 来 报 道 的 一 类 称 为 反 向 激 动 药 （ inverse agonist） 或 负 性 拮 抗 药 (negative antagonist) 。 这 类 药 物 与 受 体 结 合 后 可 引 起受 体 的 构 型 向 非 激 活 状 态 方 向 转 变 ， 因 而 引 起与 原 来 的 激 动 药 相 反 的 生 理 效 应 。n 典 型 的 例 子 为 苯 二 氮 卓 类 的 ethyl -carboline

9、3 carboxylate (-CCE)可 产 生 与地 西 泮 (diazepam)完 全 相 反 的 作 用 ， 即 产 生焦 虑 和 惊 厥 作 用 。 激 动 药 、 反 向 激 动 药 和 拮 抗 药 的 区 别 ：A: agents 激 动 药 、 反 向 激 动 药 和 拮 抗 药 的 区 别 ：n 激 动 药 能 与 易 激 活 状 态 的 受 体 （ R*） 结 合 ,激 发 生 理 效 应 ， 并可 增 强 R*的 稳 定 性 ， R(非 激 活 状 态 )和 R*的 动 态 平 衡 ，向 R*方 向 移 动 。n 反 向 激 动 药 对 R的 亲 和 力 很 高 ， 与

10、R结 合 后 ， 使 动 态 平 衡 向 R方 向移 动 ， 使 R数 目 增 多 而 R*数 目 减 少 ， 引 起 与 激 动 药 相反 的 作 用 。 n 拮 抗 药 对 R和 R*的 亲 和 力 相 同 ， 能 同 等 地 拮 抗 激 动 剂 和 反 向激 动 剂 的 作 用 。 受 体 调 节 变 化 对 药 效 学 的 影 响 ：n 应 用 受 体 激 动 药 剂 量 过 大 或 应 用 时 间 过 久 会 引起 受 体 向 下 调 节 和 减 敏 ， 造 成 人 体 对 药 物 的 耐受 性 和 抵 抗 性 ；n 长 期 应 用 受 体 拮 抗 药 会 引 起 受 体 向 上 调

11、 节 和 增敏 ， 一 旦 停 用 该 药 ， 即 使 低 浓 度 的 激 动 药 也 会产 生 过 强 的 反 应 ,或 造 成 严 重 的 不 良 后 果 。 协 同 与 拮 抗 的 新 概 念n 作 用 相 同 的 药 物 合 用 其 作 用 可 相 加 或 增 强n 作 用 相 同 的 药 物 合 用 也 可 产 生 拮 抗 如 ： 同 一 受 体 的 激 动 药 作 用 强 度 相 差 较 多 时 可产 生 拮 抗 作 用n 作 用 相 反 的 药 物 可 产 生 拮 抗 作 用n 作 用 相 反 的 药 物 也 有 可 能 产 生 协 同 作 用 如 ： M受 体 激 动 药 可

12、增 强 受 体 与 其 配 体 的 结合 （ 异 种 调 节 导 致 ） 影 响 药 物 作 用 的 因 素n 药 物 方 面 的 因 素 ： 剂 量 、 剂 型 、 制 药 工 艺 、 复 方 制 剂 （ 药 物 相 互 作 用 及个 体 化 用 药 问 题 ） 。n 机 体 方 面 的 因 素 ： 年 龄 、 性 别 、 营 养 状 态 、 精 神 因 素 、 疾 病 因 素 、 遗 传因 素 。n 环 境 条 件 因 素 ： （ 1） 给 药 途 径 ； （ 2） 时 间 药 理 学 因 素 ； （ 3） 连 续 用 药 （ 耐 受 性 、 耐 药 性 ） （ 4） 药 物 的 相 互

13、作 用 （ 5） 吸 烟 、 嗜 酒 和 环 境 污 染 。 耐 受 性n 定 义n 耐 受 性 产 生 原 因 - 诱 导 药 酶 加 速 药 物 代 谢 - 受 体 向 下 调 节 - 机 体 调 节 机 制 发 生 适 应 性 变 化 耐 药 性n 定 义 n 耐 药 性 产 生 机 制 合 理 用 药 原 则n 确 定 诊 断 ， 明 确 用 药 目 的n 制 定 详 细 的 用 药 方 案n 及 时 完 善 用 药 方 案n 少 而 精 和 个 体 化 给 药 拮 抗 药 与 受 体 的 关 系- - - - 思 考 题 ：n 激 动 药 、 反 向 激 动 药 和 拮 抗 药 有 何 区 别 ？n 试 述 受 体 的 变 化 对 药 效 学 产 生 哪 些 影 响 ？