相关基因的遗传多态性对他克莫司疗效的影响

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1、相关基因的遗传多态性对他克莫司疗效的影响王剑 【摘要】他克莫司(tacrolimus,FK506)广泛用于肝肾等实体器官移植术后抗排异 反应治疗，然而其临床疗效具有明显的个体差异性，其中，很重要的原因就是遗传因素. 因此，本文综述7CYP450酶、多药耐药基因伽。凶)、孕烷乂受体(PXR)的基因多 态性对FK506代谢及转运等的影响，以期为指导FK506的临床个体化用药打下理 论基础.【期刊名称】实用医药杂志 【年(卷)，期】2015(032)001 【总页数】4页(P75-78) 【关键词】遗传多态性;他克莫司(FK506);CYP450酶多药耐药基因伽。日1);孕烷乂受体(PXR)【作者】

2、王剑 【作者单位】266071山东青岛，济南军区青岛第二疗养院【正文语种】中文 【中图分类】R969.4遗传多态性表现为药物代谢酶、转运体、受体和药物靶标的多态性，是影响药物个 体差异的先天因素。他克莫司(tacrolimus，FK506)是从链霉菌株发酵产物中分 离出的一种大环内酯类抗生素，作为一种钙调神经磷酸酶免疫抑制剂，临床上被广 泛用于肝肾等器官移植术后抗排异反应的治疗，但其疗效个体差异巨大，而基因多 态性是影响FK506血药浓度的重要因素。因此，了解影响FK506相关的基因多态 性对指导临床个体化用药具有重要意义。FK506主要经细胞色素P4503A( CYP3A)酶代谢，吸收过程受

3、CYP3A4、 CYP3A5 和多药耐药基因 1( multi - drug resistance gene 1 , MDR1 / ABCB1) 编码的蛋白P -糖蛋白(P - glycoprotein , P-gp)调节，转运过程主要与P - gp有关1。CYP3A5、CYP3A4和P-pg的基因表现高度多态性，不同的基 因型对FK506的疗效具有重要影响2。1 CYP450遗传多态性对FK506代谢的影响FK506吸收入血液后，主要通过细胞色素P450酶系的CYP3A亚家族代谢。CYP3A主要分布在肝脏和小肠，在人体内有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和 CYP3A43共4种亚型，

4、是参与药物代谢和口服药物首过效应的主要酶系3。 FK506的代谢酶主要为CYP3A4和CYP3A5。1 . 1 CYP3A4基因型对FK506代谢的影响 迄今，已有39个CYP3A4基因的单 核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism , SNP )位点被确定，其中与 FK506有关的主要是CYP3A4*1B ( 392A G)，该位点突变的发生可能会影响 代谢酶的活性，但其对FK506血药浓度的影响，目前的研究结果并不一致4 , 5 。中国人CYP3A4基因变异率非常低(翌)，国内较少对其进行研究。侯 明明等6检测了 129例肾移植患者的CYP3A4 * 18

5、B基因型，比较了肾移植术 后3个月内排除其他基因型间的显著差异，发现含突变基因型的患者其血药浓度 /剂量(C/D)值显著低于野生纯合子型患者。虽然其突变发生频率极低，但只要有突变存在的可能，FK506的血药浓度就会受 到影响。在有条件的情况下，设计给药方案时，应将该因素考虑在内。1 . 2 CYP3A5基因型对FK506代谢的影响CYP3A5被认为是个体间CYP3A活 性差异的最主要原因7。CYP3A5基因存在多个SNP位点，目前已发现30多 个等位基因8。CYP3A5的表达存在着明显的个体差异和种族差异，如 CYP3A5* 3在非洲裔美国人的突变频率为47.5%，白人为85%，中国人则为 6

6、5%76% 9。现已发现，CYP3A5的基因突变是产生酶活性差异的最主要因素，其中最具功能 意义的突变位点是CYP3A5 * 3。研究表明CYP3A5 * 3可引起个体间CYP3A5表 达差异11, CYP3A5 * 3在外显子3 ( 6986AG )的突变，引起终末密码子 过早剪切CYP3A5蛋白，从而使携带突变型纯合子个体(CYP3A5 *3/*3 )失 去其酶的活性10 ,进而减缓了 FK506的代谢。对CYP3A5 *1/*1型患者， FK506的清除率要高25%40% , FK506剂量校正谷浓度(C0 )比较低，必须要 增加口服剂量才能达到与CYP3A5 *3/*3型相似的靶浓度范

7、围12,13。张 海燕等14采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(polymers chain reaction - restricted fragment length polymorphism , PCR - RFLP ) 检测56例首次肾移植者CYP3A5基因型，并以直接测序法进行验证，试验发现， CYP3A5 *3/*3基因型的患者比CYP3A5 *1/*1基因型和CYP3A5 *1/*3 基因型患者，其FK506的血药浓度/剂量比值(blood drug concentration / dose ,C/D)、肝功能异常和药物肾毒性不良反应的发生率均较高。Katsakiori 等

8、15 用PCR - RFLP研究发现，在服用相同剂量FK506时，携带*1等位基 因患者的血药浓度明显低于携带* 3等位基因的患者。石磊等16 收集了 200 例肾移植后出现慢性肾毒性的肾毒组和200例肾移植至少12个月后没有出现慢性 肾毒性的对照组中国患者血样，采用PCR - RFLP检测所有患者CYP3A5突变位 点基因型(显示酶活性的基因型CYP3A5 *1/*1 + CYP3A5 *1/*3和不显示 酶活性的基因型CYP3A5 *3 /*3)o根据统计学分析，发现CYP3A5的基因多 态性可能增加肾移植患者钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的遗传易感性。此外，Yu等17的研究表明，供肝的CY

9、P3A5* 3基因多态性要比受体的基因 型对FK506用药剂量个体差异的影响更大。可见，供、受者的CYP3A基因多态 性对药物代谢均有影响。1 . 3 CYP3 AP1基因型对FK506代谢的影响CYP3AP1位于CYP3A5与 CYP3A7之间，是CYP3A5基因的假基因，突变主要发生在启动子区-44位A/ G。有研究显示CYP3AP1基因在黑人的突变频率43%，中国人约为28%，白人 为 14%18。王明丽等19采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI -TOF MS ) 技术，对60例肾移植稳定期患者的CYP3AP1、CYP3A5 * 3的基因型进行检测， 结果发现，FK506血

10、药浓度的个体化差异与患者CYP3AP1和CYP3A5* 3基因型 均密切相关Jun等20对506例全器官移植者进行了分析，发现CYP3A5 * 3 和CYP3AP1 * 3等位基因存在很强的连锁(r = 0.816)，此两种等位基因携带 者FK506的C/D值均高于野生型。Macphee等21的研究结果也发现了类 似现象，CYP3AP1 *1型患者在器官移植术后3个月需更大剂量的FK506才能达 到靶浓度，其达到靶浓度的时间存在明显的延迟。产生这种现象的原因可能是 CYP3AP1 * 3与CYP3A5 * 3存在紧密连锁，CYP3AP1可能增加CYP3A的表达 及活性18。所以CYP3AP1基

11、因多态性不能单独来解释他克莫司的药动学个 体间差异。2药物转运体遗传多态性对FK506转运的影响目前研究比较多的多药耐药基因1 ( multi - drug resistance gene 1 , MDR1 / ABCB1)编码的蛋白P -糖蛋白(P-gp )功能较明确的跨膜转运蛋白，其主要 分布于小肠、胆道上皮22 - 24。MDR1基因存在多位点的基因突变，导致P -糖蛋白表达量差异较大，进一步影响FK506的吸收。现已发现MDR1有29个SNP位点，其中研究较多的是21号外显子的2677G T/A、26号外显子的3435C T 和 12 号外显子 1236C T25 - 27O在基因型为

12、34351T纯合子的人群中发现，其肠道P - gp的表达量是3435CC人 群的 50% 28, Hawwa 等29 发现 2677G T、3435C T 和 T-T-T 单 元型的基因多态性的肝移植儿童患者需要更高剂量的FK506。刘其雨等30通 过对67例肝移植患者的DNA直接测序检测发现，ABCB1不同位点的基因多态性 分布不同，其中ABCB1 1236CT及2677G T/A对药物剂量影响不大，差异 无显著性意义；而ABCB1 3435C T基因多态性与FK506用量有关。Hosohata 等31 认为MDR1单元型对女性患者活体肝移植后的FK506用量影响较小。 此外，P-gp和CY

13、P3A具有协同和相互调节作用，P-gp可延长药物在肠细胞内 的滞留时间，增加药物与CYP3A酶接触时间，从而增加药物的代谢消除作用，降 低生物利用度。3孕烷X受体（PXR ）基因多态性对FK506交攵应的影响PXR主要表达于肝脏，少部分表达于结肠和小肠。作为关键的转录调控因子， PXR参与CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因诱导表达。PXR基因突变会引起相应 的靶基因表达的改变，所以PXR的多态性，可能对FK506的代谢产生影响。有报 道，PXR 25385CT的SNP对FK506的表观清除率（Cl/F）有显著的影响 32,33。另有研究显示PXR 7635A G基因多态性也会影响FK50

14、6的清除 率，其中A等位基因携带者的清除率是（3.90.3） L/h,而GG基因型患者 的清除率明显延长，为（5.40.6） L/h34。综上所述，基因多态性对FK506的临床个体化用药指导有益的一面是，FK506为 TDM常规监测药物，但由于TDM的滞后性、不能避免急性排异反应，而与TDM 不同，基因型不会因时间而改变，因此对器官移植患者在使用FK506前先进行基 因型的检测来判断其代谢类型，再综合考虑移植患者的病理生理特点，结合 FK506的药代动力学参数，确定初始给药剂量，能有效地使各基因型患者在器官 移植术后早期即迅速达到有效血药浓度范围，从而减少严重不良反应的发生，尽快 帮助临床选择

15、最合适的治疗方案。但是目前除了一致认为CYP3A5是影响FK506 药动学重要的独立因素，其他的基因多态性与FK506的相关性研究目前仍在争论， 使在临床上根据基因型确定给药剂量和方案很难具体应用。研究结论不一致的原因 可能是：各个研究选用的人群、种族不同；研究设计方案的差异，如对FK506 血药浓度的研究，选用的时间、衡量指标等不同；药物相互作用；SNPs还存在 遗传连锁突变，如CYP3A家族基因的一些位点与MDR1位点连锁，而目前的研 究手段还很难从基因与基因之间的相互作用来考虑。所以，遗传多态性对FK506 药物药动学与药效学的确切影响仍有待于今后进一步研究完善。【参考文献】【相关文献】

16、1 Dai Y , Hebert MF , Isoherranen W , et al . Effect of polymorphism on tacrolimsms metabolic clearance in vitro J. Drug Metab Dispos , 2006 ,34 ( 5 ): 836 - 847 .2 Hoffmeyer S , Burk O , von Richter -O,et al . Functional polymorphisms of the human multidrug - resistance gene : multiple sequence var

17、iations and correlation of one allele with P - glycoprotein expression and activity in vivo J. Proc Natl Acad Sci , 2000 , 97 (7 ): 3473 - 3478 .3 Azarpira N , Aghdaie MH , Behzad - Behbahanie A , et al . Association between cyclosporine concentration and genetic polymorphisms of CYP3A5 and MDR1 dur

18、ing the early stage after renal transplantation J. Exp Clin Transplant , 2006,4 ( 1 ): 416 - 419.4 Chen YK , Han LZ , Xue F , et al . Personalized tacrolimus dose requirement by CYP3A5 but not ABCB1 or ACE genotyping in both recipient and donor after pediatric liver transplantation J. PLoS One , 201

19、4,9(10): e109464 .5 Roy JN , Barama A , Poirier C , et al . CYP3A4 , CYP3A5 , and MDR -1 genetic influences on tacrolimus pharmacokinetics in renal transplant recipients J. Pharmacogenet Genomics , 2006 ,16 ( 9 ): 659 - 665 .6 侯明明，侯颖，宋洪涛，等.肾移植患者CYP3A4基因多态性对他克莫司疗效和不良反应 的影响J .中国药房，2010 ,21 (26): 2427

20、- 2429 .7 Huang W , Lin YS , McConn DJ , et al . Evidence of significant contribution from CYP3A5 to hepatic drug metabolism J. Drug Metab Dispos , 2004,32 ( 12 ): 1434 - 1445 .8 http /www . cypalleles .ki.se / cyp3a5 . htm9 de Jonge H , Elens L , de Loor H , et al . The CYP3A4 *22 CT single nucleot

21、ide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients J. Pharmacogenomics J . 2014 , Epub ahead of print . 10 Chakkera HA , Chang YH , Bodner JK , et al . Genetic differences in NativeAmericans and tacrolimus dosing after kidney transplan

22、tation J. Transplant Proc , 2013,45(1):137-141.11 侯明明，宋洪涛，周欣.免疫抑制剂药物基因组学的研究进展J .中国药房，2009 , 20(31):2471-2473.12 Bultas J . Pharmacogenetics in cardiovascular diseases therapytreatment according guidelines or according the individual requirement ? J. Cas Lek Cesk , 2010 , 149(10) :476-481.13 Macphee

23、IA , Frederick SS , Tai T . Tacrolimus pharmacogenetics : polymorphismsassociated with expression of cytochrome p4503A5 and P - glycoprotein correlatewith dose requirementJ.Transplantation,2002,74(11):1486-1489.14 De Jonge H , Kuypers DR . Pharmacogenetics in solid organtransplantation : current sta

24、tus and future directions J. Transplant Rev , 2008 ,22 ( 1 ):6- 20.15张海燕，张小明，吴小丽，等.CYP3A5基因多态性对中国肾移植受者他克莫司血药浓度和 疗效的影响J .器官移植，2011,2 ( 6 ):328 - 331.16 Katsakiori PF , Papapetrou EP , Sakellaropoulos GC , et al . Factors affecting the long - term response to tacrolimus in renal transplant patients :

25、pharmacokinetic and pharmacogenetic approach J.Int JMed Sci , 2010 ,7 (2 ):94 - 100 .17 石磊，保泽庆，朱云松，等.CYP3A5基因多态性与肾移植后钙调神经蛋白抑制剂慢性肾 毒性的相关性J .中国组织工程研究与临床康复，2011 ,15 ( 5 ):806 - 809.18 Yu S , Wu L , Jin J , et al . Influence of CYP3A5 gene polymorphisms of donor rather than recipient to tacrolimus indiv

26、idual dose requirement in liver transplantationJ.Transplantation , 2006 ,81 ( 1 ):46 - 51.19 Zhu B , Chen GL , Chen XP , et al . Genotype of CYP3AP1 associated with CYP3A activity in Chinese Han population J. Acta Pharmacol Sin , 2002 ,23 ( 6 ): 567 - 572 .20王明丽，吴萍，罗光华.CYP3A基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性研究J .中

27、国药房,2010,21(46):4343-4346.21 Jun KR , Lee W , Jang M S , et al . Tacrolimus concentrations in relation to CYP3A and ABCB1 polymorphisms among solid organ transplant recipients in KoreaJ. Transplantation，2009，87(8)： 1225 - 1231 .22 Macphee IA , Fredericks S , Tai T , et al . Tacrolimus pharmacogeneti

28、cs : polymorphisms associated with expression of cytochrome p4503A5 and P - glycoprotein correlate with dose requirement J.Transplantation , 2002,74 ( 11 ): 1486 - 1489 .23 Crettol S , Venetz JP , Fontana M , et al . Influence of ABCB1 genetic polymorphisms on cyclosporine intracellular oncentration

29、 in transplant recipients J. Pharmacogenet Genomics , 2008 ,18 (4 ): 307 - 315 .24 Provenzani A , Notarbartolo M , Labbozzetta M , et al . The effect of CYP3A5 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on tacrolimus dose requirements in Caucasian liver transplant patients J. Ann Transplant , 2009 ,1

30、4 ( 1 ):23 - 31.25 Jun KR , Lee W , Jang MS , et al . Tacrolimus concentrations in relation to CYP3A and ABCB1 polymorphisms among solid organ transplant recipients in KoreaJ. Transplantation , 2009 ,87 ( 8 ): 1225 - 1231 .26 Wang YX , Wang CX , Li JL , et al . Effect of genetic polymorphisms of CYP

31、3A5 and MDR1 on cyclosporine concentration during the early stage after renal transplantation in Chinese patients co - treated with diltiazem J. Eur J Clin Pharmacol , 2009,6(3):239-247.27 Qiu XY , Jiao Z , Zhang M , et al . Association of MDR1 , CYP3A4 * 18B , and CYP3A5 * 3 polymorphisms with cycl

32、osporine pharmacokinetics in Chinese renal transplant recipients J. Eur J Clin Pharmacol , 2008,64 ( 11 ): 1069 - 1084 .28 Akbas SH , Bilgen T , Keser I, et al . The effect of MDR1 ( ABCB1) polymorphism on the pharmacokinetic of tacrolimus in turkish renal transplant recipientsJ. Transplan Proc , 20

33、06 ,38 ( 5 ): 1290 - 1292 .29 Sakaeda T , Nakamura T , Okumura K . Pharmacogenetics of MDR1 and its impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs J. Pharmacogenomics , 2003,4(4):397-410.30 Hawwa AF , McKiernan PJ , Shields M , et al . Influence of ABCB1 polymorphisms and haplotypes on

34、 tacrolimus nephrotoxicity and dosage requirements in children with liver transplant J .Br J Clin Pharmacol , 2009 ,68 ( 3 ): 413 - 421 .31 刘其雨，李立，李晓延，等.ABCB1基因多态性对肝移植后他克莫司用量的影响J .中国组织工程研究与临床康复，2011 ,15 ( 31 ): 5717 - 5721 .32 Hosohata K , Masuda S , Yonezawa A , et al . MDR1 haplotypes conferring a

35、n increased expression of intestinal CYP3A4 rather than MDR1 in female living - donor liver transplant patientsJ.Pharm Res,2009,26(7):1590-1595.33 Warle MC , Metsetselaar HJ , Hop WC , et al . Cytokine gene polymorphisms and acute liver graft rejection : a meta - analysis J. Liver Transpl , 2005 ,11

36、 ( 1 ):19 - 26.34 Benkali K , Premaud A , Picard N , et al . Tacrolimus population pharmacokinetic -pharmacogenetic analysis and Bayesian estimation in renal transplant recipients J. Clin Pharmacokinet , 2009,48 ( 12 ):805 - 816 .35 Press RR , Ploeger BA , Den HJ , et al . Explaining variability in tacrolimus pharmacokinetics to optimize early exposure in adult kidney transplant recipients J. Ther Drug Monit , 2009 ,31 (2 ):187 - 197.