结核性脑膜炎的诊治（全文）

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1、2022结核性脑膜炎的诊治（全文）结核性脑膜炎（TBM）是神经科最严重的致死性疾病之一。TBM的早期诊断和治疗依然面临着严峻的挑战。脑脊液抗酸染色、结核分枝杆菌培养是TBM诊断的金标准，但敏感度不佳。随着宏基因组二代测序技术的应用，TBM的早期诊断取得了重大进展。TBM的最佳治疗方案仍有待进一步探讨和研究。文中对TBM的发病机制、病理、临床表现、诊断与治疗进展作一概述，为临床提供指导。结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,MTB）侵入蛛网膜下腔引起的一种弥漫性非化脓性软脑膜和脑蛛网膜的炎性疾病，也

2、可侵及脑实质和脑血管。TBM是MTB感染的最严重形式I】,约占所有结核病的1%5%I。肺外结核中大约有5%15%的患者继发中枢神经系统结核病，其中TBM约占神经系统结核的70%t3o发病的高风险人群主要包括5岁以下儿童、HlV合并感染者和免疫功能低下者I。TBM仍然是世界上最严重的致死性疾病之一，尽管给予积极抗结核治疗，其病死率仍处于较高水平（成人高达50%,儿童达20%）2,4,5。一、病因及病理TBM的发病机制目前仍然存在争议。一般认为，MTB经呼吸道传入后经血行播散到全身各器官，如脑膜和邻近组织，并激活细胞免疫反应，病原体可以被激活的巨噬细胞消灭形成结核结节,可休眠数年6,7o当人体免疫

3、力降低时，结核结节中心形成干酪样坏死，病原体迅速繁殖,并导致结核结节破裂释放MTB至蛛网膜下腔,导致TBM8,9o多数情况下，TBM由血液播散所致；部分TBM还可以由颅骨、脊椎骨、乳突等邻近组织的结核病灶直接向颅内或椎管内侵入引起10TBM的病理改变包括脑膜、脑血管和脑实质受累。首先蛛网膜下腔产生一层厚的结核性渗出物(主要由单核细胞、淋巴细胞和纤维素所组成)，以脑底、脑干周围及脑沟、脑裂处更为多见。结核性渗出物侵犯脑血管后可导致血管壁水肿，动、静脉内膜炎，进而引起脑血栓形成、脑梗死和脑软化，多见于大脑中动脉受累6。结核性渗出物引起蛛网膜下腔粘连、闭锁，或因第四脑室中孔和侧孔闭塞致使脑脊液循环通

4、路受阻，继发脑室扩大和脑积水11。除此之外，炎性渗出物还可引起面神经、外展神经及后组脑神经粘连。炎性渗出物侵入脑实质时可形成大小不等的干酪样结节，干酪样坏死组织周围可见散在朗格汉斯巨细胞、上皮样细胞、淋巴细胞、少数浆细胞和成纤维细胞。二、临床表现TBM在任何年龄段均可发病，但以青年人多见。该病发病隐匿，多呈慢性病程，亦可以急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核接触史，临床症状轻重不一，表现如下。(-)结核中毒症状前驱期表现为低热、盗汗、食欲减退、全身乏力及精神萎靡等9。合并其他部位结核病时可出现相应症状，如肺结核表现为咳嗽、咳痰，亦可伴电解质紊乱，尤以低钠血症多见3,12。（二）脑膜刺激征脑膜

5、受累时可出现不同程度的头痛、颈项强直、Kemig征和Brudzinski征阳性。（三）颅内压增高半数以上患者伴头痛，轻重程度不一。颅高压的典型症状包括剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿等。严重者可形成脑疝，表现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。（四）脑实质损害若早期未及时治疗，随着病情进展，患者可出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、澹妄或妄想等。10%15%的患者出现轻偏瘫、视乳头水肿和癫痫发作3。严重者可出现去脑强直发作或去皮质状态。（五）脑神经损害颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高可导致脑神经损害。大约1/4的患者出现脑神经麻痹，外展神经受累最常见，动眼神经、

6、滑车神经、面神经及前庭蜗神经等次之3。（六）脊髓损害脊膜、脊神经根和脊髓受累可出现神经根性疼痛，受损平面以下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等。（七）老年人TBM特点老年患者头痛、呕吐症状较轻，颅内压增高及脑脊液异常不明显，但合并脑积水和脑梗死较为常见13。三、辅助检查（一）血液学检查血常规检查大多正常，部分患者红细胞沉降率可增高，伴抗利尿激素异常分泌综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion）和脑性耗盐综合征（cerebralsaltwastingsyndrome）的患者可出现低钠和低氯血

7、症12r14o（二）脑脊液检查1、压力脑脊液检查是TBM的主要实验室指标。患者脑脊液压力增高，多为200400mmH20（1mmH20=0.0098kPa）或以上。对于颅内压正常或降低的患者，需考虑是否存在中脑导水管和（或）第四脑室中、侧孔部位的脑脊液循环障碍15。2 .常规检查：脑脊液外观多呈无色透明或微黄，部分标本静置后可有薄膜形成。脑脊液细胞学表现为脑脊液细胞数中度增高,多为（50500）lO6L,早期以中性粒细胞为主，随后表现为以淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和中性粒细胞并存的混合型细胞反应，12周后以淋巴细胞为主15,16。脑脊液生化提示葡萄糖和氯化物含量降低，而氯化物的降低程度比其他性

8、质脑膜炎更显著。脑脊液葡萄糖与血糖比例通常低于0.5o脑脊液蛋白含量呈中度增高，通常为12gLo3 .病原学检测：脑脊液抗酸染色阳性和MTB培养阳性是诊断TBM的金标准17,18然而，脑脊液抗酸染色阳性率低，脑脊液中MTB培养费时费力，需要数周时间，不适合早期诊断2。我国学者针对MTB为胞内寄生菌的特点，通过去垢剂聚乙二醇辛基苯基醛预处理提高细胞膜的通透性，应用改良抗酸染色显著提高了对脑脊液中MTB的检测效率，敏感度及特异度分别为82.5%、85.0%19,20o4 .分子诊断技术：聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)作为核酸扩增技术最常用的方法之一，目前已被

9、普遍应用于MTB的核酸检测。GeneXpert分子诊断系统具有操作简便、快速、准确等优势，能够同时检测MTB和利福平耐药，但阴性结果仍不能排除TBM,其检测敏感度仍需大量研究来进一步证实21。近年来，宏基因组学第二代测反metagenomicnext-generationsequencingzmNGS)技术能够非靶向地检测临床标本中的病原体核酸，目前已被逐步应用于TBM的早期诊断22,23,24o然而，由于MTB的生长和结构特点导致其核酸提取的难度较大，即使特异性序列数较少，也应考虑其致病可能23。目前，脑脊液mNGS已经成为中枢神经系统感染病原学鉴定的重要实用技术之一。5 .免疫学检查：结核

10、菌素试验(tuberculintest)的特异度及敏感度较低，仅作为临床诊断的参考依据。抗MTB抗体IgM水平多于疾病早期升高，中后期以IgG升高为主，并且IgG升高可长期存在。一般认为，急性期TBM患者脑脊液中的IgM水平升高且此后IgG水平升高4倍可具有临床诊断价值15。Y-干扰素释放试验(interferon-releaseassay)主要被用于诊断结核潜伏感染和预测发病，尤以结核感染T细胞检测试剂盒应用最广泛。动态监测脑脊液中Y-干扰素的含量变化可为TBM患者的病情监测、评估提供帮助。(三)影像学检查胸部X线或胸部CT检查可提示存在活动性或陈旧性结核感染证据。头颅CT、MRl增强扫描可

11、显示颅底基底池、外侧裂及脑干周围脑膜呈不规则条状、结节状强化9。脑实质内可见散在的粟粒状等密度或稍高密度小结节。脑内结核瘤增强扫描可见环形、靶形或不规则的团块阴影。早期可见脑室缩小等脑水肿征象，晚期可见脑室普遍性扩大等脑积水征象。头颅MRIDWI可显示合并脑梗死的影像学改变9o头颅CTA.MRA可显示颈内动脉远端及大脑前、中动脉近端血管狭窄。见图Io图1结核性脑膜炎患者的影像学表现（本图为原创图片）。A:TlWI增强序列显示左侧基底节炎性病变（箭头）；B:TlWI增强序列可见左侧颗叶软脑膜增厚（箭头）；C:弥散加权成像提示左侧颍叶急性脑梗死（箭头）；D:头颅CT血管造影显示双侧大脑前动脉血管炎

12、（箭头)；E:液体衰减反转恢复序列显示脑实质水肿及脑积水(箭头)；F:T2WI提示胸段脊髓异常高信号(箭头)Figure1Imagingfeaturesoftuberculousmeningitis(thepicturesareoriginal).A:TlWIenhancedimageshowinginflammatorylesionsintheleftbasalganglia(arrow).B:TlWIenhancedimagedemonstratingPiamaterthickeninginthelefttemporallobe(arrow).C:Diffusionweightedimag

13、ingrevealingacutecerebralinfarctioninthelefttemporallobe(arrow).D:BrainCTangiographyshowingbilateralanteriorcerebralarterialvasculitis(arrow).E:Fluidattenuatedinversionrecoveryimageshowingparenchymaledemaandhydrocephalus(arrow).F:T2WIrevealingabnormallyhighsignalintensityinthethoracicspinalcord(arro

14、w)四、诊断(-)诊断依据L病史：患者既往存在结核病病史或接触史。2 .典型临床表现及体征：包括头痛、低热、呕吐、脑膜刺激征等。3 .脑脊液检查：白细胞计数中度增多，蛋白水平增高，葡萄糖和氯化物水平降低等。4.微生物检测：脑脊液抗酸染色、MTB培养及核酸检测等有助于确定诊断。5.影像学检查：胸部X线、胸部CTx头颅CT及头颅MRI等检查有助于诊断。)临床诊断评分及分类标准目前诊断的国际标准，仍然参考2010国际专家共识17,对TBM的诊断建议详见表1,2表1结核任闻炎的诊断评分标准1171Table1Didgnostkscoringcriteriaoftuberculousmeningitis

15、17）StWW5d结核KA身底次（初IIS）:ME（JS长*）,丽。.BKw间22,E（）sm5o*）et）OBrgLK55SWWfc50%W*W8W川护女奸WE底.个住免&状况和年处均区等A解?依衣S星手吐痢(像札奴色蝶皿呻E).我建峻查由!手峻测医flH二;QFi自场累脚时的制-亿蕨柱皿大gISB欠、出宿出吟、等EB()欠.W5T：fttlUai.KJe隹.春生Mltea匕效Smf在：TSTmB：IGRA:rlW5stitt：MRI匹msCNS:ue发系统：MTBJ分金曰表2结核性脑膜炎的诊断分类标准1171Table2DiagnosticclassificationOItedaoftub

16、erculousmeningitis17W包含至少1个网快的S网体行：头恚易血硼、发热.某日a、W,局比We经功侬祗意五次S漕健入b隹诵诊满足A鸵嗓件：A?5合I=标准.并具备以下1则哆项：Js年5会找就硼理：te联合MrBsra慢；脑脊液结核莺喻岭翘3性：B.JTBM.并亘WRGftJ脑WGESFS3GE覆可能满是械入选标断且诊断淬分“份(无头舜面果):诊8而粉“粉(有头霹贿果)笄且至少乃沃色影像saitiTBM可触SlS施乐人标;窃且诊断评分670(无头碱像结果)：诊Sf皂评加、11分(有头段,并且排WM出楞胫断TBMaBM明确诊断力M他反病.并且未获港TBM诊ggftiiE3g注：TBM

17、:结核性SSB能:MTB:结搐分校H五、鉴别诊断()化脓性脑膜炎(bacterialmeningitis,BM)急性BM起病急，伴高热、寒战。脑脊液外观为浑浊或呈米汤样，脑脊液白细胞数可达(500l000)lO6L或以上以中性粒细胞为主，葡萄糖水平降低较TBM明显25。头颅MRl增强扫描可助于两者鉴别。()病毒性脑膜炎(viralmeningitis,VM)VM多急性起病，多有呼吸道、胃肠道感染史，一般为良性自限性病程，无脑神经受累和脑积水等表现26。头颅CT或MRl检查多无异常；脑脊液压力正常或轻度增高，细胞学检查呈淋巴细胞增多，蛋白含量正常或轻度增高，葡萄糖和氯化物正常。(三)隐球菌性脑膜

18、炎(Cryptococcalmeningitis,CM)CM患者常伴慢性消耗性疾病或全身免疫缺陷性疾病病史慢性病程，其临床表现多为亚急性或慢性脑膜脑炎的症状和体征，约50%出现发热，以剧烈头痛和视力下降更为常见，多见于视神经受累27。脑脊液压力较TBM更高，脑脊液特点与TBM类似28,29o脑脊液墨汁染色、迈-格-姬染色或阿利新蓝染色检出隐球菌可确诊30,31,32o(四)月齿膜癌病(meningealcarcinomatosis)脑膜癌病多见于中老年人群，慢性起病。以进行性颅内压增高为主，多有视神经乳头水肿和视力障碍，可见原发肿瘤病灶或病史，脑脊液细胞学找到肿瘤细胞可确诊脑膜癌病32。此外，

19、TBM还需与脑脓肿、脑寄生虫病、淋巴瘤等中枢神经系统感染性疾病相鉴别。六、治疗TBM治疗原则是早期给药、合理选药、联合治疗和系统治疗，只要患者临床症状、体征、辅助检查高度提示本病，即使抗酸染色阴性亦应立即开始试验性抗结核治疗。(-)抗结核治疗异烟明(isoniazid)、利福丑rifampicin)、口比嗪酰胺(Pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、链霉素(streptomycin)、莫西沙星是目前治疗TBM最有效的药物(表3);抗结核治疗包括初期的四联强化治疗(23个月)和随后的二联维持治疗(异烟脱和利福平再联合使用79个月)18,33。连续2个月的异烟阴、利福平、口

20、比嗪酰胺是强化治疗的基础。经典的四联用药还要加上链霉素（由于可引起第VIn对脑神经的不可逆损害，因此目前不作为首选治疗药物）或者乙胺丁醇，二者选一，构成四联抗结核治疗方案。对常规抗结核药物治疗效果不佳的患者可以考虑增加异烟阴、利福平的用量或者联用嗟诺酮类药物5z18o表3主要的抗结核药物18,33Table3Majoranti-tuberculosisdrugs18,33)标儿专日用生（mg/kg）成人日启用生用碉笈用S弗10-203OO-6mg.如d卜2年WF-206mg,必Vd(50kg)450mg.ld(50kg)KS12月2S3O5mg.3次/dK2衿月ZSTKIxO750mg.次d2

21、衿月链母素20-30750mg.15dmatt3WT月S91睹以下JLS任用4008mg/d23月L异烟阴：异烟阴可抑制MTB的DNA合成,破坏菌体内酶活性，干扰分枝菌酸合成，对细胞内、外MTB均有杀灭作用，易于透过血脑屏障34。不良反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可致癫痫发作。异烟月井治疗期间应定期监测肝功能。2 .利福平：利福平与细菌的RNA酶结合，干扰mRNA及蛋白质合成，抑制细菌的生长繁殖导致细菌死亡。对细胞内外的MTB均有杀灭作用。利福平不能透过正常脑膜，只部分透过炎性脑膜（5%25%）。有研究结果表明，TBM患者前2周静脉注射大剂量利福平（600mg,13mg/kg）可提高脑

22、脊液中的药物浓度，并显著降低患者病死率35o主要不良反应有肝毒性、过敏反应等，用药期间应定期监测肝功能。3 .口比嗪酰胺：口比嗪酰胺在酸性环境中对细胞内MTB具有杀灭作用，特别是对半休眠状态的菌群更有效，对胞外细菌无效。叱嗪酰胺易透过血脑屏障(95%100%),可以显著缩短TBM的治疗时间36,37o主要不良反应有肝损害、血尿酸升高、关节痛、关节肿胀、活动受限等，痛风患者应禁用该药。4 .乙胺丁醇:乙胺丁醇通过抑制细菌的RNA合成而抑制MTB的生长。乙胺丁醇在脑膜炎患者脑脊液中的浓度可达同期血药浓度的10%50%38o主要不良反应有视神经损害、末梢神经炎、过敏反应等。5 .链霉素：为氨基糖苗类

23、抗生素，仅对吞噬细胞外的MTB具有杀灭作用，为半效杀菌剂。链霉素能够透过部分炎性脑膜，是TBM早期治疗的重要药物之一。主要不良反应有耳毒性和肾毒性，近年来应用渐少。6 .瞳诺酮类药物：目前氟嗟诺酮类药物是二线抗结核药物的研究热点,包括左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星和加替沙星等。左氧氟沙星透过血脑屏障的能力最强，环丙沙星透过血脑屏障能力最弱。有研究证实，给予大剂量莫西沙星(800mg/d)时，脑脊液中药物浓度良好，毒性低，强化治疗期添加莫西沙星可明显改善患者预后35,39。7 .利奈喋胺(IineZOlid):利奈理胺是人工合成的恶嘤烷酮类抗生素，可抑制细菌蛋白质合成，脑脊液穿透率高，可作为抗结

24、核治疗的潜在药物选择40。有文献报道，在重症TBM及儿童TBM的治疗方案中添加利奈嘤胺可降低患者的病死率41,42f43o（二）糖皮质激素糖皮质激素对于脑水肿导致的颅内压增高、意识障碍、伴局灶性神经体征、交通性脑积水、蛛网膜下腔阻塞及结核瘤的重症患者，可减轻其中毒症状，抑制炎性反应及减轻脑水肿。对于重症TBM,短期激素治疗可降低患者病死率44通常对重症成人（14岁）患者使用地塞米松初始剂量0.4mgkg-ld-l,1周后逐渐减量，疗程12个月；儿童（14岁）患者一般使用泼尼松龙24mgkg-ld-l（通常小于45mg）,1个月后逐渐减量，疗程23个月。对于激素治疗后上述症状改善不明显患者，也可

25、使用沙利度胺、抗肿瘤坏死因子单抗英夫利昔单抗（infliximab）等药物添加治疗45（三）鞘内注射对于椎管阻塞、脑脊液蛋白显著增高、肝功能异常致使部分抗结核药物停用、复发或耐药的患者，可在全身药物治疗的同时酌情辅以鞘内注射，提高疗效,异烟月井50mg、地塞米松510mg、-糜蛋白酶4000U、透明质酸酶150OU,每23天1次，注药宜缓慢。脑脊液压力较高的患者慎用。（四）对症及支持治疗1、颅内压增高：可选用渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油果糖等，并及时补充丢失的液体和电解质。2 .交通性脑积水：可给予口服乙酰嘤胺或醋甲嘤胺治疗。治疗无效的重症患者可考虑神经外科脑室分流、引流术及腰大池引流。

26、3 .脑梗死：对于合并脑梗死的患者可给予口服阿司匹林治疗。4 .其他：保持呼吸道通畅；给予营养支持及维持水电解质平衡；高热者给予物理降温，抗惊厥；加强护理，预防褥疮等并发症。七、预后本病预后与患者年龄、病情严重程度、治疗是否及时有关。发病时患者表现为昏迷是预后不良的重要指标。治疗后患者临床症状体征完全消失，脑脊液白细胞数、蛋白、葡萄糖和氯化物水平恢复正常提示预后良好。八、总结随着脑脊液二代测序等检测技术的不断发展和脑脊液标本核酸提取过程的进一步优化，TBM的诊断效率和准确性将会进一步提高。TBM的最佳药物治疗方案及对于常见并发症的处理仍存在争议，因此尚需开展大规模、多中心的高质量临床试验提供循证医学依据。