滴丸制剂的发展现状完整版

滴丸制剂的发展现状 Document serial number [NL89WT-NY98YT-NC8CB -NNUUT-NUT108] 滴丸剂的发展现状 S0920497吴海涛 摘要：目的综述滴丸制剂的历史及发展现状，总结滴丸剂的特点和相关技术及 设备，探讨滴丸制剂的目前遇到的瓶颈问题；结论滴丸制剂随着辅料技术的日 益成熟和相关瓶颈问题逐渐解决，有着非常广阔的发展前景。 关键词：滴丸制剂特点优势原理速效高效技术设备 滴丸剂是由药物和固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳液后，滴入不相 混溶的冷凝液中，由于熔融液滴在冷凝液中的界面张力作用而收缩成丸，随后 冷凝成固态而制得。滴丸剂是固体分散体的一种形式。由于它具有溶出快、生 物利用度高、疗效好、副作用小、药物稳定性好及制备简便、质量易控等优 点，因此受到医药界广泛的重视。近年来随着滴丸相关辅料和制备工艺研究的 不断深人和发展，滴丸剂这一优良剂型得到了日益广泛的应用⑴。特别是在老 龄化日趋严重的当今，滴丸作为心脑血管疾病治疗的主要剂型之一在发挥着越 来越大的作用，国家食品药品监督管理局发布的中药滴丸批准文号有70余种， 其中用于心血管系统的中药滴丸有20余种，可见其重要性⑵。现将滴丸剂的特 点及其应用情况综述如下。 1.滴丸剂发展的历史沿革 自1933年丹麦首次制成维生素AD滴丸后，相继报道的有维生素A、AD、 ADB及ADBC、苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸⑶。由于当时的制造理论尚不成 11 熟，无法解决生产上的一些实际问题，不能保证产品质量，因此这个剂型很快 就销声匿迹了。20世纪60年代末，我国科技工作者做了大量研究工作，使这 一剂型重获新生；并且发现药物与基质熔融形成固体分散物可提高药物疗效。 滴丸剂的研究无论是在制备理论、应用范围、品种数量和生产设备等方面都有 了长足的发展，具备了工业化生产的条件。20世纪90年代初，国内有12个省 市约20家药厂生产滴丸（20余个品种），并且滴丸剂作为一种新剂型收入于国 内高等药学院校的统编教材。《中国药典》从1977年版开始收载化学药的滴丸 剂，使之成为国际上第一个收载滴丸剂的药典。中药滴丸剂始载于1990年版药 典，此时不仅品种有增加，而且在一部、二部附录中均附有滴丸剂的制剂通 则，规定了该品种的质量检查方法。《中国药典》2000年版共收载滴丸剂9 种，其中化学药制剂7种，中药制剂2种（复方丹参滴丸，满山红油滴丸）。自 1998年复方丹参滴丸通过美国FDA IND临床用药申请后，许多药厂和研究机构 更加大了滴丸剂品种的研发⑷。 2.滴丸剂的特点及局限性 滴丸剂的特点 2.1.1提高药物溶出速率 滴丸剂制备基于固体分散体原理，将药物高度分散于水溶性基质中，药物 以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，易于溶出，故滴丸能 够提高药物溶出速率。如非甾体消炎解热镇痛药布洛芬片剂，常因药物溶出慢 而起效延缓，为增加溶出速度，栗立标等⑸将其制成滴丸，并考察其体外溶出 度，研究结果表明，布洛芬滴丸10 min溶出达%，大大高于市售布洛芬片的％。 又如将雷公藤制成滴丸后，其有效成分雷公藤内脂醇的溶出率10 min达45%， 远远高于雷公藤片的5%，可见雷公藤滴丸剂确实解决了雷公藤有效成分溶出难 的问题⑹。 2.1.2提高药物生物利用度 抗惊厥、抗癫痈药苯巴比妥，体内吸收差，生物利用度低。马慧平等［7］将 其制成滴丸后，用荧光偏振免疫分析法测定其在家兔体内生物利用度，将其与 片剂进行比较，结果表明，苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的316%，说明滴 丸剂能明显提高苯巴比妥的生物利用度。又如吴乃峰等⑻通过4种药理指标比 较了复方丹参滴丸与复方丹参片的作用，结果发现滴丸对主动脉舒张作用比片 剂起效快6倍，达峰时间几乎在20 min之内。 2.1.3增强药物疗效 滴丸剂中药物的高度分散性可增加药物的表面积，提高药物的溶出速率， 达到高效、速效的作用。如复方丹参片是《中国药典》中收载的品种，但其扩 张心血管、抗血小板聚集、清除氧自由基等作用较弱且发挥作用慢，不适合冠 心病、心绞痛等方面的治疗及急救。改制成滴丸剂后，药物以极微小晶粒存 在，提高了体内血药浓度，可迅速缓解症状。因此复方丹参滴丸在治疗冠心 病、心绞痛等方面比之片剂疗效高，作用迅速⑼。又如头痛舒滴丸临床用量仅 为原方的1/，可见其疗效提高显着［10］。 2.1.4增加药物稳定性 易水解、氧化分解和易挥发的药物因在滴丸中被包埋而增加其稳定性。如 复方麝香草脑滴丸中丁香油为易挥发药物，制成滴丸后丁香油很好地包埋于高 分子固体载体中，增强了药物的稳定性uh。又如舒心滴丸中的有效成分为易氧 化挥发的药物，制成滴丸增加了有效成分的稳定性，并减少刺激性，掩盖了不 良气味［12］。 2.1.5提高难溶性药物溶解度 一直以来滴丸制剂研究的热点是将难溶性、胃肠道吸收差的药物采用固体 分散技术制成滴丸剂，以增加药物溶解度，提高药物吸收。如齐墩果酸因难溶 于水，胃中吸收不好。孙淑英等将其制成滴丸后，齐墩果酸以非晶型和/或分子 状态分散于载体中，从而显着提高了药物的溶解度［13］。又如双炔失碳脂因溶解 度不高，在胃肠道中吸收差，且副反应随剂量增加而增加，用水溶性基质 PEG6000制成双炔失碳脂滴丸后，显着提高了它的溶解度［14］。有如陈武等［15］将 乌索酸制成滴丸剂后溶出度得到了显着提高，45 min内乌索酸滴丸的体外溶出 度比片剂提高%，比乌索酸胶囊提高％。 2.1.6降低药物毒副作用 非甾体抗炎药吲噪美辛疗效确切，但因胃肠道刺激性大，影响临床广泛应 用。陆彬等［16］将其做成滴丸，增加溶解度，提高吸收，减少剂量，从而达到减 少对胃肠道刺激性的目的。又如替硝哇，用于治疗厌氧菌感染的口腔疾病，临 床疗效显着，但长期大量应用不良反应较大。将其制成牙用滴丸，作为一种局 部给药剂型仅在病灶部位达到较高浓度，从而降低了全身的不良反应Mo 2.1.7速效作用与高效作用［18］ 以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在5〜15 min,不超过30 min。 舌下含服通过口腔黏膜直接吸收入血，起效更快。以固体分散技术制备的滴 丸，符合Noyes-Whitney溶出速度方程dc/dt=K・S・C，溶出速度随表面积的 增加而增加。因此，提高药物的分散度，减少药物粒度，使比表面积增加，则 可以加快药物的溶出速度，能使中药有效成分与黏膜表面充分接触，提高生物 利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或微晶状 态的高分散体，改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。从而，提高了机体对 药物的生物利用度，使药物发挥高效。 2.1.8缓释-长效作用 以水溶性差或脂溶性载体制成的固体分散体-滴丸剂，具有缓释长效作用。 此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的缓释制剂和控释 制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓 慢释放，维持药物所需浓度，可呈长效作用。经口服除了可达到缓释作用外， 还可减少在消化道和肝脏的灭活作用。如雷公藤滴丸用虫蜡和硬脂酸为载体， 以固体分散技术制备而成，使其达到肠溶和长效作用［18］。有如唐春发［19］采用联 合载体材料即聚乙二醇6000和泊洛沙姆188为速释性固体分散体载体材料，硬 脂酸为缓释性骨架材料制备水飞蓟素缓释滴丸，该缓释滴丸10 h的最大累积溶 出百分率可达%，具有良好的缓释效果。 滴丸剂的局限性如 2.2.1质量稳定性较差 滴丸剂的熔点大多数较低，一般在50〜60°C，因此遇热容易变软、粘连或 融化；一些水溶性基质制备的滴丸，比较容易吸潮变白，经风化后变成粉末； 虽然滴丸剂对一些不稳定、易挥发的药物有保护作用，但由于其表面分散的药 物分子、微粒或微晶在空气中会被氧化、分解或挥发，使滴丸表面性状发生变 化，如发干、结露、挂霜等，对产品质量造成影响。 2.2.2剂量小限制了应用范围 由于滴丸制剂的剂型比较小，大多数丸重小于100 mg，且基质所占比例较 大，载药量比较低，因此剂量过大的处方难以制成滴丸制剂，否则服用粒数过 多，因此并不是所有中药处方都适于制成滴丸，其范围有待扩大。 2.2.3可供选择的滴丸基质和冷凝剂品种较少 3.滴丸的种类[21] 速效高效滴丸剂 滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时，体内药物以微细 结晶、无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用 度高。 缓释控释滴丸 缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出，而达长效；控释是使药物 在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可达数日以上，如氯霉素控释眼丸。 溶液滴丸 片剂所用的润滑剂、崩解剂多为水不溶性，所以通常不能用片剂来配置澄 明溶液。而滴丸可用水溶性基质来配置，在水中可崩解为澄明溶液，如洗比泰 滴丸可用于饮水消毒。 栓剂滴丸 滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质，用于腔道时由体液溶 解产生作用。如氟哌酸耳用滴丸，甲硝唑牙用滴丸等。滴丸可同样用于直肠， 也可由直肠吸收而直接作用于全身，具有生物利用度高、作用快的特点。 硬胶囊滴丸 硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊， 如联苯双酯的硬胶囊滴丸。 包衣滴丸 同片剂、丸剂一样需包糖衣、薄膜衣等，如联苯双酯滴丸。 脂质体滴丸 脂质体为混悬液体，用聚乙二醇可制成固体剂型，是将脂质体在不断搅拌 下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型。 肠溶衣滴丸 用在胃中不溶解的基质，如酒食酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后， 用甲醛处理，使明胶的氨基在胃液中不溶解，在肠中溶解。 干压包衣滴丸 以滴丸为中心，压上其他药物组成的衣层，融合了两种剂型的优点，如镇 咳祛痰的咳必清氯化钾干压包衣片。前者为滴丸，后者为衣层。 4. 中药，西药滴丸制剂的介绍 中药滴丸制剂 我国最早生产的中药滴丸是1970年6月经鉴定民间治疗慢性气管炎、哮喘 病的芸香油滴丸。在不断的研究论证中认为中药滴丸是一种较理想，很有发展 前途的剂型。到目前研制并已报道的中药滴丸有：治疗无黄疸型及迁延性、慢 性肝炎的五味子滴丸及治疗菌痢、慢性肠炎的秦香滴丸；治疗冠脉循环机能不 全、脑动脉硬化、头痛、失眠的川归滴丸；解痉止痛的当归腹宁滴丸；用于清 热解毒、镇惊开窍的安宫牛黄滴丸；用于慢性气管炎的牡荆油滴丸；用于脘胁 疼痛、暧气吐酸的萸连浸膏滴丸以及鼻用薄荷滴丸⑶；定喘、止咳、祛痰药华 山参滴丸性；抗心率失常、降血糖的葛根黄酮滴丸；治疗霉菌性中耳炎的复方 麝香草脑滴丸（克霉净滴丸）物；主治血淤心痹症及产后腹痛的失笑滴丸［24］；治 疗小儿肺炎、支气管炎的麻杏石甘滴丸⑵］；用于防治冠心病、心绞痛的中药复 方制剂米槁心乐滴丸如；主治四肢厥冷、脉微欲绝的四逆汤滴丸⑵］；治疗冠心 病、心绞痛的苏冰滴丸；治疗急性扁桃体炎的冬凌草滴丸㈣；用于清化湿热、 行气止痛的香连滴丸如；治疗哮喘性支气管炎的芸香油滴丸如；另外还有山苍 子油滴丸、牙科用香连滴丸等。由此可见，滴丸剂在中药制剂中是一种较理想 的剂型。和传统中药丸剂其它剂型相比，中药滴丸具有以下优越性：操作简 便，生产周期短，能将液体药物制成固体制剂，剂量准确，便与贮存和服用， 尤适用于难溶性不易吸收的药物，有效成分是挥发油的中草药及主药体积小或 有刺激性的药物"。 西药滴丸制剂 从60年代开始滴丸剂在我国西药研制领域得到了广泛应用，从最先研制的 倍效灰黄霉素开始，现在已有一些药物被制成耳用滴丸、溶液滴丸、栓剂滴 丸、包衣滴丸等多种形式的滴丸剂，目前已开发研制的西药滴丸以耳用滴丸为 主，如：治疗中耳炎的诺氟沙星滴丸区、氟罗沙星滴丸邸、呋喃唑酮滴丸［34］、 氧氟沙星滴丸［35］、氯霉素滴丸［36］、环丙沙星滴丸［37］。耳用滴丸是近年来发展起 来的新剂型，弥补了传统治疗中耳炎方法的不足，它与液体滴耳剂相比，在耳 内既有速效又有长效作用，使用方便易于清洗，且不阻塞耳道，不易流失浪 费，局部药物浓度和生物利用度高，稳定性强，作用持久，携带方便。因此， 耳用滴丸已成为目前治疗耳部疾患的理想剂型。除耳用滴丸外，还有其它种类 的滴丸剂，如用于消炎、解热、镇痛、抗风湿的非甾体药物双氯灭痛滴丸如、 哇唑酮类抗菌药盐酸洛美沙星滴丸如，用于治疗各种严重感染及反复发作的慢 性感染的氧氟沙星滴丸皿，用于抗心绞痛、抗高血压的钙离子拮抗剂硝苯啶滴 丸［41］，迅速缓解心绞痛的速效救心丸（首选药物之一）；高效抗寄生虫病的甲硝 唑牙用滴丸留；抗着床避孕药双炔失碳酯滴丸［43］；常用避孕药复方甲基炔诺酮 滴丸；化学合成肾上腺皮质激素药强的松龙滴丸；降低血清谷丙转氨酶的联苯 双酯滴丸；临床上常用的保肝药齐墩果酸滴丸［44］；消毒饮水和预防菌痢的洗必 泰滴丸"；抗心绞痛和高血压的钙离子拮抗剂心痛定（硝苯地平）［46］；用于治疗 外耳道霉菌感染水扬酸滴丸；抗甲状腺药吲噪美辛滴丸；抗高血压的利血平滴 丸；解热镇痛、止咳祛痰的哌西替柳滴丸；镇咳药枸橼酸维静宁（咳必清）滴 丸；还有硒滴丸、螺内酯滴丸、硫酸阿托品滴丸、度米芬滴丸等。 5. 中药滴丸制备中常用的辅料如］ 基质 滴丸中主药以外的附加剂称为基质，作为滴丸基质应该具备以下条件： （1）与主药不发生任何化学反应，不影响主药的疗效与检测。（2）滴丸采用 滴制法制备，要求基质熔点较低或加一定量的热水（60°C以上）能熔化成液 体，而遇骤冷又能凝结成固体，在室温下保持固体状态，且与主药混合后仍能 保持上述状态。基质主要有水溶性基质和非水溶性基质两种，中药滴丸中主要 使用水溶性基质中的聚乙二醇。 5.1.1水溶性基质 聚乙二醇（以下简称PEG）是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得 到的分子量较低的一类水溶性聚醚。PEG易溶于水和大多数极性溶剂，在脂肪 烃、苯及矿物油等非极性溶剂中不溶；随着分子量的增加，PEG在极性溶剂中 的溶解度逐渐减小。较低分子量的PEG具有很强的吸湿性，随着分子量的增 加，吸湿性迅速下降。PEG具有微弱的表面活性。分子量在100〜20000之间的 PEG特别适合作为固体分散剂的载体。如黄莹娟报道以PEG4000为基质制备失 笑滴丸，石林平报道以PEG6000为基质制备复方桔梗止咳滴丸，魏玉平报道以 PEG4000和PEG6000的混合物为基质制备头痛舒滴丸。 明胶是胶原温和断裂的产物，它是天然多肽的聚合物。明胶遇冷水会溶 胀，在热水中（40C ）即完全溶解成溶液。明胶溶液可因温度降低而形成具有 一定硬度、不能流动的凝胶，这种凝胶具有热可逆性，冷却时凝固，加热时溶 化。何国熙报道采用明胶基质制备牡荆油滴丸。 聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）是由聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面 活性的水溶性基质（熔点为46〜51C），S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯 结构和表面活性的性质。S-40作为灰黄霉素、甲磺丁脲与呋苯胺酸的固体分散 基质时，由于熔融时易与药物形成溶液，故能够改善难溶性药物的溶解度，有 利于药物的吸收。此外，也有报道S-40虽然能够改善某些在PEG6000中难溶药 物的溶解度，但其引湿性较PEG6000强，故成品应注意密封保存[48] 聚醚是乙烯氧化物和丙烯氧化物的镶嵌聚合物，平均分子量为8350，是一 种优良的非离子型表面活性剂，具水溶性，毒性很小，价格较低，能与许多药 物形成固溶体。poloxamer作为新型载体，曾用于熔融法制备保泰松固体分散 体，也有人用poloxamer作基质制备了吡哌酸聚醚滴丸。以poloxamer作为基 质的滴丸制备工艺较为简单，制备时的温度控制亦比PEG基质简单，不象以 PEG混合物作为基质时须根据不同地区的温湿度条件进行调整。以poloxamer 作基质时制备的滴丸其药物的溶出及透皮释放均比以PEG作基质时慢；但家兔 口服两种基质的滴丸，其药动学参数无显着差异M。 王巍等四以木糖醇与淀粉的低共熔混合物这一新基质制备了复方丹参滴 丸，验证结果与正交试验结果相近，说明该滴丸制备工艺基本稳定，可控易 行，为以后的工业化推广提供了可靠的依据。 5.1.2非水溶性基质 虫蜡为白色或类白色块状物，表面平滑或稍有皱纹，熔点81〜85°C，酸值 W1，皂化值70〜92,碘值W9。如芸香油滴丸的制备。 半合成脂肪酸酯为白色或类白色蜡状固体。溶点33〜41C，酸值VI，碘值 <2,皂化值220~240,羟基值V60。易溶于乙醚、氯仿，微溶于乙醇，不溶于 水。如薄荷滴丸的制备。 冷凝剂 用于冷却滴出的液滴，使之冷凝成固体丸剂的液体称为冷凝剂。在实际应 用中，可根据基质的性质选择冷凝剂，其要求如下：（1）冷凝剂必须安全无 害，不溶解主药和基质，也不与主药和基质发生化学反应。（2）冷凝剂密度与 液滴密度相近，不能相等，使滴丸在冷凝剂中缓缓下沉或上浮，充分凝固，丸 形圆整。 液状石蜡是无色，无臭，无味，透明的油状液体。相对密度〜（轻质），~ （重质）。溶于乙醚，氯仿，挥发油，不溶于水或醇。何群报道用液状石蜡作 为麻杏石甘滴丸的冷却剂，林亚平等采用液状石蜡作为咽立爽滴丸的冷却剂。 甲基硅油是一系列不同粘度的低分子量聚二甲基硅氧烷的总称。是一种无 色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，其最大特点是在应用温度范围内粘 度变化极小，具有很高耐热性。黄莹娟报道用甲基硅油300PaS作为失笑滴丸的 冷却剂，弥宏等采用二甲基硅油作为冠心丹参滴丸的冷却剂，朱如彩等人采用 液状石蜡和甲基硅油混合物作为冷却剂制备舒心滴丸。 近年来，玉米油也被作为一种冷凝剂开发使用。其表面张力近似于甲基硅 油，但其粘度较小，故与甲基硅油合用为宜网。 6. 滴丸的制备 影响中药滴丸剂制备的因素及其质量控制" 影响中药滴丸制备的因素很多，配方、基质与冷凝剂的选择、滴制温度与 速度、滴管口径等均可影响滴丸的丸重、圆整度和溶散时限等。中药滴丸成形 工艺常用的评价指标包括：丸重差异，溶散时限，圆整度，硬度，拖尾，外观 质量，成型情况，沉降情况，耐热性，流动性及滴丸成型率。但是主要受到基 质，冷却剂，药物，滴制过程四个主要方面的影响。滴制过程常采用正交试验 法，均匀设计法或单因素考察法来选择最佳工艺条件［51］。 6.1.1丸重的影响因素 6.1.1.1滴管口径 在一定范围内管径大则滴制的丸也大，反之则小。 6.1.1.2基质形成溶液后的表面张力 温度影响表面张力，受其影响，故温度亦与丸重有关。温度上升，表面张 力减小，丸重减小；温度下降，表面张力增大，丸重亦增大。 6.1.1.3滴出口与冷凝剂液面的距离 距离过大时，液滴会因重力作用被跌散而产生细粒，因此两者的距离不宜 超过5 cm。 6.1.2圆整度的影响因素 6.1.2.1液滴在冷凝剂中的移动速度 移动速度越快，受重力（或浮力）的影响越大，就越容易呈扁形。液滴与冷 凝剂的密度相差大或冷凝剂的黏度小都能增加移动速度，影响其圆整度。 6.1.2.2表面积 表面积大的液滴收缩成球体的力量较强，圆整度较好，小丸表面积大于大 丸，因而小丸的圆整度比大丸好。 6.1.2.3 冷凝剂的性质 含有空气的液滴滴入冷凝剂中，在下降的同时逐渐冷却收缩成丸并逸出所 带入的气泡，倘若滴丸在气泡未能逸出前凝固，即可产生空洞，此时需要适当 增加冷凝剂和液滴的亲和力，使空气尽早排出，提高凝固时滴丸的圆整度。 6.1.2.4 料温 料温过低，易出现拖尾，圆整度差；料温过高，挥发性药物可能会产生挥 发现象，并可能发生局部焦糊现象，而且料温过高易使滴丸表面皱折严重，圆 整度降低。这时可以减少每次的投料量，以缩短药液受热时间。 6.1.2.5冷凝剂的温度 在一定范围内降低冷凝剂的温度，有利于滴丸迅速散热凝固，使基质形成 细小结晶，同时在较低的温度下，冷凝剂的比重增大，黏滞度提高，滴丸下降 速度减缓，有利于提高滴丸的圆整度。 6.1.2.6 丸重 丸重增加后散热缓慢，基质易形成粗大的结晶而使滴丸的表面粗糙不平， 使圆整度变差。 6.1.2.7 其他 以提取物（干浸膏）粉碎过筛后与基质混合或将干浸膏预先用水少许研成细 腻的糊状后再与基质混合，在其它条件相同的情况下分别滴制，结果后者所制 的滴丸外表光滑，色泽均匀，较前者更为理想，且既省时又可减少原料损耗。 马云淑等在小青龙滴丸的实验中发现，基质与水的配比变化对滴丸成形影响较 大，而在一定范围内药液温度、滴头口径、滴速与冷凝剂温度的变化对滴丸成 形影响较小。 6.1.3溶散时限或溶出度的影响因素 用丸重适宜、外观圆整的滴丸测溶散时限，或测溶出度，不符合该滴丸的 规格时，就需调整处方使之合格。溶散时限或溶出度慢的，要增加水溶性基质 或减少水不溶性基质；快的就要作相反的调整。有的滴丸初滴出时呈透明状， 这是不稳定的玻璃态，具有较快的溶散时限、溶解性及吸潮性，宜仍浸在冷凝 剂中待转变为不透明的稳定状态时再测，以免测出的结果不准。如转变时间过 长，不便于生产时，就要采取破坏这种玻璃态的措施。药物与基质的混合顺序 也会影响溶散时限或溶出度。 6.1.4其他 滴丸有黏结情况发生时，可采用降低滴速、降低冷凝剂的温度及增加冷凝 柱的长度等途径来解决。如果滴丸不能够凝固，则通过更换冷凝剂种类，或改 变处方等途径来解决。另外，据报道，增大基质用量、加入少量水与甘油均能 改善滴制条件，但这些方法同时也增大了服药量，有待改进。 滴丸剂生产工艺流程及其过程控制啊 6.2.1生产工艺流程图如图1所示 图1滴丸剂生产流程图 6.2.2 过程控制 6.2.2.1丸重控制 滴丸时药液由管口自然滴出，滴液的重量即为丸重。丸重与滴管的直径和 药液的表面张力有关，其计算公式如下： 理论丸重二2HRy 式中R 滴出口半径； r 药液的表面张力。 实际重量为理论丸重的60%，一般丸重都在70 mg/粒以下，其影响因素有 三：一是R，它与丸重成正比，但R过大易造成丸重差异；二是粘度，粘度大 可充满管口增加丸重；三是温度，Y随温度上升而直线下降，则丸重减少，故 为防止重量差异，应操作时保持恒温，此外滴出口与冷凝液面距离应适当。 6.2.2.2 成丸 熔融的药液在滴制时能否形成其取决于液滴的内聚力大于药液与冷凝液间 的粘附力，此两力之差就是形成力。当形成力(也称“铺展系数”)为正值时 滴丸方可形成，其公式为： 形成力二W-W二Zy (Y Y Y ) C A A A+ B- AB 式中Ya----药液表面张力； Y b--冷凝液表面张力； Y心_消失的药液与冷凝的界面张力； wc_药液的内聚力； WA_药液与冷凝液间的粘附力。 液滴在冷凝液中能凝缩成形，其圆整度还受如下因素影响： (1) 液滴在冷凝液中移动的速度V： V愈快，则外形愈扁，而液滴与冷凝液的 比重差大，冷凝液的粘度小都会增加V,故可用调整比重及温度的方法来调整 滴液的移动速度。 (2) 上部冷凝液的温度：将其温度控制在40°C左右，使滴液有充分收缩与释 放气泡的机会，则丸粒圆整。 (3) 液滴大小：液滴的大小不同，产生单位重量面积也不同，单位重量所产生 的面积小丸大于大丸，面积大者收缩成球体的力量强，故小丸圆整度比大丸 好。 (4) 处方或冷凝液不当，液滴在冷凝液中部分混溶，则影响丸粒的圆整度。 6.2.3质量控制要点 6.2.3.1重量差异 取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定每丸 的重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出限度的不得多于2丸，并不得有1 丸超出限度1倍。 表2滴丸剂重量差异限度 平均重量 重量差异限度 0.03g 以下或 0.03g ±15% 0. 03g以上至0.3g ±10% 0. 3g以上 ±7. 5% 6.2.3.2熔散时限 照崩解时限检查法，《中国药典2000版》(附录XIIA)检查，应在20 min内崩解，并通过筛网。除另有规定外，应符合规定。 6.2.3.3微生物限度 照微生物限度检查法《中国药典2000版》（附录XIIIC）检查，应符合规 定。 滴丸制备设备 制备滴丸的器械，主要由滴管、保温设备、控制冷凝温度的设法、冷凝剂 容器等组成。目前常用的滴丸机可分为三大类：①向下滴的小滴丸机，药液借 位能和重力由滴头管口自然滴出，丸重主要由滴头口径的粗细来控制，管口过 粗时药液充不满，使丸重差异增大，因此这种滴丸机只能生产丸重70 mg以下 的小滴丸。②大滴丸机可用定量泵，由柱塞的行程来控制丸重。③向上滴的滴 丸机，用于药液比重小于冷凝液的品种。近年来，滴丸包装机与滴丸机相配 套，相应地减少了药物的污染，从而保证了药品的质量。由力生制药厂设计制 成的滴丸包装机由振荡选管、选塞、转盘、计数装丸、真空吸塞及机动盖塞等 连续动作组成，产量为21管/min。此外，工业电视也应用于滴丸的生产线，操 作人员不必进入现场，即可由荧光屏上观察滴丸机的运转情况，并可由电脑控 制其运转操作网。 目前滴丸剂的制法可分为下行滴法（悬滴）、上行滴法（躺滴）、定量制丸 法、脉冲切割法和振荡制丸法等几种，其中下行滴法是最简单、最常用的滴制 法，自制简易的设备即可进行制丸。目前国内市售的滴丸机除完全靠自然力滴 丸的普通生产用滴丸机外，还有柱塞式滴头滴丸机、气脉冲式滴丸机、振荡式 滴丸机等，另有尚处于研发阶段的定量泵式滴丸机、脉冲切割式滴丸机、异型 滴丸机等。在单机基础上一些设备厂家研制出自动化滴丸机生产线，将滴丸生 产的几道工序的工艺设备按规模、能力匹配连接在一起，包括化料、制丸、除 冷凝液、筛选和干燥等工序设备，生产线的控制由集中或连动控制，适合于生 产规模较大的滴丸品种的生产。除滴丸机以外滴丸自动灌装设备也是中药滴丸 实现产业化的关键技术［17］。国外已研制出一种生产双重外膜的新型滴丸机， 这种双层膜滴丸机可完全消除药物对胃的刺激性［53］。 7. 滴丸制剂相关问题 剂型选择问题［18］ 临床上并不是所有的中药都适宜做成滴丸制剂，只有适合的病症才能显示 滴丸剂型的优势，如对心脑血管疾病和上呼呼道疾，药物崩解快，1分钟左右 就见成效，不通过肝脏循环直接进入血液。所以，目前不少滴丸制剂产品以治 疗心脑血管类急症疾病而闻名，如苏冰滴丸、冠心苏合滴丸、速效救心丸、复 方丹参滴丸等深受广大临床医生和患者的信赖，为临床用药提供了更大选择。 滴丸包衣问题[54] 一般的滴丸剂不需包衣，但具有以下特征或要求的滴丸剂必须包衣：（1） 制成品的滴丸暴露在空气中，吸收空气中水分使丸剂变软，无法保存；（2）需 要制成缓释控的滴丸剂。为保证包衣的附着强度与质量，应在包衣锅内首先放 入纳米布与药丸滚动摩擦一段时间后取出纳米布再实施包衣工艺，同时确认喷 枪喷雾速度基本均匀一致、喷枪雾化均匀与不易堵枪，进风口、锅内与出风口 不得超过32°C。另外，滴丸不得变形，增重量合格，外观合格。这里强调一个 重要问题是易吸潮丸剂其制剂车间与包衣车间都必须具备除湿功能，其湿度的 控制由药丸的吸潮特性通过实验来确定。 剂量和成分问题 由于滴制法制丸含药量较低（多数滴丸重量少于100 mg），故中药滴丸服用 的粒数仍然较多，不便于服用；而且，传统中药大多是复方制剂，要保持原有 药效必须尽可能保存原药成分，因此很难达到服用粒数少的水平。目前我国生 产的适用于滴丸的固体基质品种很少，这在一定程度上也影响了中药滴丸的开 发。同一中药方剂中往往含有脂溶性、水溶性或挥发性的有效成分，因此制备 工艺比较复杂，而且多种成分分配在一起可能引起相互作用或配伍反应，如果 将有效成分分别制成滴丸后再打片或装胶囊，可避免其相互作用。以上这些存 在的问题需要我们通过不断的研究摸索和经验积累逐步克服。 8. 展望 中药滴丸剂的成型工艺研究是非常重要的一个环节，影响因素非常多，作 为研究开发人员应该根据处方药物的具体情况选择正确的试验设计方法，适宜 的基质和冷凝剂，选择尽可能客观的评价指标进行滴制工艺的筛选，从而确定 最佳工艺，保证制剂的安全，有效，稳定，可控。 随着成型工艺的逐步完善，加之辅料的逐渐增加发展及滴丸制剂相关问题 的逐步解决，相信滴丸制剂这一古老而现代的剂型相会有着越来越广阔的发展 前景。 参考文献 [1] 陈建明.滴丸剂的特点及其应用[J].药学实践杂志(The Journal of Pharmaceutical Practice), 2003, 21(4): 201-203. 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