临床肝移植细菌感染的预防与治疗管向东

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1、临床肝移植细菌感染 的预防与治疗 管向东 中山大学附属第一医院 SICU 肝移植的现状 1963年美国匹兹堡大学 Starzl教授完成世界首 例临床肝移植术 我国每年肝移植例数超过 2000例 肝移植 1、 3、 5年生存率分别达到 84 、 80、 76，已接近国际先进水平 肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效手段 肝移植术后并发症 肝移植术后并发症是阻碍受体移植肝存 活率进一步提高的重要因素 急性排斥反应 胆道并发症 腹腔出血 血管并发症 感染 急性肾功能衰竭 感染性并发症的地位日益突出 术后感染 术后感染的定义：患者有局部或全身感染的 临床表现且感染相关部位的组织、体液的致 病微生物抗体阳

2、性、 DNA阳性或微生物培养 阳性 肝移植术后感染包括：全身性感染、泌尿道 感染、肺部感染、胆道感染、腹腔感染和伤 口感染 术后感染 肝移植感染率可高达 54% 83% 是导致肝移植术后死亡率增加的主要原因 感染与否取决于患者术后的免疫抑制状态以及 感染危险因素的暴露强度 随着新的免疫抑制剂的成功使用，免疫排斥对 受体的生存威胁越来越小 制定合理的预防与治疗方案，积 极预防和治疗肝移植术后感染性 并发症十分必要 沈英皓等对 250例原位肝移植术后感染患者的资 料进行回顾性分析 , 发现感染率为 65.2，死亡 率为 13.5 原位肝移植术后感染分析 .中华普通外科杂志 .2007， 22（ 9

3、）： 653-655 王伟林等对香港大学玛丽医院 1991-1998年 80例 次肝移植进行回顾性分析，发现感染率为 54， 感染直接相关的死亡率为 4 肝移植受体感染的相关因素分析 .中华肝胆外科杂志 .1999， 5（ 3） 163-165 术后感染是移植外科医生头疼的大问题 致病微生物随时间与地域变化的特性 临床认识的不断修正与发展 临床肝移植细菌感染的预防与治疗的 概念需要不断地完善和更新 + 临床肝移植细菌感染的预防与治疗 肝移植感染性并发症的诱因 感染的时间特性 肝移植感染性并发症的常见病原菌与感染部位 抗感染药物选择 肝移植感染性并发症的诱因 手术前因素 手术中因素 手术后因素

4、手术前因素 原发肝脏疾病和由此产生的病理生理状 况 年龄 供体相关感染 移植肝功能 胆肠吻合手术史 再移植 近期感染 、 伴 CMV感染 原发肝脏疾病和由此产生的病理生 理状况 长期卧床 所致 呼吸道分泌物清除困难 或 坠积性肺炎 有创呼吸道管理和呼吸机的使用 大量腹水或自发性腹膜炎（ SBP） 全身营养状况差，低蛋白血症 暴发性肝衰竭 肝肾综合征 年龄 肝移植病人免疫状态与感染表现的严重 程度均与年龄密切相关 老年病人（ 60岁）和儿童病人细菌性和 病毒性感染（包括巨细胞病毒感染）机会 显著增加且表现形式较重 年龄 老年患者（ 60岁）较 60岁以下患者更易 发生术后感染，术后感染发生率是

5、60岁以下 患者的 2.4倍 Pirat A, et al. Risk factors for postoperative respiratory complications in adult liver transplant recipients. Transplant Proc, 2003.36:218-220 供体相关感染 国内尸肝移植占主导，取肝的污染可致细菌的 移位 肝移植受体直接暴露在供体可能存在的活动性 或潜在性感染面前，如供体细菌、真菌或 CMV、 HIV和肝炎病毒感染等 供体乙肝病毒可致肝移植后受体乙肝再发 移植肝功能 良好的移植肝功能是减少移植后感染的的 根本保证 原发性移

6、植肝无功能或无功能期延长与移 植肝在获取前供体较长的低血压期和获取后 较长的冷缺血期有关 原发性移植肝无功能或无功能期延长可导 致内环境紊乱，明显增加腹腔内感染和肺 部感染的风险 Maddrey.WC. Transplatation of liver.1995,367-399 移植肝功能 手术中因素 肝移植手术某些特殊性操作 （肝动脉 、 门静脉吻合， 胆肠吻合 ） 胃肠道长时间淤血，肠粘膜受损而导致 细菌移位 手术时间 延长（ 8 h）；无肝期 90min 术中大量出血（ 5000 ml）； 大量输血 （ 2000 ml） 术中术野的污染 肝移植受体感染的相关因素分析 .中华肝胆外科杂志 .

7、 1999， 5（ 3）： 163-166 手术时间 手术时间是影响术后感染的重要因素 王伟林 .肝移植受体感染的危险因素及预防对策 .中国普外基础与临床 杂志。 1999， 6： 254-257 手术时间 手术时间每增加 1小时，手术感染风险增加 0.2倍 肝移植受体感染的相 关 因素分析 .中 华 肝胆外科 杂 志 .1999， 5（ 3） 163-165 输血 输血本身可能引起细菌或病毒的感染 大量 输 血可引起粒 细 胞和巨噬 细 胞量 与质 的 异 常， 从 而 导 致免疫功能低下， 并 容易引起肺水 肿 ，增加 肺部感染的 发 生率 Pirat A, et al. Risk fac

8、tors for postoperative respiratory complications in adult liver transplant recipients. Transplant Proc, 2003.36:218-220 手术后因素 技术性问题 免疫抑制药物 各种导管的使用 医院内环境的暴露 特殊药物 技术性问题 肝动脉栓塞是引起感染的最严重的技术性问 题，可以导致肝内缺血区域坏死继而发展为 肝脓肿与全身性感染 (SEPSIS) 其次是胆道感染，可继发于供肝冷、热缺血 时间过长、肝动脉栓塞等 免疫抑制药物 是感染性并发症最重要的危险因素 现代免疫抑制药物已经有了巨大的改善与发

9、展， 其作用不仅仅在于排斥反应控制的改善，也减少全 身免疫功能损害和手术后并发症的发生率和死亡率 免疫抑制药物 FK 506与环孢霉素相比 ， 副作用并发症的发生率 和死亡率有明显的改善 急性排斥反应的大剂量免疫抑制药物冲击治疗， 可增加外源性感染和自身潜在感染的发病率。特别 是使用 OKT3（抗 CD3单克隆抗体）治疗类固醇难 以控制的急性排斥时，感染的程度与发生率均较常 规免疫抑制药物治疗严重 各种导管的使用 中心静脉导管、 Swan-Ganz肺动脉导管是术后 SEPSIS的常见原因 尿路感染和呼吸道感染（肺炎）与导尿管、气管 插管的延长使用有关 外科引流管道也是导致感染的因素之一 各种导

10、管的使用 导尿管、深静脉导管、 T管、腹腔引流管的 放置破坏了胃肠道、呼吸道和泌尿系统的 表面及黏膜非特异性屏障，直接导致了病 原体的入侵和感染的发生 Verma A, et al .Risk factors for fungal infection in paediatric liver transplant recipients. Pediatr Transplant. 2005,9:220-225 医院内环境的暴露 各种接触 、 输血 、 输液以及有创操作是导致常见 病原体感染的一个重要原因 常见的有细菌、真菌和病毒（乙型肝炎、丙型肝 炎、 CMV），部分严重感染可致死 特殊药物 肝移植

11、术后大量使用免疫抑制剂、糖皮质 激素和广谱抗生素，可导致机体免疫力下 降，出现菌群失调与真菌感染，这是移植 外科医师和 ICU医师应特别注意的问题。 有研究表明：肝移植患者年龄大于 60岁、术 前肝功能 C级、手术时间长、术中输血量超过 1000ml、术后有胸腔积液、 ICU住院天数是术 后感染的独立危险因素 肝移植受体感染的相关因素分析 .中华肝胆外科杂志 . 1999， 5（ 3）： 163-166 肝移植感染性并发症危险因素 术前 术中 术后 呼吸道感染 （ 肺炎 ） 或 其它局部 （ 脏器 ） 感染 呼吸衰竭需要机械通气 年龄 60岁 使用类固醇药物 5d 中 、 重度低蛋白血症 重度

12、黄疸 糖尿病 肾功能不全 使用广谱抗生素 1周 胆总管空肠吻合 手术时间 8 h 出血 8000 ml 手术野污染 门静脉阻断 2h (无转流 ) 使用呼吸机 72 h 肺动脉漂浮导管 或 /和中心静脉置 管 7 天 留置导尿管 7天 使用广谱抗生素 1周 胆汁漏 血液净化治疗 感染的时间特性 大多数移植后感染发生在术后 180天内 发生各类感染的时机具有一定规律 早期 (移植术后 0-30天 ) 中期 (移植术后 31-180 天 ) 晚期 (移植术后 180天以后 ) 早期感染 一般都是细菌或真菌感染 肺部感染率最高，其次是腹腔和胆道感染 血行感染与深静脉导管留置时间较长有关 有症状的尿路

13、感染较少 医源性因素在移植早期更显突出。院内细 菌、真菌或病毒可由工作人员或其他病人传 播给移植病人 根据本地区、本单位致病微生物流行病学特 点对病人及时修正诊断与治疗非常重要 早期肺部感染 肺部感染致病菌以阴性杆菌 、 MRSA较多 与气管插管、呼吸机使用、胸水、肺不张、误 吸、排痰不畅有关 术前隐匿性肺部感染可致术后致死性感染 早期腹部感染 以肠球菌较多，其次是耐药的阴性杆菌 腹腔感染与术前存在 低蛋白血症、 术后积 液引流不畅以及胆瘘引起的腹膜炎 、 胆道狭 窄引起的胆管炎有关 早期腹部感染 肝动脉、门静脉血栓形成、胆道问题等技 术上的难点也易引起术后早期细菌感染 再次剖腹探查增加真菌感

14、染的几率 肠道菌群失调和 T管留置增加感染的风险 中期感染 多为供体器官（或血制品）传播的感染、病 毒复发和条件致病菌感染 CMV感染达到高峰 爱泼斯坦 -巴尔（ EB）病毒相关的移植后淋 巴细胞增殖异常（ PTLD）和卡氏肺孢子虫肺 炎（ PCP）一般也多在这个时期开始出现 后期感染 后期感染的规律性比较模糊 经常发生细菌性胆管炎的复发（一般与胆 管潜在的问题有关）和 PTLD(移植后淋巴细 胞增殖异常 )，需要复查病人以明确诊断和 治疗 谁 是元凶？ 感染性并发症的常见病原菌与感染 部位 细菌和真菌感染是早期感染的常见病原体 ， 细菌 感染率 40-60%， 真菌感染率 10-20% 病原

15、菌在感染部位分布上具有一定程度的倾向性 SEPSIS术 后也 较 常 见 ，常 与 中心 静 脉 导 管、肺 部感染和腹腔 内 （胆道）感染有 关 ，或无明 显来 源 感染性并发症的常见病原菌与感染 部位 肝移植术后细菌感染多为院内感染，各中心的菌 群分布存在一定的差异，可能与细菌的流行病学 及预防性抗生素的应用有关 朗 韧 等 .肝移植 术 后 细 菌感染病原 学 特征的 研 究 .中 华医 院感染 学杂 志 .2006， 16（ 2）： 218 呼吸道感染 呼吸道感染发生率最高 ， 达 37.3%， 其中 ， 革兰氏阳性球菌感染占 52.8%， 以耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌 （ MRSA）

16、 和粪肠球菌为 主 ， 革兰氏阴性杆菌感染约占 40%， 细菌种 类较为分散 腹腔和胆道感染 腹腔和胆道感染发生率仅次于呼吸道 ， 分 别是 31%和 21%， 菌株以革兰氏阴性杆菌为 主 ， 其菌株检出率分别是腹腔 63.6%， 胆道 61.7%。 血行和切口感染中 ， 革兰氏阳性球 菌分布高于革兰氏阴性杆菌 真菌感染 真菌感染多发生在术后 2个月内，继发于应 用大剂量免疫抑制剂、广谱抗生素及外科 并发症造成机体抵抗力低下时 郑树 森 .应 重 视 肝移植 并发 症的 预 防 .中 华医学杂 志 .2005， 85 （ 24）： 1657-1659 真菌感染 白色念株菌、假丝酵母菌是最常见的

17、真菌病 原体，常导致腹腔内或导管相关性感染 深部曲霉病则较少发生，但一旦发生，死亡 率达 70-80% 感染性并发症 移植肝发生的感染性并发症中，较少见却最重要 的是肝脓肿，它与肝动脉或门静脉血栓形成关系 密切，并经常合并重症 SEPSIS，死亡率较高 治疗上只有紧急再移植同时抗感染治疗 在再移植前经皮引流肝内脓肿可稳定患者全身情 况 感染性并发症 移植术后常见的另一感染情况是胆道感染， 常与供肝胆道受损有关 根据发热病人的临床表现和胆道疾病的生 化改变得以诊断 抗感染药物选择 基本原则 预防性使用抗感染药物 抗感染药物经验治疗方案 抗感染目标治疗 基本原则 术后早期 ， 在无明确临床感染证据

18、与感染 危险因素的情况下 ， 控制预防性使用抗感 染药物时间 ， 术后 3-5天 基本原则 术前 、 术中及术后预防应用抗感染药物 ， 宜选择肝 、 肾损害与负担较轻的药物 ， 如 用头孢类或青霉素类 。 慎用氨基糖甙类 、 大环内酯类 、 磺胺类 预防性使用抗感染药物 低危病人（无各项危险因素 ） 中危病人 （有 1项或 1项以上 各项危险因素） 高危病人（出现感染性并发症） 低危病人 手术当天术前 30分钟 静脉滴注一次抗感染药物 如手术时间延长 5小时，术中每 3-4 h加用一次。 可选用氨苄西林、哌拉西林或三代头孢（头孢曲松、 头孢他啶等） 预防性使用时间是术后 3-5天 中危病人 术

19、前 30分钟 使用一次抗感染药物 术中每 3-4h加用一次 预防性使用时间是术后 3-5天 可选用加 酶抑制剂 的抗生素 （如头孢哌酮 +舒巴 坦、 哌拉西林 +他唑巴坦、氨苄西林 +克拉维酸）， 或用四代头孢（ 头孢吡肟 ） 加用抗真菌药物如 氟康唑 高危病人 术前使用 1次抗感染药物 术中每 3-4h加用一次 术后根据感染是否得到控制决定使用抗感染 药物的时间 术前应明确病原微生物及药敏感结果 高危病人 经验性预防与治疗用药可选用四代头孢 （ 头 孢吡肟 ） 、 加 酶抑制剂的抗 感染药物 （ 如头 孢哌酮 +舒巴坦 、 哌拉西林 +他唑巴坦 、 替卡 西林 +克拉维酸 ） 须加用抗真菌药

20、物 氟康唑。用药时间依据感 染临床表现的情况决定 抗感染药物经验治疗方案 下呼吸道、胆道等轻、中度感染 下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染 菌血症或重度尿路感染 下呼吸道、胆道等轻、中度感染 加强可能存在的耐药菌的控制 ， 可使用 广谱青霉素加酶抑制剂的药物 ， 如第三 代头孢菌素 +酶抑制剂如头孢哌酮 +舒巴 坦；氨苄西林 +舒巴坦 、 哌拉西林 +他唑 巴坦；或 四代头孢 （ 头孢吡肟 ） 下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染 重度感染： 感染伴血液动力学不稳定和 /或一 个以上脏器或系统由感染导致的功能障碍者 要确保覆盖大多数耐药菌 和真菌预防 。可选 用碳青霉烯类（如亚胺培南、美洛培南），或 广

21、谱青霉素加 -内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林 +他唑巴坦），并联合使用氟康唑 下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染 持续时间十天以上的腹腔感染 ， 上述治疗 效果不佳时 ， 须考虑 G+球菌感染 在 细菌学检查证明 G+球存在的条件下 ， 选用 万古霉素或替考拉林等糖肽类抗 感染药物 , 可选用利奈唑胺 重度感染 在存在 术后危险因素 的情况下，须 确保 覆盖大多数 G-耐药菌、 G+球菌 和真菌 。 可选用碳青霉烯类（如亚胺培南），广 谱青霉素加 -内酰胺酶抑制剂（如哌拉 西林 +他唑巴坦），第三代头孢菌素加酶 抑制剂（如头孢哌酮 +舒巴坦）和万古霉 素或替考拉宁，并联合使用氟康唑 菌血症或重度尿路感

22、染 如细菌学检查证明是深部耐药（ 氟康唑 ） 真菌感染，可考虑选用氟立 康唑、卡巴酚 净、米卡酚净、 二性霉素 B或二性霉素 B脂 质体 抗感染目标治疗 获得细菌培养及抗菌药物敏感试验结果 后，应结合临床情况对用药方案作必要 的调整 抗感染目标治疗 (1) 所有 临床肝移植感染性并发症治疗方案 的制定 ， 必须在有效地外科引流 、 感染 灶坏死组织清除或脓性分泌物清除的基 础上进行 抗感染目标治疗 (2) 术后早期 ， 细菌学检查十分重要 术后一周内 ， 口咽分泌物 、 呼吸道分泌物 、 腹腔引流液 、 胆汁 （ 经留置 T管 ） 、 尿液和 血液等体液的细菌培养检查宜每日 1次 ， 1 周后可酌情减少至 3日 1次至 1周 1次 抗感染目标治疗 (2) 在出现感染并发症情况下 ， 相关细菌学培 养检查应连续进行 3次 ， 以减少污染干扰结 果判断的可能性 ， 准确指导治疗 抗感染目标治疗 (3) 术前选择性消化道去污染 （ 口服抑制 G-杆菌 和真菌药物 ） 的效果 ， 目前尚无定论 ， 有 待进一步研究 抗感染目标治疗 (4) 抗感染药物的使用宜根据肌酐清除率情 况 ， 选择合适剂量 ， 制定合理疗程 停药时间宜在感染症状与体征消失，体温 与白细胞指标正常 5-7天后 除了手术，我们可以做的 还有很多 谢谢！