白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义

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1、白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义摘要】支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的变态反应性疾病，白三烯作 为重要的炎性介质之一参与了哮喘发生发展的全过程，其多种生物学功能主要通 过白三烯受体发挥作用，最终导致支气管平滑肌痉挛、粘膜渗出和气道重塑。文 章就白三烯及其受体的分类、功能、表达及调控、与哮喘的关系作一综述。【关键词】白三烯白三烯受体哮喘【中图分类号】R562.2+5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)17-0341-03支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的气道慢性炎症，由多种细胞及细 胞因子参与。白三烯(leukotrienes , LTs)是其中一种重要

2、的细胞因子，由花生四 烯酸经5-酯氧合酶生成的脂类代谢物，其具有强大的致支气管平滑肌痉挛、扩张 血管、提高微血管通透性，导致支气管粘膜水肿、上调粘膜分泌功能，能增加气 道高反应性。许多证据提示LTs与淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞在呼吸道 的募集有关，可影响到嗜酸性粒细胞的渗出、趋化和增殖，除此以外还具有多种 生理功能1。而这些广泛而多样的生物学活性可通过由其自身特异性白三烯受体 介导而发挥作用。下面就LTs及其受体在哮喘发病中的病理机制做一综述。1.白二烯1.1白三烯的分类LTs是5-酯氧合酶经5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase activating protein，FLA

3、P)活化后，催化花生四烯酸生成的脂类代谢物，最初发现 是被命名为过敏性慢反应物质(slow-reaction substance of anaphylaxis)。在细胞 内白三烯A4 (leukotriene A4，LTA4)经LTA4水解酶水解为LTB4，或者在LTC4 合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4。LTB4与LTC4在特异性转运蛋白的作 用下被运出细胞。在胞外，LTC4经一系列氨基酸水解酶的催化下依次水解为 LTD4、LTE4。LTC4, LTD4,和LTE4由于结构的相似性又统称为半胱氨酸白三烯 (cysteinyl leukotrienes , CysLTs )，是支气管哮

4、喘发生发展过程中重要的炎症介质。1.2白三烯的代谢及调控各种白细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种细胞均可 以大量合成LTs，合成的关键酶在于LTA4水解酶、LTC4合成酶。在其他一些种类 的细胞中，一般不含有5-脂氧合酶及FLAP，不能直接将花生四烯酸转化为LTs， 但是如果能够表达LTA4水解酶，就可以将白细胞源性的LTA4代谢为具有生物活 性的CysLTs，这种过程被称为“跨细胞生物合成”(transcellular biosynthesis) 2。 例如含有5-脂氧合酶的中性粒细胞合成LTA4，并将其释放出细胞后，被内皮细胞 摄取，内皮细胞虽然不含有5-脂氧合酶，但可表达LTC4合成酶，可以

5、将LTA4转 化为LTC4。此外，细胞内5-脂氧合酶的定位也可影响LTs的合成。当细胞处于非 合成活跃期时，5-脂氧合酶位于细胞质或核质当中，当5-脂氧合酶被激活后，5- 脂氧合酶发生重新定位，由胞质、核质转移到核膜的内、外侧3，这种5-脂氧合 酶的重新定位的现象与LTB4的合成关系密切。遗传性LTs合成酶缺失较罕见4， 但存在5-脂氧合酶、FLAP、LTA4水解酶、LTC4合成酶5启动子区、编码区基因 变异，而且，这些基因的转录受到转录因子、整合素、内皮素、维生素D3、内毒 素、皮质类固醇的调节，IL-4可上调LTC4合成酶的表达6，内毒素下调其表达。 LTs的合成、生物活性的发挥可受到多种

6、因素的调控，有实验证明由Th2产生的 IL-13能够上调LTD4、CysLT1的表达，同时LTD4也能够上调IL-13及其受体的表 达，这样LTs与细胞因子之间相互作用导致了气道炎症反应的持续存在以及气道 平滑肌持续收缩。多种细胞因子包括IL-5、IL-5、IL-13、GM-CSF等均被证明有影响LTs的作用，例如：IL-4可以上调LTC4合成酶、cysLTRl的基因表达而影响LTs 的生物活性7,8。1.3白三烯的生理功能在生理功能上LTs不仅可以导致气道平滑肌痉挛，还可 以产生化学趋化作用，使各种炎性细胞向肺组织募集浸润。其中LTB4与CysLTs 的具体作用是不同的，LTB4与CysLT

7、Rl相互作用后主要介导肥大细胞、中性粒细 胞、单核细胞、巨噬细胞和T细胞的浸润聚集；而CysLTs介导嗜酸性粒细胞、树 突状细胞和T细胞的浸润募集、收缩气道平滑肌，引起气道痉挛。除此以外，但 他们均可引起所有白细胞及其亚群向炎性组织浸润9,10,11，加重Th2介导的炎 症反应12，同时有研究发现CysLTR1阻滞剂能够降低儿童血清IgE水平，说明 CysLTs也参与了全身免疫反应13。在哮喘的发病机制中，LTs对白细胞的影响是 非常明显而重要的，LTs可增加白细胞表面粘附分子的表达，促进血管内皮细胞 产生血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)增加白细胞

8、的粘附性14， 易于白细胞在微血管粘附贴壁、渗出，并可降低白细胞的移动性，使其利于向组 织浸润，例如LTs通过刺激嗜酸性粒细胞表面的P-选择素、8-2整合素的表达而 使其易于渗出、向组织募集15，此外一旦白细胞被趋化至炎性部位，LTs亦可延 长其生存周期及细胞活性，从而持续了气道炎性状态。此外，LTs还可促进气道 杯状细胞、平滑肌细胞肥大、增生，使上皮下胶原蛋白沉积，引起气道重塑，导 致哮喘患者肺功能逐渐下降16。在单核细胞、巨噬细胞合成前炎性反应物质花 生四烯酸的同时，cysLTs也可反向调控上述细胞的活化、凋亡抑制等功能，有实 验证明在脂多糖的刺激下，LTD4可促进肺泡巨噬细胞释放巨噬细胞

9、炎性蛋白1a (macrophage inflammatory protein 1a)、TNF-a、一氧化氮等炎性介质17而参与 哮喘发病。在血细胞分化、迁移方面，CysLTs和GM-CSF、IL-5等细胞因子共同作 用，具有促使骨髓原始细胞分化成熟的作用，CysLTs可诱导原始细胞向成熟红细 胞分化，而GM-CSF依赖性的中性粒细胞分化、存活主要受到LTB4及其受体介导。 有实验报道，在LTD4、LTE4的作用下，气道上皮细胞表达粘蛋白、层粘连蛋白 82亚基的水平上调，尽管CysLTR2表达范围较CysLTR1广泛，但这两种蛋白水平 的上调能够被选择性CysLTR1拮抗剂孟鲁司特完全阻断，连

10、同细胞外基质沉积、 I型，B型胶原酶重置、粘蛋白、层粘连蛋白水平上调引起气道缩窄，减少气道 顺应性，引起气道重塑，加重哮喘病理改变18。LTs在其受体及其他细胞因子的 共同作用下发挥其多种生物学功能，在哮喘发病中起到不可替代的作用。2.半胱氨酸白三烯受体2.1白三烯受体的分类CysLTs能够作用于如白细胞、支气管上皮细胞、支气 管平滑肌细胞、内皮细胞等靶细胞，项生各种生物功能，主要是作用于这些细胞 表面特异性的受体-半胱氨酸白三烯受体(cysteinyl leukotriene receptor , CysLTR) 而发挥生物学作用。CysLTR可分为两种，分别是CysLTR1和CysLTR2

11、。CysLTR1主 要表达于白细胞表面，是一种高亲和力的受体，CysLTR2表达较前者更为广泛， 但对于LTB4的亲和力较低，能够结合其他脂质物质。这两种受体均为G蛋白偶 联受体，通过激活G蛋白下游Gq导致细胞内钙离子升高，或激活Gi降低细胞内 cAMP含量进一步激活下游蛋白酶产生瀑式反应，从而发挥多种生物学作用。2.2白三烯受体的功能CysLTR1主要能够介导CysLTs而导致持续的气道痉挛、 气道粘液性分泌增多、水肿19等病理表现，选择性CysLTR1阻滞剂被证实能够 阻断CysLTR1介导的前哮喘效应。CysLTR1是对LTB4具有高亲和力的受体，同时， 可引起炎性细胞局部浸润，参与前炎

12、症反应20。CysLTR2对LTB4亲和力相对较 低，在生理功能方面，有实验证明CysLTR2并不介导支气管痉挛等相关病理机制 但与炎症反应发生、血管通透性增加、组织纤维化有关21。随着研究的全面深 入，逐渐发现CysLTs的一些生物功能并不是由CysLTRl或CysLTR2介导，而有可 能是由CysLTR1-CysLTR2异二聚体或其他受体介导产生22。有研究报道一种G蛋 白偶联受体17双尿嘧啶核苷酸受体就有可能是一种新的CysLTR,与CysLTs的 相关生物活性的发挥有关23。2.3白三烯受体的表达及调节由于CysLTS及其受体与哮喘关系密切，目前国 内外对CysLTRl在肺的分布性研究

13、迸一步展开。研究人员用CysLTRl的反义探针进 行原位杂交，发现人CysLTRl mRNA在肺平滑肌细胞和间质巨噬细胞有表达，在气 管上皮细胞中少量表达或不表达24。对CysLTRl表达调节的研究较少有报告，有 实验研究发现IL-4和IL-13可增强人单核细胞和巨噬细胞CysLTRl的表达，并在气 管平滑肌细胞中双重促进CysLTRl和CysLTR2的产生。Brandon等实验证实25 IFN-y能够增加淋巴细胞等外周血免疫细胞表面CysLTRl的表达，使他们在感染发 生时对释放出的CysLT迅速做出反应。Yassine等人在对支气管哮喘平滑肌细胞的 研究中发现IFN-y对气道平滑肌的刺激与

14、CysLTRl的过度表达呈剂量依存关系， CysLTRl mRNA的含量也显著升高，同时研究数据表明IFN-y能够通过上调CysLTRl 数量而达到提升LTD 4水平LTD 4的作用26。在信号转导水平，Mirella等人27 在对高表达CysLTRl的细胞株16HBE的研究中证实LTD 4能够使细胞外信号调节 激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)磷酸化增多、使信号转导 活性转录因子 1-丝氨酸 727 磷酸化(signal transducer and activator of transcription 1 in ser

15、ine727，STAT-1Ser727)，从而导致嗜酸性粒细胞粘附增多，同时伴有细胞 间粘附分子1 (intercellular adhesion molecule，ICAM-1)的表达上调，而在使用 相应的白三烯受体拮抗剂后上述变化被明显抑制。IL-13能够上调肺成纤维细胞表 达CysLTR1,导致嗜酸性粒细胞趋化因子水平上升，而且两者呈浓度依赖性，同时 这种效应可被CysLTRAs抑制28。3.CysLTs、CysLTR与哮喘的关系大量证据表明哮喘病人体内CysLTs升高，其尿液、支气管肺泡灌洗液(BAL)和 唾液都能查出LTE4浓度的增加29。哮喘时，CysLTs的升高大部分源于肥大细胞

16、 和嗜酸性粒细胞，气管上的肥大细胞产生最多。CysLTs可促进气管收缩、气道重 塑，增加微血管渗透、黏液分泌和嗜酸性粒细胞募集。由于CysLTl抑制剂能逆转 上述反应，因此CysLTl参与了气管内CysLTs的作用30。在阿斯匹林过敏性哮喘 病人鼻活检标本中检测到CysLTl的升高，但目前没有研究证实哮喘病人器官中 CysLTl是否增多31。在小鼠哮喘模型中发现肺CysLTl表达上调，而CysLT2表达下调。CysLTl的升 高可能是BAL中IL-5升高引起的，孟鲁司特能抑制CysLTl表达量增加，对CysLT2 无作用。孟鲁司特还能极大地抑制肺间质和肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的浸润， 这说明C

17、ysLTs可能通过CysLTl来诱导嗜酸性粒细胞迁移和脱颗粒以及气道的超敏 反应32。气道固有收缩节律的平衡是靠收缩因素(主要是CysLTs，部分是组胺)及 舒张因素(如前列腺素E2)来维系的，慢性哮喘时，由于平滑肌增生且CysLTs产生 增多使收缩节律加快。虽然目前没有研究显示哮喘病人气管内CysLTl上调，但如 果这是事实，那么我们就可以解释为什么哮喘患者比其他人对CysLTs反应性更强， 并且产生更持久的气管收缩。CysLTs引起的气道重塑也是哮喘的一个重要特征， 表现为上皮细胞损伤和增生。CysLTs参与气管重塑主要指其作用于平滑肌细胞、 嗜酸性粒细胞和上皮细胞。在小鼠卵白蛋白敏感和抗

18、性哮喘模型中，孟鲁司特几 乎能有效逆转所有的气道形态改变33。有研究报道气管平滑肌增厚与LTD4有关， LTD4可促进表皮生长因子诱导的气管平滑肌细胞增生并加速凝血酶诱导的细胞 DNA合成34。LTE4本身虽然对气管平滑肌细胞无趋化作用，但可增加气管平滑 肌对血小板源生长因子(PDGF)的反应性，并且其作用能被CysLTl拮抗剂孟鲁司特 抑制。总之，LTs在支气管哮喘发病中气道慢性炎症的发生持续、气道重塑、气道高 反应性等方面均起到不可替代的作用。随着研究的深入全面，LTs相关受体在哮 喘发病机制中的作用、影响因素等逐渐受到学者的关注，目前LTs及其相关受体 与支气管上皮细胞的关系及其在哮喘发

19、病、病毒感染相关性喘息发作等方面的相 关研究、报道较少，应组织相应的课题研究，明确并完善LTs及其受体在哮喘发 病机制中的地位以及白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中具体的新的药理作用。参考文献1 Figueroa D J, Breyer R M, Defoe S K, et al. Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and peripheral blood leukocytes J.Am J Respir Crit Care Med,2001,163(1)： 226-233.2 Folco

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