现代制药综述及制药业展望

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1、现代化学制药流程综述及制药业展望摘要：本文对现代化学制药流程进行了综述，即从药物发现、药物发展到批准 及产业化；并具体分析了其中两个现代自然科学在制药中的应用，即酶科学与生 物信息学。随后将传统化学制药与相对应的生物制药进行对比，并对制药业得发 展进行展望。最后谈了谈对USTC小学期化学生物课程的收获及感想。关键词：传统化学制药，生物制药，酶科学，生物信息学引言一、现代制药基本流程概述A. 药物发现(Drug Discovery)B. 药物改进(Drug Development)C. 药物批准及产业化(Approval & Commercialism)二、现代自然科学的应用A. 酶科学(Enz

2、ymology)for Drug DiscoveryB. 生物信息学(Bioinformatics)for Drug Target Identification三、前景展望A. 传统化学制药B. 生物制药C. 发展趋势四、收获感想结语参考文献引言传统药物来源于自然界药材的发现与精炼，其黄金时代起源于20世纪之前。 如当时西方人所说，“God had specially marked everything reveal its purpose”，人们相信一切疾病都能在自然界找到能“以毒攻毒”的相应药物。 药物化学在此过程中逐渐萌发。而人类主动寻找药物是创造和应用药物发现技术 的开始。早期的药物化

3、学以化学学科为主导，包括天然和合成药物的性质、制备方 法和质量检测等内容。随着科技发展，天然药物化学、合成药物化学和药物分析 等学科相继建立。现代药物化学是化学和生物学科相互渗透的综合性学科，主要 任务是创制新药、发现具有进一步研究开发前景的先导物。药物化学是一门历 史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容，为人类的健康做 出了重要的贡献。在科技发达、对生活质量要求愈发曾高的今天，一种新药的上市却不仅涉 及到药物化学(当然这是基础)，还囊括了临床试验、数据统计及分析等诸多方 面。投资大、耗时长正是制药业的风险所在。全面了解现代制药流程，不仅为了解甚至加入制药业打下了基础，其中的

4、分析思想、学科交叉、严密要求也是非常值得我们借鉴的。一、现代制药基本流程概述A. 药物发现(Drug Discovery )作为药物研发(R&D)过程中的第一步，Drug Discovery是找到能有预期生 物活性的分子，并且要求此分子的毒性在可接受的范围内。大致分为：靶点鉴 定(Target Identification)、靶点确认(Target Validation)、化验(Assay & Hit)、引物产生(Lead Generation)、药物完善(Lead Optimization)。、步主要集中在药物靶点上。药物靶点是能够与特定药物特异性结合， 并产生治疗疾病、调节生理功能作用的生

5、物大分子或生物分子结构，其在现代药 物发现过程中扮演着十分重要的角色。寻找分子靶点并证明其与疾病的相关性是 药物发现的基础。靶点的确认标准是发现特异作用于该靶点的化学分子或抗体 分子。在生物制药中，常用靶点有酶(Enzyme)(见技术应用的A部分)、受体 (Receptor)、离子通道(Iron Channel)、运载体(Transporter) DNA 等。Assay & Hit 一般需要半年到一年的时间。此步骤即利用生物化学、已 知的化合物做以结构为基础的药物设计。已知的分子一? CH般来源于自然界药材，如咖啡因(右图)、奎宁等。也”|L第步考虑到药物的活性(Potency )、专一性(S

6、electivity)、溶解性(Solubility)，即所说的SAR (Structure-Activity-Relationship)对引物进行选择与改性。随后在第步(23年)利用动物模型研究药物在体内的效果，研究其药代动力(Pharmacokinetics & Pharmadynamic, PK&PD)、毒性等，再进一步完善。B. 药物 改 (Drug Development)药物改进，即将某种候选药物，通过一系列的临床试验，来阐明其对人类 的安全性与有效性，从而获得批准及产业化。一般分为四个阶段。Phase I目的：对药物的安全性与代谢性(ADME，absorption，distrib

7、ution， metabolism，exquisition)进行评估。方法：对少部分健康人进行用药、观察， 一般持续几个月。Phase II目的：找到剂量与药效之间的关系，与剂量的上下限。方法：对病 人进行随机分组，在病人不知情的情况下(避免心理因素的影响)，分别使用待 评估药物与已知药物(或空白药物，Vc片等)；根据反馈情况达到目的。Phase皿目的：在更广的患者群体中验证药效与剂量上限，获得更可信的安 全性数据，寻找可能存在的罕见的副作用。方法与phase II大致相同，区别在 于研究人数(本步骤涉及患者应过千人)。Phase W上市后的调查，目的在于考查不可控的、真实生活中的药效情况，

8、寻找可能存在的罕见的或长期副作用。C. 药物批准及产业化(Approval & Commercialism )达到这一步时，除了后期市场调查外，历经千难万阻的新药研发基本告成。二、现代自然科学的应用制药业是一个以技术为中心的行业，涉及几乎所有的学科领域，其综合性令 人叹为观止。例如，转化科学(Transitional Science)几乎成为从药物发现到药物改进 的支柱理论。利用临床前动物模型试验预测临床试验，再由临床试验结果指导模 型试验；从药物靶点到预期生物效应再到临床反应，及其过程中的反馈指导，都 有转化科学的影子。再比如，临床实验结果的数据分析(Statistical Issue in

9、 Clinical Trials)，为药效的可信度提供精确的数字资料，是对前期假设的验证， 也是药物批准的依据。下面以酶科学与生物信息学的应用为例，介绍现代自然科学对制药业所做的 贡献，其中的综合应用思想是非常值得体会与借鉴的。A. 酶科学(Enzymology) for Drug Discovery酶催化的特性为高效性（比非催化反应高10的820次方倍（分子比），比非 酶催化反应快10的713次方倍）；专一性（酶对其底物有严格的选择性，保证 生命活动有条不紊地定向进行）；可调控性（别够调控、酶原激活、酶的可逆共 价修饰、酶的抑制剂与激活剂、反馈抑制等多种调控方式对酶的催化进行调控）； 不稳定

10、性（这是由酶的蛋白质本质决定的，要求温和的条件）。由酶催化的特性可见，其在生命代谢过程中扮演着全关重要的角色；控制酶 也就意味着控制住了一些生理活动，为治疗某些疾病提供了可能。而酶催化的可 调控性亦奠定的酶的候选药物靶点的地位。结构基础包括活性部位（active site）（包括结合部位（binding site，负 责与底物结合）与催化部位（catalytic site，负责催化底物化学键的断裂与形 成）；必须基团（维持酶分子高级结构所必须的基团）；别构部位（allosteric site，效应物可通过与此部位的结合升高或降低酶的活性，从而控制反应速率）。双底物酶促反应为大多数酶催化的反应类

11、型（只有异构酶和裂解酶为单底物 反应），反应机制大致分为顺序机制与乒乓机制。一个反应的机制可利用米氏方 程作图判断出来，这里不细述。有了这些理论基础，就可以针对性的寻找或设计药物。以乒乓机制为例，如 果需要抑制A底物的催化反应，那么可以找到或根据已知的与A竞争结合位点的 分子，设计出药物B。B. 生物信息学（Bioinformatics）for Drug Target Identification生物信息学可以定义为采用数学的方法、通过计算机对生物学实验数据的采 集、处理、存储、分类、分析和阐明，衍生出有关生物信息的一门学科。它包含 了数学、计算机科学和生物学的工具和技术，其目的是理解不同生物

12、实验数据的 生物学意义并用以指导实验研究。生物信息学帮助人们在浩如烟海的数据中发 现和确定新的药物靶点，并通过计算机构建模型，验证各种设想，指导药物筛选， 从而设计或发现更为安全、高效的药物。生物信息学在Drug Target Identification中的应用主要体现在如下两个方面：靶点的确定在小分子方面，组合化学已经使可利用的备选物质的多样性 大大地增加了，而同时实验室的自动化使得高通量筛选能前所未有的速度进行。另一方面，基因组学提供了数量十分巨大的大分子潜在靶点。因此，目前药物开 发的关键是如何在大量的潜在靶点中筛选出最有可能获得成功并应用于临床的 靶点。这使得生物信息学研究的焦点从对

13、靶点的推测转移到了对靶点的识别与确 定上。生物信息学可帮助人们在药物开发过程中更早、更快地找到更佳的药物作 用靶点，减少研发时间和所需临床试验的数量而生物信息学技术就可以通过 将病原体基因或基因序列与人类基因及其基因序列进行比较、分析，筛选出该类 药物理想的作用靶点。靶点的选择 对靶点的定性，如蛋白质家族的分类和亚类。对靶点的功能等特性的理解，如靶点在更大的生化或细胞环境中的生物 学行为。 对靶点的利用及其对有关内容的研究，如预测针对靶点的药物在病人体 内的摄取或重复摄取、解毒及以基因为基础的变异。生物信息学帮助人们更深入地认识、了解靶点。生物信息学与药物发现过程 可直接地结合在一起：即先用生

14、物信息学的方法对各种数据信息进行处理、分类、 分析，进而通过计算机程序设计和建立有关靶蛋白的生理、病理过程及其基因表 达的生物学模型，然后将计算机对模型的预测在实验室中迅速进行检验，而实验 结果又被反馈回计算机用于对模型的进一步精确和改进。同时，人们还可以通过生物信息学继续寻找已发现的药物靶点的同源体 (homolog)来增加其利用价值。这样就可充分利用已有的检测方法和化台物库 (Compound Library)。三、前景展望本世纪中、后期以来，生命科学，如结构生物学、分子生物学、基因学和 生物技术的进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑；信息科学的突飞猛进， 如生物信息学的建立、生物芯片的

15、研制、各种信息效据库和信息技术的应用，大 大提升了研究水平；同时，制药企业为了争取国际市场，投入大且资金用于新药 研究和开发(R%D)，新药品种不断增加，促进了医药工业快速发展。A.传统化学制药首先回顾一下化学制药的发展历程。l9世纪末，化学工业的兴起，Ehrlich 化学治疗概念的建立，为本世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期 的含锑、神的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。随着1940年woods 和FildeS抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开 拓了新的途径。药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导 物提供了重要依据。进人50年代

16、后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作 用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药， 改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。70年代迄今，人们 对药物潜在作用靶点开始进行深入研究，随着对其结构、功能的深入了解，传统 化学制药开始向生物制药过渡。在本文第一部分所述药物设计过程中，化学修饰是传统化学制药的核心； 提高药物对靶部位的选择性、延长药物的作用时间、改善药物的吸收并提高生物 利用度、增大脂溶性、改善药物的溶解性、降低药物的毒副作用都是化学修饰的 目的，也是药物化学一直以来研究的对象。B.生物制药随着上世纪70年代的DNA重组技术和单克隆抗体技术的

17、出现，生物制药产业应 运而生。从1982年第一个新生物技术药物：基因重组胰岛素上市至今，这个新兴 产业已走过20余年历史。生物制药产业以基因工程、抗体工程、细胞工程为主要代表。在生物制药发 展过程中的里程碑中，DNA双螺旋结构的发现和遗传密码的破译奠定了现代分 子生物学的基础；杂交瘤技术的创立为大量生产各种诊断和治疗用抗体奠定了基 础；人胚胎十细胞体外培养和定向分化技术的出现，极大促进了细胞治疗和组织 工程的发展；人类基因组计划的完成，使得生物信息学有了更广的数据来源，如 前所述，为靶标的确定提供了极大帮助；人源化抗体技术和人源抗体技术的出 现，克服了鼠源抗体用于人体治疗的很多缺陷，使抗体类药

18、物成为增长最迅速， 种类最多和销售额最大的一类生物技术药物。在生物制药中，常用靶点有酶（Enzyme）、受体（Receptor）、离子通道（IronChannel）、运载体（Transporter）、DNA等。相应的生物技术药物主要包括：激 素、酶（本文的第二部分酶科学在Drug Design中的应用正是生物制药的体现）、 生长因子、疫苗、单克隆抗体、反义寡核苷酸或核酸、细胞治疗或组织工程产品如今，传统化学制药的黄金时代结束，新化学药品数量下降，而生物技术 药物正逐渐成为成为当今最活跃和发展最迅速的领域。随着基因组和蛋白质组研 究的深入，越来越多与人类疾病发展相关的靶标被确定，生物制药将有更多

19、的机 会获得突破性进展。C. 发展趋势生物制药方面，90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比 例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益。利 用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究 的热点之一 而化学制药方面，近年来发展的组合化学技术，能合成数量众多 的结构相关的化合物，建立有序变化的多样性分子库，进行集约快速筛选；这种 大量合成和高通量筛选，对发现先导化合物(lead compound)和提高新药研究 水平都具有重要意义。以药物前体的修饰为例，传统结构修饰常采用化学方法；全合成法路线较 长，但可大幅度改变结构；组合化学法便

20、于高通量筛选。而添加前体的生物合成 与生物转化等方法，还有近年来采用的基因工程、细胞工程以及组合生物合成等 生物学方法，也为前体修饰提供了新途径。窥一斑而知全貌，药物化学与生物学科、生物技术紧密结合、相互促进， 仍是今后发展的大趋势。这与制药业的综合性是密切相关的。四、收获感想通过这门课程，亲身体验了实际制药的过程。制药完全不同于平时学习的 解题;从靶点选取到药物筛选，从临床试验到上市后的后续分析，是一个完全独 一无二、无法重复的过程。没有固定的“套路”，没有明确的答案，甚至不知道 有没有解。唯一明确与不变的是对研究者耐心与细心的要求，比如严格控制临床 试验的条件、细致分析试验结果、不放过一点

21、可能的副作用，因为随着投入试验 的时间与资金的增多，失败的代价也将越发增大。其次是对科研风险的再认识。从找到Drug前体开始，能真正上市的药物不 到0.1%。即使是获得批准、已经产业化的药物，还要承担撤回的风险，如Varivastatin，这种降血脂的药物在上市之后，长期服用其所导致的肌无力症状 才被发现。这是由生物代谢系统的复杂性决定的，也就要求研发人员极大的心理 承受能力与百折不挠的精神；虽然说运气对研究进程会有影响，如上段所述，应 尽量将可能的风险降低到最小第三是对决定进行一项研究之前准备的深化理解。一方面，在决定根据某 个靶点设计一种药物之前，需要搜集尽量多的之前有关实验记录，以免重复

22、或重 蹈覆辙；另一方面，在实际操作一项实验之前一定要明确做这项实验的理由、目 的及预期结果，做到有的放矢。再次是对多种影响因素进行综合分析的认识。感触最深的一部分是在利用 动物模型研究肿瘤(tumor)的实验设计中，关于是皮下植入肿瘤还是原位研究 问题的讨论。出于模型与真实环境相似度和可信度的要求，原位研究结果显然更 有说服力；但是原位研究中肿瘤植入位置很难控制；即使精确植入，关于其生长 情况的结果也很难获取；相比之下，皮下植入就便于研究得多。最后也是同样重要的一点，便是对综合运用知识能力的重要性的认识。有 人比喻，如果现代药物化学是一只鼎，那么支撑这只鼎的分别是化学、生物学科 和计算机技术。

23、创制新药是涉及多学科、多环节的探索性系统工程。学科交叉不 仅是药物研发的必然要求，也为某些机理的发现、模型的构建提供崭新的思路与 方法。自然科学本是一个整体，这一点恰在制药领域明显地体现出来。结语随着现代医药生物技术、信息学的发展以及人类基因组计划的完成和遗传病 基因的不断发现，越来越多的人类功能基因得到克隆、表达和应用，对医药领域 产生了巨大影响。目前蛋白质工程、抗体工程、细胞工程和基因治疗等新技术的 研究取得重大突破与发展，为医药生物技术开拓了一个新领域，并为产生大量有 益于人类健康的医药生物技术产品奠定了基础新兴的生物技术将与传统化学 制药有机结合，严密的实验与分析方法将传承下去，医药科

24、学将为人类健康提供 更有力的保障。另一方面，我们即将迎来知识经济的新世纪。知识创新，技术创 新，促进科技进步和经济发展将是面临的主要任务。我们现阶段所要做的便是积 累基础知识、培养科研所需的素质。参考文献1来源于 .徐炎，李学军多靶点药物治疗及药物发现药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2009,44 (3): 226-2303余瑞元生物化学北京大学出版社100-1194 孙迎节，吕鹅，薛久刚，张长铠生物信息学在基因和药物发现中的应用药学进展 2002年第26卷第3期174-1765 Howard K. 2000, 283（1）： 58-636 Johnson IS, Nature Reviews Drug Discovery,2003, 2: 747- 7517 胡显文，陈惠鹏，汤仲明，马清钧生物制药的现状和未来（一）：历史与现实市场， 中国生物工程杂志，第24卷第12期，958 陈志南基于抗体的中国生物制药产业化前景Chin Med Biotechnol, February 2007, V）l.2, No. 19 同（7）10 胡显文，陈惠鹏，汤仲明，马清钧生物制药的现状和未来（二）：发展趋势与希望 中国生物工程杂志 China Biotechnology，2005，25（1）： 8693