雌激素对人类宫颈阴道细胞的影响(一)

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1、雌激素对人类宫颈阴道细胞（hECE）的影响（一）雌激素主要由卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量。它广泛作用于女性卵巢、子宫、阴道、骨骼等 重要器官1。随着卵巢功能的衰竭，雌激素水平波动而引起各种临床症状如心脑血管疾病， 骨质疏松等。阴道内环境随着雌激素的降低也发生变化，阴道干涩、性交痛、接触痛、反复 阴道感染等症状病率高，约45%的绝经后妇女会发生相应症状，给患者带来极大的痛苦，严重 影响妇女的生活质量2。过去普遍认为雌激素水平逐渐下降，阴道上皮变薄，糖原释放减 少,乳酸杆菌减少,pH值升高是发病的主要原因。近几年来随着科学技术的发展和对阴道内环 境的研究深入人们发现宫颈阴道细胞（humanectoc

2、ervical-vaginalepithelial,hECE）对阴道内环 境调节起着重要的作用。而雌激素降低对细胞的分子结构和细胞雌激素受体数量都发生改变， 从而引起阴道内环境的变化3。本文就国内外对宫颈阴道细胞的研究，尤其雌激素对宫颈 阴道细胞影响的文献做一综述，使我们更加深入的了解雌激素对宫颈阴道细胞（hECE）的作 用及其对阴道微环境的影响，从而为临床治疗提供理论依据。子宫颈部分为两部分，位于阴道上端的叫做子宫颈口区，由柱状上皮组成，向上与子宫内膜 连接。下端与阴道连接叫做子宫颈阴道部，由宫颈阴道细胞hECE）组成，属于鳞状上皮细 胞4。这两部分都受性激素的影响。一般来说，复层鳞状上皮主

3、要由三层构成：（1）基底 细胞；（2）副底层细胞和中间细胞；（3）表层细胞。雌激素能够促使各层上皮细胞增殖，成 熟和脱落。没有激素的刺激，鳞状上皮就不能分化甚至萎缩，糖原的分泌也会减少。阴道黏 膜受性激素的影响有周期性变化，女性阴道壁是由分层的鳞状未角化的上皮细胞构成它对性 激素敏感，其最敏感部位在阴道穹隆与阴道侧后壁子宫颈外口水平线，尤其是雌激素，使其 上端1/3的表皮细胞增生成熟，细胞内糖原增多，随着上皮脱落,有大量糖原释放。进入青春期 后，由于体内雌激素迅速增加，糖原的产量也随之增加。绝经后妇女因卵巢功能衰竭而出现 阴道黏膜逐渐萎缩，阴道干涩、性交痛、接触痛、反复阴道感染等常见的现象，妇

4、科检查见 阴道黏膜萎缩变薄，皱襞消失，严重者可见小出血点和表浅溃疡，甚至发生粘连、狭窄或阴道闭 锁。应用雌激素治疗后，患者阴道干涩症状明显好转，阴道湿润，黏膜皱襞增加，颜色趋于正常。 对于这种现象很多学者做出了解释。普遍接受的如孙洁等人5的解释是随着卵巢功能的 衰竭，雌激素水平降低，阴道壁黏膜萎缩，皱襞变薄,上皮细胞内糖原减少，液体渗透性降低，导致 阴道干涩。雌激素可以促进上皮细胞增殖增加细胞外基质的合成加快阴道上皮增厚,使阴道 壁弹性增加,上皮细胞内糖原增加，液体渗透性增加，有效缓解雌激素缺乏引起的外阴阴道不 适症状，提高妇女的生活质量。GeorgeI.Gorodeski等人6研究表明：液体

5、主要是通过宫颈 阴道上皮细胞运输到阴道内，从而保持阴道的湿润。体液渗透性降低主要原因是雌激素的降 低。他在对经宫颈阴道上皮细胞进行传代培养时发现，在培养液中加入176-雌二醇后可以 使细胞内外钠氯的迁移率明显增加，从而促进水的转运，保持阴道内湿润.在现有的文献中， 国内外科学家通过不同的方面对宫颈阴道细胞（hECE）进行研究。并初步得出结论雌激素对 其研究方面有重要影响。1雌激素对宫颈阴道细胞（hECE）上皮渗透性影响传统认为细胞间紧密联接RTJ和细胞间隙间紧密联接RLIS最重要的上皮阻力。它能决定上皮 液体的渗透性。GeorgeI.Gorodeski等人7对宫颈阴道细胞（hECE）进行传代培

6、养，首先测 定培养液中宫颈阴道细胞（hECE）RTJ值（细胞间的Na+和Cl-相对迁移率）。在培养液中加 入外源176-雌二醇,72h后在测量RTJ值，发现应用176-雌二醇后，RTJ值明显降低，RTJ值降 低又能促进液体渗透性增加，促进液体的流动。而雌激素降低RLIS主要是通过雌激素受体NO 和cGMP诱导G-肌动蛋白升高并促进其解聚作用，细胞的可变行性增强,有减小细胞体积的趋 势。这种趋势对于经上皮流体静力学梯度变化产生极强的反映。细胞体积缩小使细胞间间隙 增加，从而降低了 RLIS，促进细胞间渗透性的增8。同时他还发现年龄因素与RLIS有相关 性，而与RTJ无相关性。短期雌激素治疗主要作

7、用于降低RLIS，长期雌激素治疗主要作用于降 低RTJ。这与他们临床观察相一致。短期雌激素治疗阴道干涩现象，年轻患者要比年老的患者 恢复得快,而长期的雌激素治疗才能通过降低RTJ促进阴道上皮的渗透性。2雌激素对阴道pH值的影响阴道pH值代表阴道的酸碱度，它的高低是阴道微环境变化的重要观测指标之一。因此利用 阴道pH值作为阴道感染性疾病的特异性表识，用以诊断和评价治疗，以及通过阴道pH值 的变化来判定绝经期激素替代疗法的疗效，已成为热点。阴道起源于副中肾管，被覆的鳞状 上皮对它对性激素敏感，其最敏感部位在阴道穹隆与阴道侧后壁子宫颈外口水平线，尤其是 雌激素。已有研究证实，具有正常月经周期的育龄妇

8、女，在无阴道感染的情况下，阴道pH 值在3.54.5，而当进入围绝经期，雌激素水平逐渐下降，阴道上皮变薄，糖原释放减少， 或由于致病菌的入侵，使乳酸杆菌减少或糖原消耗增多，均会导致阴道酸度的降低，阴道 pH值升高。因此Melis等9认为阴道pH值可作为阴道生态环境变化的监测指标，细菌 性阴道病阴道pH值大于4.5，已被广大学者共识，Caillouette等10认为，阴道pH值处 于5.06.5，提示患者处于绝经期或存在阴道感染，而当阴道pH值在6.07.5，则提示处 于绝经期。由此可见，在雌激素水平相对稳定或阴道微生态群保持稳定的情况下，阴道pH 值对于某些疾病的诊治具有较高的敏感性。被人们广

9、为接受的学说产生于60年前，这个学 说认为阴道的乳酸杆菌决定阴道pH值。这个学说的理论依据是细菌能产生过氧化氢并直接 分泌质子到它所生存的环境。因为乳酸杆菌在大多健康妇女阴道中存在，阴道的酸性环境被 认为是细菌引起的质子分泌。人们也通过一些现象证实了这个学说，如降低乳酸杆菌密度能 使阴道pH值升高，增加乳酸杆菌密度使阴道pH值降低。然而Tsaietal发现阴道穹窿部pH 值明显比阴道中部pH值低，这用以上学说是不能解释的，因为乳酸杆菌是均匀分布于阴道 内的，为什么会出现这种情况呢？这些发现从一定程度上对乳酸杆菌学说是一个挑战，但还 没有更好的学说去解释调节阴道pH值重要因素。GeorgeI.G

10、orodeski等人11提出宫颈阴 道上皮细胞是调节阴道pH值的重要因素，宫颈上皮细胞顶端细胞膜离子转移原理而决定阴 道的pH值。他们对宫颈阴道上皮细胞进行传代培养。传代培养的细胞经17仔雌二醇处理后 使其所在培养基pH明显下降。其机制可能为雌激素作用于位于细胞顶膜V-H+-三磷酸腺苷 酶。但也有可能有别的质子运载体参与。在hECE细胞上也有Na+/H+交换。它主要位于基底 外侧膜上，对于溶质的酸化也有一定的影响。阴道pH值是阴道微环境变化的一个特征性指 标。其变化与阴道菌群变化及体内雌激素水平有明显的关系。3雌激素对水通道、氯通道的影响3.1水通道水通道蛋白（AQPs）是对水专一的通道蛋白，

11、普遍存在于动植物及微生物中。Agre 12在1991年证明在哺乳动物的细胞膜上存在特异转运水的孔道一水通道蛋白（AQPs）。随着研究深入陆续发现10种。不同水通道蛋白之间具有类似的特征，分布于水分代谢活跃 的器官中,主要介导自由水被动跨生物膜转运。对保持细胞内外环境的稳态平衡起重要作用， 也参与完成一些机体重要的生理功能，且与水平衡紊乱所造成的一些疾病密切相关。上世纪 90年代以后的大量研究证实，细胞代谢过程中所需要的水主要是通过AQPs对水分子的高度 选择性来完成跨膜转运的。不同细胞和组织内AQPs参与在生理和病理条件下细胞内外水的 即刻分布，由于水转运发生的细胞体积变化而引起的质膜扩展或收

12、缩，可激活质膜上的机械 门控离子通道或机械性受体，继而激活某些信号的传导，调整细胞的液体转运。有学者发现， 细胞死亡时最早的事件是细胞内水经水通道的外溢，推测AQPs的功能于细胞凋亡有密切的 关系，因此AQPs表达或功能的改变不仅对水分子的传输产生明显影响，而且对细胞的生命 活动也至关重要。水通道蛋白质的分子水蛋白通道1 （AQPs1）是第一个被鉴定的水通道蛋 白，它是红细胞膜的主要水通道，采用免疫组化及分子生物学定位发现身体其他许多组织亦有 表达。几乎分布于全身各组织，如胆管上皮、胆囊颈的内壁结肠脾脏以及淋巴管和黏膜下毛 细血管均有其表达。另外，我们发现其亦存在于女性子宫组织中。吴晶涛等人1

13、3在对宫 颈疾病的研究中也发现宫颈细胞也存在水蛋白通道1的表达。他在对女性宫颈癌研究中发现 肿瘤组织血管内皮细胞中高度表达水蛋白通道1且其表达量与肿瘤恶性程度有直接关系，恶 性程度越高，表达量也越高。而抗癌治疗后水蛋白通道1明显降低。AQPs2以前认为仅在肾 脏集合管上皮细胞顶质膜表达,但国内杨军等人证实，它在人的腺体也有表达。何荣环等人14 研究表明AQPs2在人的子宫内膜中的表达受雌孕激素的影响随月经周期呈动态变化。其研 究意义证实了 AQPs2在人子宫内膜中的表达，且在月经周期的不同时期表达量不同。从而 为揭示雌激素作用下的水在人子宫内的转运机制提供了理论依据。国外文献中对水通道的研 究

14、多集中在对肾单位的研究。Jablonski15将雌性小鼠的双侧卵巢切除，以卵巢淄体激素 做替代治疗。他们发现在几乎所有的AQP家族成员中，只有AQPs2的表达明显受到雌二醇 的调节。ChardJuGao等人对大鼠子宫内膜水通道做了较深入的研究，发现卵巢的雌激素和 孕激素影响水通道的表达，特别是雌激素对子宫内膜作用特别明显，因其促进液体的转运提 高大分子的吸收，促进细胞的生长和增殖而被关注，他认为雌激素作用使体液转运主要是两 方面：一方面是作用于子宫内膜血管使之结构发生改变，另一方面雌激素通过特殊水通道的 作用而使液体发生转运。他们通过RT-PCR，免疫组化证实了子宫内膜存在水通道蛋白。 Anderson,Judy等人在对孕期母鼠的宫颈水通道研究中发现，在已知鼠的水通道的13种亚型 中，AQP0-2,6,7，9，11，12没有被探测到。AQP3在孕中期显著增高。AQP3，4，5，8在宫 颈不同部位有相应的表达，雌激素对宫颈阴道细胞水通道的研究还很少，有限的研究还停留 在动物试验中。国内外文献中尚没有雌激素对人类宫颈阴道细胞水通道的直接研究。